RISPERDAL® comprimé, solution buvable

rispéridone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Risperdal :
Comprimé pelliculé sécable à 1 mg (blanc) : Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées.

Comprimé pelliculé sécable à 2 mg (orangé) : Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées.

Comprimé pelliculé sécable à 4 mg (vert) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.

Solution buvable à 1 mg/ml : Flacons de 30 ml, de 60 ml et de 120 ml, avec capsule sécurité enfant et seringue pour administration orale. Risperdaloro :
Comprimé orodispersible à 0,5 mg, à 1 mg, à 2 mg, à 3 mg et à 4 mg : Boîtes de 28, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

Risperdal :

Comprimé :	p cp
Rispéridone (DCI)	1 mg
ou	2 mg
ou	4 mg

Excipients (communs) : lactose, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hypromellose, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, laurylsulfate de sodium, propylèneglycol ; dioxyde de titane E 171 (cp à 2 mg, 4 mg), talc (cp à 2 mg, 4 mg), laque aluminique de jaune orangé S E 110 (cp à 2 mg), laque aluminique d’indigotine E 132 (cp à 4 mg), jaune de quinoléine E 104 (cp à 4 mg).

Solution buvable :	p ml
Rispéridone (DCI)	1 mg

Excipients : acide tartrique, acide benzoïque, hydroxyde de sodium, eau purifiée. Risperdaloro :

Comprimé :	p cp
Rispéridone (DCI)	0,5 mg
ou	1 mg
ou	2 mg
ou	3 mg
ou	4 mg

Excipients (communs) : résine Polacrilex (Amberlite IRP64), gélatine, mannitol, glycine, siméticone, carbomère 974 P, hydroxyde de sodium, aspartam (E 951), oxyde de fer rouge (E 172) ; gomme xanthane (cp à 2 mg, 3 mg, 4 mg), huile essentielle de menthe poivrée.

Teneur en aspartam : 0,25 mg/cp à 0,5 mg, 0,5 mg/cp à 1 mg, 0,75 mg/cp à 2 mg, 1,125 mg/cp à 3 mg et 1,5 mg/cp à 4 mg.

INDICATIONS

Traitement de la schizophrénie.
Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés aux troubles bipolaires.
Traitement de courte durée (jusqu’à 6 semaines) de l’agressivité persistante chez les patients présentant une démence d’Alzheimer modérée à sévère ne répondant pas aux approches non pharmacologiques et lorsqu’il existe un risque de préjudice pour le patient lui-même ou les autres.
Traitement symptomatique de courte durée (jusqu’à 6 semaines) de l’agressivité persistante dans le trouble des conduites chez les enfants à partir de 5 ans et les adolescents présentant un fonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retard mental diagnostiqués conformément aux critères du DSM-IV, chez lesquels la sévérité des comportements agressifs ou d’autres comportements perturbateurs nécessitent un traitement pharmacologique. Le traitement pharmacologique doit faire partie intégrante d’un programme de traitement plus large, incluant des mesures psychosociales et éducatives.
Il est recommandé que la rispéridone soit prescrite par un spécialiste en neurologie de l’enfant et en psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent ou un médecin très familier du traitement du trouble des conduites de l’enfant et de l’adolescent.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Schizophrénie :

Adulte :: Risperdal et Risperdaloro peuvent être administrés en 1 ou 2 prises par jour.; Les patients doivent débuter le traitement par 2 mg/jour de rispéridone. La posologie peut être augmentée à 4 mg le 2^e jour. La posologie sera ensuite maintenue inchangée, ou adaptée individuellement, si nécessaire. La majorité des patients bénéficient de posologies journalières comprises entre 4 et 6 mg. Chez certains patients, une titration plus lente et une dose initiale et d’entretien plus faibles peuvent s’avérer nécessaires.; Coût du traitement journalier : 2,41 à 3,61 euro(s) (Risperdal) ; 2,74 à 4,11 euro(s) (Risperdaloro).; Les posologies de plus de 10 mg/jour n’ont pas montré d’efficacité supérieure aux posologies plus faibles et peuvent entraîner une augmentation de l’incidence des symptômes extrapyramidaux. La sécurité d’emploi de posologies supérieures à 16 mg/jour n’a pas été évaluée, et elles ne sont donc pas recommandées.

Patient âgé :: Une posologie initiale de 0,5 mg, 2 fois par jour, est recommandée. Cette posologie devra être adaptée individuellement par paliers journaliers de 0,5 mg, 2 fois par jour, jusqu’à une posologie de 1 à 2 mg, 2 fois par jour.; Coût du traitement journalier : 1,29 à 2,73 euro(s) (Risperdal) ; 1,37 à 2,74 euro(s) (Risperdaloro).

Population pédiatrique :: L’utilisation de la rispéridone n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans présentant une schizophrénie en l’absence de données d’efficacité.

Épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires :

Adulte :: Risperdal et Risperdaloro doivent être administrés une fois par jour, en débutant par 2 mg de rispéridone. Si nécessaire, les adaptations posologiques se feront par paliers de 1 mg par jour en respectant un délai minimum de 24 heures entre chaque palier de dose. La rispéridone peut être administrée à doses flexibles comprises entre 1 et 6 mg par jour afin d’optimiser le niveau d’efficacité et de tolérance de chaque patient. Des doses journalières supérieures à 6 mg de rispéridone n’ont pas été étudiées chez des patients présentant des épisodes maniaques.; Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite de Risperdal ou de Risperdaloro doit faire l’objet d’une réévaluation et être justifiée à intervalles réguliers.; Coût du traitement journalier : 0,64 à 3,61 euro(s) (Risperdal cp) ; 0,45 à 2,70 euro(s) (Risperdal sol buv) ; 0,68 à 4,11 euro(s) (Risperdaloro).

Patient âgé :: Une dose initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cette posologie peut être adaptée individuellement par paliers de 0,5 mg deux fois par jour à 1 à 2 mg deux fois par jour. L’expérience étant limitée chez le sujet âgé, la prudence est nécessaire.

Population pédiatrique :: L’utilisation de la rispéridone n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans présentant des épisodes maniaques des troubles bipolaires en l’absence de données d’efficacité.

Agressivité persistante chez le patient présentant une démence d’Alzheimer modérée à sévère :: Une posologie initiale de 0,25 mg deux fois par jour est recommandée. La posologie peut être adaptée individuellement par paliers de 0,25 mg deux fois par jour, en respectant un délai minimum de deux jours, si nécessaire. La posologie optimale est de 0,5 mg deux fois par jour pour la majorité des patients. Toutefois, certains patients peuvent bénéficier de posologies allant jusqu’à 1 mg deux fois par jour.; Risperdal et Risperdaloro ne doivent pas être utilisés pendant plus de 6 semaines chez les patients Alzheimer présentant une agressivité persistante. Au cours du traitement, les patients doivent faire l’objet d’une réévaluation fréquente et régulière, et la nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée.

Trouble des conduites :

Enfant et adolescent de 5 à 18 ans :: Pour les sujets >= 50 kg, une posologie initiale de 0,5 mg une fois par jour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie sera adaptée individuellement par paliers de 0,5 mg une fois par jour, au maximum tous les deux jours. Pour la majorité des patients, la posologie optimale est de 1 mg une fois par jour. Toutefois, chez certains patients une posologie de 0,5 mg une fois par jour peut suffire, d’autres patients peuvent nécessiter une posologie de 1,5 mg une fois par jour.; Coût du traitement journalier : 0,45 euro(s) (Risperdal sol buv) ; 0,68 euro(s) (Risperdaloro).; Pour les patients < 50 kg, une posologie initiale de 0,25 mg une fois par jour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie sera adaptée individuellement par paliers de 0,25 mg une fois par jour, au maximum tous les deux jours. Pour la majorité des patients, la posologie optimale est de 0,5 mg une fois par jour. Toutefois, chez certains patients une posologie de 0,25 mg une fois par jour peut suffire, d’autres patients peuvent nécessiter une posologie de 0,75 mg une fois par jour.; Coût du traitement journalier : 0,22 euro(s) (Risperdal sol buv) ; 0,63 euro(s) (Risperdaloro).; Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite du traitement par Risperdal ou Risperdaloro doit faire l’objet d’une réévaluation et être justifiée à intervalles réguliers.; Risperdal et Risperdaloro ne sont pas recommandés chez les enfants de moins de 5 ans, car il n’existe pas de données disponibles chez les enfants de moins de 5 ans dans ces troubles.

Insuffisance rénale et insuffisance hépatique :: Les patients insuffisants rénaux ont une capacité moindre à éliminer la fraction antipsychotique active que les adultes avec fonction rénale normale. Les patients insuffisants hépatiques présentent une augmentation des concentrations plasmatiques de la fraction libre de la rispéridone.; Indépendamment de l’indication, les posologies initiale et d’entretien doivent être divisées par deux, et l’augmentation posologique des doses doit être plus lente chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques.; Risperdal et Risperdaloro seront utilisés avec précaution chez ces groupes de patients.

Mode d’administration :

Risperdal et Risperdaloro sont destinés à l’administration orale. La nourriture ne modifie pas l’absorption de Risperdal et de Risperdaloro.

Lors de l’arrêt du traitement, une diminution progressive de la posologie est recommandée. Des symptômes aigus de sevrage, incluant nausée, vomissement, sudation, et insomnie ont été très rarement décrits lors de l’arrêt brutal de doses élevées de médicaments antipsychotiques (cf Effets indésirables). La résurgence des symptômes psychotiques peut également survenir, et la survenue de mouvements anormaux involontaires (tels que akathisie, dystonie et dyskinésie) a également été rapportée.

Relais d’un traitement par d’autres antipsychotiques :

En cas de nécessité clinique, une diminution progressive du traitement antérieur est recommandée pendant l’initiation du traitement par Risperdal ou Risperdaloro. De même, lorsque la substitution d’un traitement antipsychotique par voie parentérale à action prolongée s’avère nécessaire, le traitement par Risperdal ou Risperdaloro sera mis en place le jour prévu pour la prochaine injection. La nécessité de poursuivre les correcteurs antiparkinsoniens sera réévaluée à intervalles réguliers.

Pour les instructions sur la manipulation de Risperdal solution buvable, cf Modalités manipulation/Élimination.

Risperdaloro :: Ne pas ouvrir la plaquette thermoformée avant administration. Ouvrir la plaquette thermoformée pour voir le comprimé. Ne pas pousser le comprimé à travers le film de la plaquette thermoformée car il pourrait se casser. Retirer le comprimé de la plaquette thermoformée avec des mains sèches.; Placer le comprimé immédiatement sur la langue. Le comprimé se désintègre en quelques secondes. De l’eau peut être utilisée, si nécessaire.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Patient âgé dément :

Mortalité globale :: Des patients âgés déments traités par des antipsychotiques atypiques ont présenté une augmentation de la mortalité comparativement au placebo dans une méta-analyse de 17 essais contrôlés réalisés avec des antipsychotiques atypiques, dont la rispéridone orale. Dans des essais contrôlés versus placebo réalisés avec la rispéridone orale dans cette population, l’incidence de la mortalité était de 4,0 % pour les patients traités par la rispéridone orale comparée à 3,1 % pour les patients traités par placebo. L’odd ratio (Intervalle de confiance exact à 95 %) était de 1,21 (0,7 ; 2,1). L’âge moyen (extrêmes) des patients décédés était de 86 ans (extrêmes 67-100 ans).

Utilisation concomitante avec le furosémide :: Dans les essais contrôlés versus placebo réalisés avec la rispéridone orale chez des patients âgés déments, une incidence plus élevée de la mortalité a été observée chez les patients traités par furosémide plus rispéridone (7,3 % ; âge moyen 89 ans, extrêmes 75-97 ans) comparativement aux patients traités par la rispéridone seule (3,1 % ; âge moyen 84 ans, extrêmes 70-96 ans) ou le furosémide seul (4,1 % ; âge moyen 80 ans, extrêmes 67-90 ans). L’augmentation de la mortalité chez les patients traités par furosémide plus rispéridone a été observée dans deux des quatre essais cliniques. L’utilisation concomitante de rispéridone avec d’autres diurétiques (principalement des diurétiques thiazidiques administrés à faible dose) n’a pas été associée à des observations similaires.; Aucun mécanisme physiopathologique n’a été identifié pour expliquer cet effet, et aucun motif cohérent de décès n’a été observé. Toutefois, la prudence est nécessaire et le rapport risque/bénéfice de cette association ou d’un traitement concomitant par d’autres diurétiques puissants doit être pris en compte préalablement à toute décision d’utilisation.; Il n’a pas été observé d’augmentation de la mortalité chez les patients prenant d’autres diurétiques comme traitement concomitant à la rispéridone. Indépendamment du traitement, la déshydratation est un facteur de risque de mortalité et doit donc être soigneusement évitée chez les patients âgés déments.

Événements indésirables cérébrovasculaires :: Dans des essais contrôlés versus placebo réalisés chez des patients âgés déments, une incidence statistiquement plus élevée (environ 3 fois supérieure) des événements indésirables cérébrovasculaires, tels que des accidents vasculaires cérébraux (dont des décès) et des accidents ischémiques transitoires, a été observée chez des patients traités par la rispéridone orale comparativement aux patients recevant du placebo (âge moyen 85 ans ; extrêmes 73-97 ans). L’analyse des données poolées de six essais contrôlés versus placebo menés principalement chez des patients âgés (> 65 ans) déments montre que les accidents cérébrovasculaires (graves et non graves, combinés) sont survenus chez 3,3 % (33/1009) des patients traités par la rispéridone et chez 1,2 % (8/712) des patients traités par placebo.; L’odd ratio (intervalle de confiance exact à 95 %) était de 2,96 (1,34 ; 7,50). Le mécanisme de cette augmentation de risque n’est pas connu. Une augmentation du risque ne peut être exclue pour d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients. Risperdal et Risperdaloro doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risques d’accident vasculaire cérébral.; Le risque d’événements indésirables cérébrovasculaires était significativement plus élevé chez les patients présentant une démence de type mixte ou vasculaire comparé aux patients présentant une maladie d’Alzheimer. En conséquence, les patients présentant d’autres types de démence que la maladie d’Alzheimer ne doivent pas être traités par la rispéridone.; Il est recommandé aux prescripteurs d’évaluer les risques et les bénéfices de l’administration de Risperdal ou de Risperdaloro chez les patients âgés déments, en prenant en compte les facteurs de risque prédictifs de survenue d’accident vasculaire cérébral pour chaque patient. Les patients et personnels soignants doivent être avertis de la nécessité de rapporter immédiatement les signes et symptômes d’accident cérébrovasculaire potentiel tels que faiblesse ou insensibilité soudaines au niveau du visage, des bras ou des jambes, ainsi que la survenue de troubles de l’élocution ou de la vision. Toutes les options thérapeutiques doivent être envisagées sans délai, dont l’arrêt du traitement par la rispéridone.; Risperdal et Risperdaloro doivent être utilisés uniquement à court terme dans l’agressivité persistante chez le patient présentant une démence d’Alzheimer modérée à sévère en complément des mesures non pharmacologiques qui ont montré un effet limité ou une inefficacité ou en cas de risque potentiel de préjudice pour le patient lui-même ou pour les autres.; Les patients doivent faire l’objet d’une réévaluation régulière, et la nécessité de la poursuite du traitement doit être réévaluée.

Hypotension orthostatique :: En raison des propriétés alphabloquantes de la rispéridone, une hypotension (orthostatique) peut survenir, principalement durant la période d’instauration progressive du traitement. Une hypotension cliniquement significative a été observée après commercialisation lors de l’utilisation concomitante de rispéridone et d’un traitement antihypertenseur. Risperdal et Risperdaloro doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des risques cardiovasculaires connus (par exemple, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, anomalies de la conduction, déshydratation, hypovolémie ou maladie cérébrovasculaire), et la posologie doit être progressivement augmentée comme recommandé (cf Posologie/Mode d’administration). Une diminution de la posologie doit être envisagée en cas de survenue d’une hypotension.

Dyskinésie tardive/Symptômes extrapyramidaux (DT/SEP) :: Les médicaments qui possèdent des propriétés antagonistes dopaminergiques ont été associés à l’induction de dyskinésie tardive caractérisée par des mouvements rythmiques involontaires, prédominant au niveau de la langue et/ou du visage. La survenue de symptômes extrapyramidaux est un facteur de risque de dyskinésie tardive. Si les signes et symptômes d’une dyskinésie tardive apparaissent, l’arrêt de tous les antipsychotiques doit être envisagé.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) :: Le syndrome malin des neuroleptiques, caractérisé par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, une altération de la conscience et une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase a été rapporté avec les antipsychotiques. Des signes cliniques supplémentaires peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. En cas de survenue, tous les antipsychotiques, dont Risperdal et Risperdaloro, doivent être arrêtés.

Maladie de Parkinson et démence à Corps de Lewy :: Les prescripteurs doivent évaluer le rapport risque/bénéfice lors de la prescription d’antipsychotiques, dont Risperdal et Risperdaloro, chez des patients présentant une maladie de Parkinson ou une démence à Corps de Lewy. La maladie de Parkinson peut s’aggraver sous rispéridone.; Ces deux groupes de patients peuvent présenter une augmentation du risque de survenue d’un syndrome malin des neuroleptiques ainsi qu’une sensibilité accrue aux médicaments antipsychotiques ; ces patients étaient exclus des essais cliniques. Les symptômes de cette sensibilité accrue peuvent inclure une confusion, une somnolence, une instabilité posturale avec chutes fréquentes, en plus des symptômes extrapyramidaux.

Hyperglycémie :: Une hyperglycémie ou une exacerbation d’un diabète préexistant ont été rapportées dans de très rares cas au cours de traitement par Risperdal ou Risperdaloro. Un suivi clinique adéquat est recommandé chez les patients diabétiques et chez les patients présentant des facteurs de risque de développement d’un diabète sucré.

Hyperprolactinémie :: Les études sur cultures de tissus suggèrent que la croissance cellulaire dans les tumeurs du sein chez l’homme peut être stimulée par la prolactine. Bien qu’une association claire avec l’administration d’antipsychotiques n’ait pas été établie à ce jour dans les études cliniques et épidémiologiques, la prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents médicaux significatifs. Risperdal et Risperdaloro doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des antécédents d’hyperprolactinémie et chez les patients présentant des tumeurs potentiellement prolactine-dépendantes.

Allongement de l’intervalle QT :: Un allongement de l’intervalle QT a été très rarement rapporté après commercialisation. Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est nécessaire lorsque la rispéridone est prescrite à des patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, une bradycardie, ou des troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie), car ils peuvent augmenter le risque d’effets arythmogènes, ainsi qu’en cas d’utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.

Convulsions :: Risperdal et Risperdaloro doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions ou d’autres situations cliniques pouvant potentiellement abaisser le seuil épileptogène.

Priapisme :: Un priapisme peut survenir au cours du traitement par Risperdal ou Risperdaloro du fait de ses propriétés alpha-adrénergiques bloquantes.

Régulation de la température corporelle :: Une altération de la capacité corporelle à diminuer la température corporelle centrale a été rapportée avec les médicaments antipsychotiques. La prudence est recommandée en cas de prescription de Risperdal ou de Risperdaloro à des patients susceptibles d’être exposés à certaines situations pouvant contribuer à une augmentation de la température corporelle centrale, par exemple exercice physique intense, exposition à une température extrême, traitement concomitant par des médicaments ayant une activité anticholinergique ou tendance à la déshydratation.

Enfants et adolescents :

Avant de prescrire de la rispéridone à un enfant ou à un adolescent présentant des troubles des conduites, une évaluation complète des causes physiques et sociales du comportement agressif telles que douleur ou stimulations environnementales inappropriées est nécessaire.
Les effets sédatifs de la rispéridone doivent faire l’objet d’un suivi rapproché dans cette population du fait des conséquences potentielles de la sédation sur les capacités d’apprentissage des enfants et des adolescents. Une modification de l’horaire d’administration de la rispéridone peut améliorer l’impact de la sédation sur les facultés attentionnelles des enfants et des adolescents.
La rispéridone a été associée à des augmentations moyennes du poids et de l’index de masse corporelle (IMC). Les modifications de la taille au cours des études d’extension au long terme en ouvert étaient dans les limites normales attendues en fonction de l’âge. Les effets d’un traitement au long terme par la rispéridone sur la maturation sexuelle et le poids n’ont pas été adéquatement étudiés.
Du fait des effets potentiels d’une hyperprolactinémie prolongée sur la croissance et la maturation sexuelle chez les enfants et les adolescents, une évaluation régulière des fonctions endocriniennes doit être envisagée, incluant une évaluation de la taille, du poids, de la maturation sexuelle, un suivi du cycle menstruel, et des autres effets potentiels liés à la prolactine.
Au cours du traitement par la rispéridone, une évaluation régulière des symptômes extrapyramidaux et d’autres troubles de la motricité doit également être réalisée.
Pour les recommandations posologiques spécifiques aux enfants et aux adolescents, cf Posologie/Mode d’administration.

Excipients :

Risperdal comprimé pelliculé sécable :: Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.; Comprimé à 2 mg : En raison de la présence de jaune orangé S (E 110), risque de réactions allergiques.

Risperdaloro :: Les comprimés orodispersibles contiennent de l’aspartam. L’aspartam est une source de phénylalanine qui peut être délétère pour les personnes présentant une phénylcétonurie.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Comme pour tout autre antipsychotique, la prudence est recommandée lorsque la rispéridone est prescrite de façon concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, par exemple les antiarythmiques de classe I a (par exemple, quinidine, disopyramide, procaïnamide), les antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol), les antidépresseurs tricycliques (amitriptyline), les antidépresseurs tétracycliques (maprotiline), certains antihistaminiques, d’autres antipsychotiques, certains antipaludéens (chinice et méfloquine), et certains médicaments entraînant des troubles électrolytiques. Cette liste est indicative et non exhaustive. Effets de Risperdal et de Risperdaloro sur d’autres médicaments :

La rispéridone doit être administrée avec prudence en association avec d’autres médicaments agissant au niveau central en particulier l’alcool, les opiacés, les antihistaminiques et les benzodiazépines du fait d’une augmentation du risque d’effet sédatif.
Risperdal et Risperdaloro peuvent antagoniser l’effet de la lévodopa et d’autres agonistes dopaminergiques. Si l’utilisation concomitante est néanmoins nécessaire, en particulier au stade terminal de la maladie de Parkinson, la dose minimale efficace de chaque traitement doit être prescrite.
Une hypotension cliniquement significative a été observée après commercialisation lors de l’utilisation concomitante de rispéridone et d’un traitement antihypertenseur.
Risperdal et Risperdaloro n’ont pas montré d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du lithium, du valproate, de la digoxine ou du topiramate.

Effets potentiels d’autres médicaments sur Risperdal et Risperdaloro :

Une diminution des concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone a été observée avec la carbamazépine. Des effets similaires peuvent être observés par exemple avec la rifampicine, la phénytoïne et le phénobarbital qui sont aussi des inducteurs du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine (P-gp). Lorsque la carbamazépine ou d’autres inducteurs du CYP3A4 hépatique/P-glycoprotéine sont instaurés ou arrêtés, le prescripteur doit réévaluer la posologie de Risperdal ou de Risperdaloro.
La fluoxétine et la paroxétine, inhibiteurs du CYP2D6, augmentent les concentrations plasmatiques de rispéridone, mais à un moindre degré celles de la fraction antipsychotique active. D’autres inhibiteurs du CYP2D6, tels que la quinidine ou l’halopéridol, peuvent modifier les concentrations plasmatiques de la rispéridone de la même façon. Lorsque l’administration concomitante de fluoxétine ou de paroxétine est instaurée ou arrêtée, le prescripteur doit réévaluer la posologie de Risperdal ou de Risperdaloro.
Le vérapamil, un inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp, augmente les concentrations plasmatiques de rispéridone.
La galantamine et le donépézil ne montrent pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la rispéridone et de la fraction antipsychotique active.
Les phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques, et certains bêtabloquants peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active. L’amitriptyline ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone ou de la fraction antipsychotique active. La cimétidine et la ranitidine augmentent la biodisponibilité de la rispéridone, mais seulement de façon marginale celle de la fraction antipsychotique active. L’érythromycine, un inhibiteur du CYP3A4, ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone et de la fraction antipsychotique active.
L’utilisation concomitante de psychostimulants (par exemple, méthylphénidate) avec Risperdal ou Risperdaloro chez des enfants et des adolescents ne modifie pas la pharmacocinétique et l’efficacité de Risperdal ou de Risperdaloro.
Cf Mises en garde/Précautions d’emploi concernant l’augmentation de la mortalité chez le patient âgé dément traité de façon concomitante par le furosémide.
L’utilisation concomitante de Risperdal ou de Risperdaloro avec la palipéridone n’est pas recommandée car la palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone et l’association des deux peut entraîner une augmentation de la fraction antipsychotique active.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de la rispéridone chez la femme enceinte. Dans les données après commercialisation, des symptômes extrapyramidaux réversibles ont été observés chez le nouveau-né après administration de rispéridone au cours du dernier trimestre de la grossesse.

En conséquence, les nouveau-nés doivent faire l’objet d’un suivi attentif. La rispéridone n’a pas montré d’effet tératogène au cours des études réalisées chez l’animal mais d’autres types de toxicité sur la reproduction ont été observés (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l’espèce humaine est inconnu. En conséquence, Risperdal et Risperdaloro ne doivent pas être utilisés au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité manifeste. Lorsque l’arrêt est nécessaire au cours de la grossesse, il ne doit pas être réalisé de façon soudaine.

Allaitement :

Au cours des études animales, la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone sont excrétées dans le lait. Il a été démontré que la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone sont également excrétées dans le lait maternel en faibles quantités. Il n’y a pas de données disponibles sur les effets indésirables chez le nourrisson allaité. En conséquence, les avantages de l’allaitement doivent être évalués au regard des risques potentiels pour l’enfant.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Risperdal et Risperdaloro peuvent avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines due à des effets potentiels sur le système nerveux et la vision (cf Effets indésirables). En conséquence, les patients doivent être informés de ne pas conduire ou utiliser de machines jusqu’à ce que leur sensibilité individuelle soit connue.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables (EIs) le plus fréquemment rapportés (fréquence >= 10 %) sont : parkinsonisme, céphalée et insomnie.

Les EIs suivants sont tous les EIs rapportés au cours des essais cliniques et après commercialisation. Les termes et fréquences suivants sont utilisés : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles des essais cliniques).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Événements indésirables par système organe et fréquence :

Investigations :

Fréquent : augmentation de la prolactine sérique^*, prise de poids.
Peu fréquent : allongement du QT sur l’électrocardiogramme, électrocardiogramme anormal, augmentation de la glycémie, augmentation des transaminases, diminution du nombre de globules blancs, augmentation de la température corporelle, augmentation du nombre des éosinophiles, diminution de l’hémoglobine, augmentation de la créatine phosphokinase sérique.
Rare : diminution de la température corporelle.

Affections cardiaques :

Fréquent : tachycardie.
Peu fréquent : bloc auriculoventriculaire, bloc de branche, fibrillation auriculaire, bradycardie sinusale, palpitations.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie, thrombocytopénie.
Rare : granulopénie.
Inconnu : agranulocytose.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : parkinsonisme^**, céphalée.
Fréquent : akathisie^**, sensations de vertige, tremblement^**, dystonie^**, somnolence, sédation, léthargie, dyskinésie^**.
Peu fréquent : absence de réponse aux stimuli, perte de conscience, syncope, diminution de l’état de conscience, accident cérébrovasculaire, accident ischémique transitoire, dysarthrie, trouble de l’attention, hypersomnie, vertige orthostatique, trouble de l’équilibre, dyskinésie tardive, trouble de l’élocution, trouble de la coordination, hypoesthésie.
Rare : syndrome malin des neuroleptiques, coma diabétique, trouble cérébrovasculaire, ischémie cérébrale, trouble de la motricité.

Affections oculaires :

Fréquent : vision trouble.
Peu fréquent : conjonctivite, hyperémie oculaire, écoulement oculaire, oedème oculaire, sécheresse oculaire, larmoiement accru, photophobie.
Rare : diminution de l’acuité visuelle, révulsion oculaire, glaucome.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : otalgie, acouphènes.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : dyspnée, épistaxis, toux, congestion nasale, douleur pharyngolaryngée.
Peu fréquent : sifflement, pneumonie d’inhalation, congestion pulmonaire, troubles respiratoires, râles, obstructions des voies respiratoires, dysphonie.
Rare : syndrome d’apnées du sommeil, hyperventilation.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : vomissement, diarrhée, constipation, nausée, douleur abdominale, dyspepsie, sécheresse buccale, gêne gastrique.
Peu fréquent : dysphagie, gastrite, incontinence fécale, fécalome.
Rare : obstruction intestinale, pancréatite, gonflement des lèvres, chéilite.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : énurésie.
Peu fréquent : dysurie, incontinence urinaire, pollakiurie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption, érythème.
Peu fréquent : oedème angioneurotique, lésion cutanée, affection cutanée, prurit, acné, décoloration de la peau, alopécie, dermatite séborrhéique, sécheresse cutanée.
Rare : pellicules.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : arthralgie, douleur dorsale, douleur des extrémités.
Peu fréquent : faiblesse musculaire, myalgie, douleur cervicale, gonflement des articulations, posture anormale, raideur articulaire, douleur musculosquelettique thoracique.
Rare : rhabdomyolyse.

Affections endocriniennes :

Rare : sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit.
Peu fréquent : anorexie, polydipsie.
Très rare : diabète acidocétosique.
Inconnu : intoxication à l’eau.

Infections et infestations :

Fréquent : pneumonie, grippe, bronchite, infection des voies respiratoires hautes, infection urinaire.
Peu fréquent : sinusite, infection virale, infection auriculaire, angine, cellulite, otite moyenne, infection oculaire, infection localisée, acarodermatite, infection des voies respiratoires, cystite, onychomycose.
Rare : otite moyenne chronique.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : hypotension, hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : pyrexie, fatigue, oedème périphérique, asthénie, douleur thoracique.
Peu fréquent : oedème du visage, trouble de la marche, sensation anormale, lenteur, syndrome pseudogrippal, soif, gêne thoracique, frissons.
Rare : oedème généralisé, hypothermie, syndrome de sevrage, froideur des extrémités.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : hypersensibilité.
Rare : hypersensibilité au produit.
Inconnu : réaction anaphylactique.

Affections hépatobiliaires :

Rare : ictère.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : aménorrhée, dysfonctionnement sexuel, dysfonctionnement érectile, trouble de l’éjaculation, galactorrhée, gynécomastie, troubles menstruels, écoulement vaginal.
Inconnu : priapisme.

Affections psychiatriques :

Très fréquent : insomnie.
Fréquent : anxiété, agitation, trouble du sommeil.
Peu fréquent : état confusionnel, manie, diminution de la libido, apathie, nervosité.
Rare : anorgasmie, diminution de l’affect.

^* L’hyperprolactinémie peut dans certains cas induire une gynécomastie, des troubles menstruels, une aménorrhée, une galactorrhée.

^** Un trouble extrapyramidal peut inclure : parkinsonisme (hypersécrétion salivaire, rigidité musculosquelettique, parkinsonisme, salivation, [phénomène de] roue dentée, bradykinésie, hypokinésie, aspect figé du visage, contraction musculaire, akinésie, rigidité de la nuque, rigidité musculaire, démarche parkinsonienne, et réflexe palpébral anormal), akathisie (akathisie, impatiences, hyperkinésie et syndrome des jambes sans repos), tremblement, dyskinésie (dyskinésie, spasme musculaire, choréoathétose, athétose, et myoclonie), dystonie.

La dystonie inclut dystonie, spasme musculaire, hypertonie, torticolis, spasmes musculaires involontaires, contracture musculaire, blépharospasme, révulsion oculaire, paralysie de la langue, spasme du visage, laryngospasme, myotonie, opisthotonus, spasme oropharyngé, pleurthotonus, spasme de la langue, et trismus.

Le tremblement inclut tremblement et tremblement parkinsonien de repos. Il est à noter qu’un spectre plus large de symptômes est inclus, qui n’ont pas nécessairement une origine extrapyramidale.

La liste suivante correspond à des effets indésirables (EIs) supplémentaires associés à la rispéridone qui ont été identifiés comme des EIs au cours des essais cliniques réalisés avec la forme injectable de rispéridone à action prolongée (Risperdalconsta LP) mais qui n’ont pas été rapportés au cours des essais cliniques évaluant la rispéridone orale. Ce tableau exclut les EIs associés spécifiquement à la forme ou à la voie d’administration injectable de Risperdalconsta LP.

Autres effets indésirables rapportés avec Risperdalconsta LP mais non rapportés avec Risperdal oral, par système organe :

Investigations : perte de poids, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques.
Affections cardiaques : bradycardie.
Affections hématologiques et du système lymphatique : neutropénie.
Affections du système nerveux : paresthésie, convulsions.
Affections oculaires : blépharospasme.
Affections de l’oreille et du labyrinthe : vertige.
Affections gastro-intestinales : douleur dentaire, spasme de la langue.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : eczéma.
Affections musculo-squelettiques et systémiques : douleur glutéale.
Infections et infestations : infection des voies respiratoires basses, infection, gastro-entérite, abcès sous-cutané.
Lésions et intoxications : chute.
Affections vasculaires : hypertension.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : douleur.
Affections psychiatriques : dépression.
Effets de classe : comme pour d’autres antipsychotiques, de très rares cas d’allongement du QT ont été rapportés après commercialisation avec la rispéridone. Les autres effets cardiaques de classe rapportés avec les antipsychotiques qui allongent l’intervalle QT incluent arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, mort subite, arrêt cardiaque et torsades de pointes.
Prise de poids : les pourcentages de patients adultes schizophrènes traités par la rispéridone orale et placebo et atteignant le critère de prise de poids >= 7 % ont été comparés dans une analyse poolée d’essais contrôlés versus placebo d’une durée de 6 à 8 semaines, montrant une incidence significativement plus élevée de prise de poids dans le groupe rispéridone orale (18 %) comparé au placebo (9 %). Dans un pool d’études cliniques contrôlées versus placebo d’une durée de 3 semaines chez des adultes présentant un accès maniaque aigu, l’incidence de prise de poids >= 7 % en fin d’étude était comparable dans les groupes rispéridone orale (2,5 %) et placebo (2,4 %), et était légèrement supérieure dans le groupe contrôle actif (3,5 %).
Dans une population d’enfants et d’adolescents présentant des troubles des conduites et d’autres troubles de comportement perturbateur, dans les études long terme, la prise de poids était en moyenne de 7,3 kg après 12 mois de traitement. Le gain de poids attendu pour des enfants normaux de 5-12 ans est de 3 à 5 kg par an. Entre 12-16 ans, une prise de poids de l’ordre de 3 à 5 kg par an est maintenue chez les filles, alors que les garçons prennent environ 5 kg par an.

Information complémentaire sur des populations particulières :

Les effets indésirables qui ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés déments ou chez les patients pédiatriques que dans la population adulte sont décrits ci-dessous :

Patients âgés déments :
Les accidents ischémiques transitoires et les accidents vasculaires cérébraux sont des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques avec une fréquence respective de 1,4 % et 1,5 %, chez les patients âgés déments. Les effets indésirables suivants ont également été rapportés avec une fréquence >= 5 % chez les patients âgés déments et avec une fréquence au moins double de la fréquence observée dans d’autres populations adultes : infection urinaire, oedème périphérique, léthargie, et toux.
Patients pédiatriques :
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence >= 5 % chez les patients pédiatriques (5 à 17 ans) et avec une fréquence au moins double de la fréquence observée dans les essais cliniques réalisés chez des adultes : somnolence/sédation, fatigue, céphalée, augmentation de l’appétit, vomissement, infections respiratoires hautes, congestion nasale, douleurs abdominales, sensation de vertige, toux, pyrexie, tremblement, diarrhée, et énurésie.

SURDOSAGE

Symptômes :: En général, les signes et symptômes rapportés sont ceux résultant d’une exacerbation des effets pharmacologiques connus de la rispéridone. Ils incluent somnolence et sédation, tachycardie et hypotension, et symptômes extrapyramidaux. Au cours de surdosages, un allongement de l’intervalle QT et des convulsions ont été rapportés. Des torsades de pointes ont été rapportés dans le cadre de surdosage associant Risperdal ou Risperdaloro et la paroxétine.; En cas de surdosage aigu, l’implication possible de plusieurs médicaments doit être prise en compte.

Traitement :: Établir et maintenir l’accès aux voies aériennes supérieures et assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Un lavage gastrique (après intubation, si le patient est inconscient) et l’administration de charbon activé ainsi qu’un laxatif doivent être envisagés uniquement lorsque la prise du médicament est intervenue moins d’une heure avant. La surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure un suivi électrocardiographique en continu pour détecter d’éventuelles arythmies.; Il n’existe pas d’antidote spécifique à Risperdal et à Risperdaloro. Des mesures appropriées de maintien des fonctions vitales doivent donc être mises en oeuvre. L’hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités par des mesures appropriées telles que l’administration de solutés de remplissage et/ou d’agents sympathomimétiques. En cas d’apparition de symptômes extrapyramidaux sévères, un médicament anticholinergique doit être administré. Une supervision et un suivi médical rapprochés doivent être poursuivis jusqu’au rétablissement du patient.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Autres antipsychotiques (code ATC : N05AX08).

Mécanisme d’action :: La rispéridone est un antagoniste monoaminergique sélectif possédant des propriétés uniques. Elle a une forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 et dopaminergiques D2. La rispéridone se lie également aux récepteurs alpha1-adrénergiques et, à un moindre degré, aux récepteurs histaminergiques H1 et alpha2– adrénergiques. La rispéridone n’a pas d’affinité pour les récepteurs cholinergiques. Bien que la rispéridone soit un puissant antagoniste D2, qui est considéré comme responsable de l’effet bénéfique sur les symptômes positifs de la schizophrénie, elle diminue moins la motricité et entraîne moins de catalepsie que les neuroleptiques conventionnels. L’équilibre entre l’antagonisme sérotoninergique et l’antagonisme dopaminergique peut diminuer la susceptibilité aux effets extrapyramidaux et élargit l’effet thérapeutique aux symptômes négatifs et affectifs de la schizophrénie.

Effets pharmacodynamiques :

Schizophrénie :: L’efficacité de la rispéridone dans le traitement de courte durée de la schizophrénie a été établie dans 4 études, d’une durée de 4 à 8 semaines, dans lesquelles 2500 patients répondant aux critères de schizophrénie du DSM-IV ont été inclus. Dans une étude de 6 semaines, contrôlée versus placebo comprenant une adaptation posologique jusqu’à des doses de 10 mg/j administrées en 2 fois, la rispéridone était supérieure au placebo sur le score total à la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Dans une étude de 8 semaines, contrôlée versus placebo portant sur 4 doses fixes de rispéridone (2, 6, 10 et 16 mg/j, administrées en 2 fois), les 4 groupes rispéridone ont été supérieurs au placebo sur le score total de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Dans une étude de 8 semaines, comparant 5 doses fixes de rispéridone (1, 4, 8, 12 et 16 mg/j, administrées en 2 fois), les groupes rispéridone 4, 8 et 16 mg/j étaient supérieurs au groupe rispéridone 1 mg/j sur le score total PANSS. Dans une étude de 4 semaines contrôlée versus placebo comparant deux doses fixes de rispéridone (4 et 8 mg/j administrées en 1 fois), les deux groupes rispéridone étaient supérieurs au placebo sur plusieurs items de la PANSS, incluant le score total PANSS et un critère de réponse (> 20 % de diminution du score total PANSS). Dans une étude à long terme, les patients ambulatoires répondant majoritairement aux critères de schizophrénie du DSM-IV et qui avaient été cliniquement stables pendant au moins 4 semaines sous un médicament antipsychotique ont été traités après randomisation par la rispéridone 2 à 8 mg/j ou à l’halopéridol pendant 1 à 2 ans pour évaluer les rechutes. Les patients recevant de la rispéridone ont présenté un délai avant rechute significativement plus long pendant cette période de temps que ceux recevant de l’halopéridol.

Épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires :: L’efficacité de la rispéridone en monothérapie dans le traitement en aigu des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire de type I a été démontrée dans 3 études en double aveugle, en monothérapie, contrôlées versus placebo portant sur environ 820 patients présentant un trouble bipolaire de type I, selon les critères du DSM-IV. Dans ces 3 études, la rispéridone 1 à 6 mg/j (dose initiale de 3 mg dans 2 études et de 2 mg dans 1 étude) a été significativement supérieure au placebo sur le critère primaire d’évaluation préalablement défini, c’est-à-dire la variation du score total de l’échelle de la Young Mania Rating Scale (YMRS) à 3 semaines par rapport à la valeur initiale.; Les résultats sur les critères secondaires d’efficacité étaient généralement cohérents avec les résultats sur le critère primaire. Le pourcentage de patients présentant une diminution >= 50 % du score total à la YMRS à 3 semaines par rapport au score initial était significativement plus élevé pour la rispéridone que pour le placebo. Une des 3 études comportait un bras halopéridol et une phase d’entretien en double aveugle de 9 semaines. L’efficacité a été maintenue pendant la phase d’entretien de 9 semaines en double aveugle. La variation du score total YMRS par rapport à la valeur initiale a montré une amélioration continue et a été comparable entre la rispéridone et l’halopéridol à la semaine 12.; L’efficacité de la rispéridone associée aux thymorégulateurs a été démontrée dans le traitement de l’accès maniaque dans une des 2 études de 3 semaines en double aveugle chez environ 300 patients répondant aux critères de trouble bipolaire de type I du DSM-IV. Dans une étude de 3 semaines, la rispéridone à la dose de 1 à 6 mg/j (dose initiale 2 mg/j), associée au lithium ou au valproate a été supérieure au lithium ou au valproate seuls en fin d’étude sur le critère primaire prédéfini, c’est-à dire la variation du score total YMRS par rapport à la ligne de base à la 3^e semaine.; Dans une seconde étude de 3 semaines, la rispéridone à la dose de 1 à 6 mg/jour (dose initiale 2 mg/jour), associée au lithium, au valproate ou à la carbamazépine, n’a pas été supérieure au lithium, au valproate ou à la carbamazépine seuls dans la réduction du score total YMRS. Une explication possible de l’échec de cette étude a été l’induction par la carbamazépine de la clairance de la rispéridone et de la 9-hydroxy-rispéridone résultant en des taux sub-thérapeutiques de rispéridone et de 9-hydroxy-rispéridone. En excluant le groupe carbamazépine de l’analyse post-hoc, la rispéridone associée au lithium ou au valproate était supérieure au lithium ou valproate seuls sur la réduction du score total de la YMRS.

Agressivité persistante dans la démence :: L’efficacité de la rispéridone dans le traitement des symptômes psychocomportementaux de la démence (SCPD), qui incluent des troubles comportementaux tels qu’agressivité, agitation, psychose, déambulation et troubles affectifs a été démontrée dans 3 études, en double aveugle, contrôlées versus placebo chez 1150 patients âgés avec une démence modérée à sévère. Une étude a été réalisée à doses fixes de 0,5, 1 et 2 mg/j. Deux études à doses flexibles incluant des groupes de doses de rispéridone comprises entre 0,5 et 4 mg/j et 0,5 et 2 mg/j, respectivement. La rispéridone a montré une efficacité statistiquement et cliniquement supérieure dans le traitement de l’agressivité, et à un moindre degré de l’agitation et de la psychose chez des patients âgés déments (tels que mesurée par la Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale BEHAVE-AD [BEHAVE-AD] et au Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). L’effet thérapeutique de la rispéridone était indépendant du score du Mini-Mental State Examination [MMSE] (et par conséquent de la sévérité de la démence) ; des propriétés sédatives de la rispéridone ; de la présence ou de l’absence de psychose ; et du type de démence, maladie d’Alzheimer, démence vasculaire ou mixte (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Trouble des conduites :: L’efficacité de la rispéridone dans le traitement à court terme des comportements perturbateurs a été démontrée au cours d’études contrôlées versus placebo chez environ 240 patients âgés de 5 à 12 ans présentant des troubles de comportement perturbateur (TCP) selon les critères du DSM-IV et un fonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retard mental léger ou modéré des troubles de l’apprentissage. Dans les 2 études, la rispéridone aux doses de 0,02 à 0,06 mg/kg/j était significativement supérieure au placebo sur le critère principal d’efficacité préétabli, c’est-à-dire, la variation par rapport à la valeur initiale de la sous-échelle Problème de Conduites de la Ninsonger-Child Behavior Rating Form (NCBRF) à la semaine 6.

PHARMACOCINÉTIQUE

Risperdaloro comprimé orodispersible et Risperdal solution buvable sont bioéquivalents à Risperdal comprimé pelliculé sécable.

La rispéridone est métabolisée en 9-hydroxy-rispéridone, qui a une activité pharmacologique comparable à celle de la rispéridone (voir infra Biotransformation et Élimination).

Absorption :: La rispéridone est complètement absorbée après administration orale, atteignant le pic des concentrations plasmatiques en 1 à 2 heures. La biodisponibilité orale absolue de la rispéridone est de 70 % (CV = 25 %). La biodisponibilité relative de la rispéridone à partir du comprimé est de 94 % (CV = 10 %) comparé à une solution. L’absorption n’est pas modifiée par la nourriture et en conséquence la rispéridone peut être prise avec ou en dehors des repas. L’état d’équilibre de la rispéridone est atteint en 1 jour chez la majorité des patients. L’état d’équilibre de la 9-hydroxy-rispéridone est atteint 4-5 jours après administration.

Distribution :: La rispéridone se distribue rapidement. Le volume de distribution est de 1-2 l/kg. Dans le plasma, la rispéridone est liée à l’albumine et à l’alpha1-glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques de la rispéridone est de 90 %, celle de la 9-hydroxy-rispéridone de 77 %.

Biotransformation et élimination :: La rispéridone est métabolisée par le CYP2D6 en 9-hydroxy-rispéridone, dont l’activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone. L’ensemble rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone constitue la fraction antipsychotique active. Le CYP 2D6 est soumis au polymorphisme génétique. Les métaboliseurs rapides du CYP2D6 métabolisent rapidement la rispéridone en 9-hydroxy-rispéridone, alors que les métaboliseurs lents du CYP2D6 la métabolisent beaucoup plus lentement.; Bien que les métaboliseurs rapides aient des concentrations plus faibles en rispéridone et plus élevées en 9-hydroxy-rispéridone que les métaboliseurs lents, la pharmacocinétique de l’ensemble rispéridone et 9-hydroxyrispéridone (c’est-à-dire de la fraction antipsychotique active), après administrations uniques et réitérées, est similaire chez les métaboliseurs rapides et lents du CYP2D6.; Une autre voie métabolique de la rispéridone est la N-déalkylation. Les études in vitro sur microsomes de foies humains ont montré que la rispéridone à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives n’inhibe pas de manière substantielle le métabolisme des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant le CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, et CYP3A5. Une semaine après administration, 70 % de la dose est excrétée dans les urines et 14 % dans les fèces. Dans les urines, la rispéridone plus la 9-hydroxy-rispéridone représentent 35-45 % de la dose. Le reste correspond à des métabolites inactifs. Après administration orale à des patients psychotiques, la rispéridone est éliminée avec une demi-vie d’environ 3 heures. La demi-vie d’élimination de la 9-hydroxy-rispéridone et de la fraction antipsychotique active est de 24 heures.

Linéarité :: Les concentrations plasmatiques de la rispéridone sont dose-proportionnelles dans la gamme des doses thérapeutiques.

Sujet âgé, insuffisant hépatique et insuffisant rénal :: Une étude à dose unique a montré des concentrations plasmatiques actives plus élevées en moyenne de 43 %, une demi-vie plus longue de 38 % et une diminution de 30 % de la clairance de la fraction antipsychotique active chez le sujet âgé. Des concentrations plus élevées de la fraction antipsychotique active et une diminution de la clairance de la fraction antipsychotique active de 60 % ont été observées chez le patient insuffisant rénal. Les concentrations plasmatiques de rispéridone sont inchangées chez le patient insuffisant hépatique, mais la fraction libre moyenne de la rispéridone dans le plasma est augmentée d’environ 35 %.

Patients pédiatriques :: La pharmacocinétique de la rispéridone, de la 9-hydroxy-rispéridone et de la fraction antipsychotique active chez l’enfant est similaire à celle de l’adulte.

Sexe, origine ethnique et tabagisme :: Une analyse de pharmacocinétique de population a révélé l’absence d’effet apparent du sexe, de l’origine ethnique ou du tabagisme sur la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études de toxicité (sub)chronique, dans lesquelles l’administration a débuté chez des rats et des chiens sexuellement immatures, des effets dose-dépendants ont été observés au niveau du tractus génital des mâles et des femelles et des glandes mammaires. Ces effets sont liés à une augmentation de la prolactine, résultant d’un blocage par la rispéridone de l’activité des récepteurs dopaminergiques D2. De plus, les études sur culture de tissus suggèrent que la croissance cellulaire pourrait être stimulée par la prolactine dans les tumeurs du sein chez l’homme. La rispéridone n’est pas tératogène chez le rat et le lapin. Au cours des études de reproduction réalisées chez le rat avec la rispéridone, des effets indésirables ont été observés sur le comportement lors de l’accouplement des parents et sur le poids de naissance et la survie de la progéniture. Chez les rats, une exposition intra-utérine à la rispéridone a été associée à des déficits cognitifs chez l’adulte. D’autres antagonistes dopaminergiques, lorsqu’ils ont été administrés à des animaux gravides, ont entraîné des effets délétères sur les capacités de développement moteur et d’apprentissage de la progéniture. La rispéridone ne s’est pas révélée génotoxique sur une batterie de tests.

Dans les études de cancérogenèse orale réalisées avec la rispéridone chez le rat et chez la souris, il a été observé une augmentation de l’incidence des adénomes hypophysaires (souris) et des adénomes du pancréas endocrine (rat), et de la glande mammaire (chez les deux espèces). Ces tumeurs peuvent être dues à un antagonisme D2 prolongé et à une hyperprolactinémie. La signification de ces données tumorales chez les rongeurs en terme de risque pour l’espèce humaine est inconnue. In vitro et in vivo, les modèles animaux montrent que des doses élevées de rispéridone peuvent entraîner un allongement de l’intervalle QT, qui a été associé à une augmentation théorique du risque de torsades de pointes chez les patients.

INCOMPATIBILITÉS

Risperdal solution buvable :: Thé.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Risperdal solution buvable :: A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. Ne pas mettre au réfrigérateur.; Après première ouverture : 3 mois.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Risperdal solution buvable :

Fig 1. Le flacon se présente avec un bouchon sécurité-enfant et doit être ouvert comme suit :
1. Appuyer sur le bouchon plastique tout en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre.
3. Retirer le bouchon dévissé.
Fig 2. Introduire la seringue pour administration orale dans le flacon. Tout en tenant le flacon par la collerette, tirer le piston jusqu’à la graduation correspondant au nombre de milligrammes ou de millilitres à administrer.
Fig 3. Tout en tenant le flacon par la collerette, retirer la seringue entièrement du flacon. Vider le contenu de la seringue pour administration orale dans une boisson non alcoolisée, à l’exception du thé, en poussant le piston de la seringue vers le bas. Fermer le flacon. Rincer la seringue avec de l’eau.

Risperdaloro :: Cf Posologie/Mode d’administration.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400933894870 (1995, RCP rév 22.12.2008) 60 cp pellic 1 mg.
	3400933895013 (1995, RCP rév 22.12.2008) 60 cp pellic 2 mg.
	3400934427381 (1995, RCP rév 22.12.2008) 30 cp pellic 4 mg.
	3400934398025 (1997, RCP rév 22.12.2008) 30 ml sol buv.
	3400934398193 (1997, RCP rév 22.12.2008) 60 ml sol buv.
	3400934398483 (1997, RCP rév 22.12.2008) 120 ml sol buv.
	3400936373822 (2004, RCP rév 22.12.2008) cp orodispers 0,5 mg.
	3400936374362 (2004, RCP rév 22.12.2008) cp orodispers 1 mg.
	3400936374713 (2004, RCP rév 22.12.2008) cp orodispers 2 mg.
	3400936815322 (2004, RCP rév 22.12.2008) cp orodispers 3 mg.
	3400936815780 (2004, RCP rév 22.12.2008) cp orodispers 4 mg.


Prix :	38.79 euros (60 cp séc à 1 mg).
	72.37 euros (60 cp séc à 2 mg).
	72.37 euros (30 cp séc à 4 mg).
	13.78 euros (fl 30 ml sol buv).
	27.01 euros (fl 60 ml sol buv).
	50.36 euros (fl 120 ml sol buv).
	17.90 euros (28 cp orodispers à 0,5 mg).
	21.94 euros (28 cp orodispers à 1 mg).
	36.55 euros (28 cp orodispers à 2 mg).
	58.92 euros (28 cp orodispers à 3 mg).
	76.82 euros (28 cp orodispers à 4 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 13.78 euros (fl 30 ml sol buv) ; 27.01 euros (fl 60 ml sol buv) ; 50.36 euros (fl 120 ml sol buv).
Non remb Séc soc dans le traitement de l’agressivité persistante : chez les enfants à partir de 5 ans (Risperdal cp, Risperdal sol buv fl 60 ml et 120 ml, Risperdaloro cp 2 mg, 3 mg et 4 mg) ; chez les adolescents ; chez les patients présentant une démence d’Alzheimer modérée à sévère. Non remb Séc soc dans le traitement des épisodes maniaques modéres à sévères (Risperdaloro cp 0,5 mg).

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75 E-mail : medisource@its.jnj.com

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