LAMISIL® 250 mg comprimé

• Onychomycoses.
  
• Dermatophyties cutanées (notamment dermatophytie de la peau glabre, kératodermie palmoplantaire, intertrigo interdigitoplantaire).
  
• Candidoses cutanées,
  lorsque ces 2 dernières infections ne peuvent être traitées localement du fait de l’étendue des lésions ou de la résistance aux traitements antifongiques habituels.
  

La terbinafine n’est pas recommandée chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou active.

Dans l’éventualité où les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus, initier le traitement à dose plus faible en cas d’insuffisance hépatique.

Avant d’instaurer un traitement par la terbinafine, il convient de rechercher une éventuelle pathologie hépatique. Une atteinte hépatique peut survenir chez des patients avec ou sans maladie hépatique préexistante.

De très rares cas d’insuffisances hépatiques graves ont été rapportés, certains ayant pu conduire à une transplantation hépatique ou un décès. Dans la majorité de ces cas, les patients présentaient des affections sous-jacentes graves et la relation avec la prise de terbinafine était incertaine (cf Effets indésirables).

La survenue, en début de traitement, d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique généralisée (cf Effets indésirables) ; elle impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration.

Il convient donc, avant toute institution du traitement, d’informer clairement le patient de la nécessité d’arrêter immédiatement le traitement et de consulter le plus rapidement possible un médecin ou un service d’urgences en cas de survenue de symptômes tels que fièvre, angine ou autre infection, atteinte cutanée rapidement extensive, disséminée ou touchant les muqueuses, prurit, asthénie importante, urines foncées, selles décolorées, ictère.

Dans de rares cas, ce médicament peut provoquer une altération ou une perte réversible du goût ; le traitement par la terbinafine est déconseillé chez les personnes utilisant leurs facultés gustatives à des fins professionnelles (cf Effets indésirables).

• Rifampicine : diminution des taux plasmatiques de terbinafine par augmentation de sa clairance plasmatique.
  
• Des données in vitro et les résultats d’une étude in vivo ont montré que la terbinafine est un inhibiteur du CYP 2D6. Ces données peuvent avoir des conséquences sur le plan clinique. Pour les médicaments principalement métabolisés par cette isoenzyme et ayant une marge thérapeutique étroite, à savoir la propafénone, le flécaïnide et le métoprolol (lorsqu’il est donné dans l’insuffisance cardiaque), leur taux sérique tend à être augmenté et une adaptation posologique peut être nécessaire.
  

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la terbinafine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser ce médicament pendant la grossesse.

La terbinafine est excrétée dans le lait maternel et l’utilisation de ce médicament est déconseillée pendant l’allaitement.

• Très rare : neutropénie, agranulocytose, thrombopénie.
  

• Très rare : réaction anaphylactique.
  

• Rare : arthralgie, myalgie.
  
• Très rare : lupus érythémateux systémique.
  

• Fréquent : céphalée.
  
• Peu fréquent : dysgueusie, agueusie.
  
• Très rare : paresthésie, hypoesthésie, sensation vertigineuse.
  

• Fréquent : appétit diminué.
  

• Très rare : perte de poids.
  

• Très rare : fatigue.
  

• Fréquent : nausées, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, gêne abdominale.
  

• Rare : cholestase.
  
• Très rare : insuffisance hépatique, dont certains cas ont exceptionnellement conduit à la transplantation hépatique ou au décès (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  

• Très fréquent : rash, urticaire.
  
• Rare : syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Lyell, angioedème, éruption vésiculaire.
  
• Très rare : lupus cutané érythémateux, psoriasis, exanthème pustuleux aigu généralisé.
  
• Fréquence indéterminée : alopécie.
  

• Très rare : éruption pustuleuse.
  

Agent oral antifongique (code ATC : D01BA2).

La terbinafine est un antifongique à large spectre, appartenant à la classe des allylamines.

La terbinafine est active sur les dermatophytes (trichophyton, microsporum, épidermophyton), sur les levures (candida, pityrosporum), sur certains champignons filamenteux et certains champignons dimorphes.

Elle empêche la biosynthèse de l’ergostérol, constituant essentiel de la membrane cellulaire du champignon, par inhibition spécifique de la squalène-époxydase.

L’accumulation intracellulaire de squalène serait responsable de son action fongicide.

La terbinafine ne modifie pas le métabolisme des hormones et des autres médicaments (l’enzyme squalène époxydase n’étant pas liée au système cytochrome P450).

La présence de nourriture affecte modérément la biodisponibilité de la terbinafine (ASC augmentée de moins de 20 %), ce qui ne nécessite aucune adaptation de posologie. Après administration unique d’un comprimé dosé à 250 mg, le pic plasmatique moyen (1,3 µg/ml) est atteint dans les 90 minutes suivant la prise. A l’état d’équilibre, ce pic de concentration augmente d’environ 25 %, et l’ASC plasmatique progresse d’un facteur 2,3 par comparaison à une dose unique. Dans ces conditions, on peut estimer la demi-vie d’accumulation ou demi-vie effective à environ 30 heures.

La terbinafine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99 %), de manière non saturable. Elle diffuse a travers le derme et se concentre dans le stratum corneum. Elle pénètre également dans le sébum et atteint des concentrations élevées dans les follicules pileux, les cheveux. La terbinafine est aussi présente dans l’ongle, dès les premières semaines de traitement.

La terbinafine est métabolisée rapidement et en quantité importante par au moins 7 isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), dont principalement les CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19. Les métabolites formés ne possèdent pas d’activité antifongique. Leur excrétion est principalement urinaire.

L’excrétion est majoritairement urinaire (70 %), obéissant à un processus pluri-exponentiel qui se caractérise par une demi-vie terminale d’élimination plasmatique de l’ordre de 400 heures. L’âge ne semble pas modifier de manière importante la pharmacocinétique de la terbinafine.

Chez le patient insuffisant rénal (clairance de la créatinine < 50 ml/min) ou chez le patient présentant une maladie hépatique préexistante, on peut observer une baisse d’environ 50 % de la clairance de la terbinafine. Dans ces conditions, une adaptation posologique peut s’avérer nécessaire.

Les études de toxicité à long terme (jusqu’à 1 an) conduites chez le rat et le chien n’ont révélé aucun effet toxique manifeste dans l’une ou l’autre espèce jusqu’à des doses orales d’environ 100 mg/kg par jour. A des doses orales fortes, le foie a été identifié comme un organe cible possible, ainsi que les reins.

Une étude de carcinogénicité orale conduite pendant deux ans chez des souris n’a révélé aucune manifestation néoplasique ou autre anomalie susceptible d’être attribuée au traitement jusqu’à des doses de 130 mg/kg par jour (mâles) et 156 mg/kg par jour (femelles). Une étude de carcinogénicité menée pendant deux ans chez des rats n’a révélé aucune augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques à la dose la plus forte de 69 mg/kg par jour. Les altérations observées peuvent être associées à une prolifération des peroxysomes et semblent spécifiques de l’espèce, car elles n’ont pas été observées dans les études de carcinogénicité conduites chez la souris, le chien ou le singe.

Au cours des études menées chez le singe à forte dose, des troubles de la réfraction de la rétine ont été observés à des doses plus fortes (dose sans effet toxique de 50 mg/kg). Ces troubles ont été associés à la présence d’un métabolite de la terbinafine dans le tissu oculaire ; ils ont disparu après la fin de l’administration du médicament. Ils n’ont été associés à aucune altération histologique.

Une série standard d’études de génotoxicité in vitro et in vivo n’a révélé aucun signe de potentiel mutagène ou carcinogène.

Aucun effet indésirable sur la fertilité ou d’autres paramètres de la reproduction n’a été observé dans les études conduites chez le rat ou le lapin.

A conserver à l’abri de la lumière.

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