ZELITREX®

• État d’hydratation du patient : un apport hydrique suffisant doit être assuré pour les personnes à risque de déshydratation, notamment les personnes âgées.
  
• Patient insuffisant rénal et sujet âgé : l’aciclovir étant éliminé par voie rénale, la posologie doit être adaptée suivant la clairance de la créatinine (cf Posologie/Mode d’administration). Des troubles neurologiques (cf Effets indésirables) sont susceptibles de survenir plus fréquemment, d’une part chez les patients ayant une insuffisance rénale et, d’autre part, chez les sujets âgés dont la fonction rénale est potentiellement diminuée.
  
• Les sujets âgés et/ou insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin d’identifier ces effets indésirables neurologiques qui sont généralement réversibles après arrêt du traitement (cf Effets indésirables). La survenue d’une douleur rénale doit faire envisager une insuffisance rénale et un arrêt du traitement.
  
• En cas de survenue de troubles neurologiques, le traitement devra être arrêté. Lors de la réintroduction, la posologie administrée devra être plus faible.
  
• Patient insuffisant hépatique ou transplanté hépatique : il n’existe pas de données sur l’utilisation du valaciclovir à fortes doses (8 g/jour) chez l’insuffisant hépatique. Par conséquent, une attention particulière sera portée lors d’administration de fortes doses de valaciclovir à ces patients.
  

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène dans une seule espèce et à posologie élevée.

En clinique, l’analyse d’un nombre élevé de grossesses exposées n’a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier de l’aciclovir, le produit actif du valaciclovir. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l’absence de risque.

En conséquence, l’utilisation du valaciclovir ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Aucune étude n’autorise l’administration au long cours du valaciclovir dans l’herpès récidivant de la femme enceinte, en particulier en fin de grossesse.

En cas d’affection grave nécessitant un traitement maternel par voie générale, l’allaitement est à proscrire en raison du risque infectieux. Dans les autres cas, préférer si possible le recours à un traitement local pour lequel l’allaitement est possible.

• Fréquent : nausées.
  
• Rare : douleurs abdominales, vomissements, diarrhées.
  

• Fréquent : céphalées.
  
• Rare : sensations ébrieuses, confusion, hallucinations, somnolence.
  

• Très rare : thrombopénie.
  
• Très rares cas de leucopénies, notamment chez les patients immunodéprimés.
  

• Très rare : réactions anaphylactiques.
  

• Peu fréquent : éruptions, y compris photosensibilité.
  
• Rare : prurit.
  
• Très rare : urticaire, angioedèmes.
  

• Peu fréquent : dyspnées.
  

• Rare : altération de la fonction rénale.
  
• Très rares : augmentation de l’urée et de la créatinine sanguines et insuffisance rénale aiguë, notamment chez le sujet âgé ou insuffisant rénal en cas de dépassement de la posologie, avec, dans certains cas, précipitations de cristaux dans la lumière tubulaire, douleur rénale.
  

• Très rare : augmentation réversible de la bilirubine et des enzymes hépatiques sériques.
  

• Des cas d’insuffisance rénale, d’anémies hémolytiques associées à des microangiopathies, et de thrombopénies (parfois en association) ont été rapportées chez des patients sévèrement immunodéprimés, en particulier avec une maladie VIH avancée, traités ou non par de fortes doses (8 g/jour) de valaciclovir pendant des périodes prolongées dans des études cliniques.
  

Antiviral à usage systémique (code ATC : J05AB11 ; J : anti-infectieux).

Le valaciclovir est l’ester de la L-valine et de l’aciclovir qui est l’antiviral actif. Il est rapidement et entièrement métabolisé en aciclovir par une hydrolase.

L’aciclovir est un inhibiteur spécifique des herpès-virus, avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) types 1 et 2, varicelle-zona (VZV), cytomégalovirus (CMV), Epstein-Barr (EBV) et herpès-virus humain 6 (HHV-6).

L’aciclovir, après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate, inhibe la synthèse de l’ADN viral. La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique.

Pour les virus HSV, VZV et EBV, il s’agit d’une thymidine kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus. Pour le CMV, la phosphorylation est assurée au moins en partie par une activité phosphotransférase dépendante du gène viral UL97.

La phosphorylation de l’aciclovir monophosphate en di et triphosphate est assurée par des kinases cellulaires. L’aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l’ADN polymérase virale, et l’incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l’élongation de la chaîne d’ADN, interrompant ainsi la synthèse d’ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.

Du fait de sa double sélectivité, l’aciclovir n’interfère pas avec le métabolisme des cellules saines.

L’étude d’un grand nombre d’isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l’aciclovir a montré qu’une diminution de la sensibilité à l’aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients, tels que transplantés d’organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle.

Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l’aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine kinase, soit de l’ADN polymérase virale. La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.

Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé et rapidement et largement métabolisé en aciclovir par un fort effet de premier passage, notamment hépatique.

Après administration de doses uniques de 250 mg et de 2000 mg, les concentrations maximales d’aciclovir sont de 10 et 37 µmol/l (2,2 à 8,3 µg/ml) et sont atteintes environ 1 à 2 heures après l’administration.

La biodisponibilité de l’aciclovir à partir du valaciclovir est de 54 % ; elle n’est pas modifiée par la prise de nourriture.

La concentration plasmatique maximale du valaciclovir ne représente que 4 % de celle de l’aciclovir. Le valaciclovir n’est plus détectable dans les 3 heures suivant son administration. Les profils plasmatiques du valaciclovir et de l’aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.

La liaison de l’aciclovir et du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (environ 15 %). L’aciclovir est rapidement distribué dans tous les tissus, notamment le foie, les reins, les muscles, les poumons. Il diffuse également dans les sécrétions vaginales, le liquide céphalorachidien et dans le liquide des vésicules herpétiques.

Pour les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d’élimination de l’aciclovir après administration de doses uniques ou répétées est d’environ 3 heures.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale, la valeur moyenne de la demi-vie d’élimination de l’aciclovir après administration de valaciclovir est d’environ 14 heures.

Moins de 1 % de la dose de valaciclovir administrée est retrouvé inchangé dans les urines.

Le valaciclovir est principalement éliminé sous forme d’aciclovir et de son métabolite, le 9-(carboxyméthoxyméthyl)-guanine, retrouvé uniquement au niveau des urines.

Chez les sujets âgés, les sujets cirrhotiques et les patients infectés par le VIH, le profil pharmacocinétique de l’aciclovir après administration de valaciclovir n’est pas modifié de façon significative.

Chez les patients insuffisants rénaux sévères non dialysés, la concentration maximale d’aciclovir est approximativement doublée et sa demi-vie d’élimination est augmentée d’un facteur 5.

Chez les patients ayant subi une transplantation d’organe et recevant 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les concentrations maximales plasmatiques en aciclovir sont similaires ou supérieures à celles obtenues chez les volontaires sains recevant la même dose. Les aires sous la courbe sont sensiblement supérieures.

En fin de grossesse, l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques d’aciclovir en fonction du temps après administration orale de 1000 mg/jour de valaciclovir est environ 2 fois plus importante que celle obtenue après une administration orale quotidienne de 1200 mg d’aciclovir.

La grossesse ne modifie pas les caractéristiques pharmacocinétiques du valaciclovir.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

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