CELLCEPT® formes orales

mycophénolate mofétil

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 250 mg (portant en noir la mention « CellCept 250 » sur la coiffe de la gélule et le logo de la firme sur le corps de la gélule ; oblongue ; bleu et marron) : Boîte de 100, sous plaquettes thermoformées de 10.

Comprimé pelliculé baguette à 500 mg (portant la mention « CellCept 500 » sur une face et le logo de la firme sur l’autre face ; lavande) : Boîte de 50, sous plaquettes thermoformées de 10.

Poudre pour suspension buvable à 1 g/5 ml : Flacon de poudre avec bouchon de sécurité enfant + 2 seringues pour administration orale graduées en ml et 1 bouchon adaptateur ; après reconstitution, le volume de la suspension est de 175 ml, correspondant à un volume utile de 160-165 ml.

COMPOSITION

Gélule :	p gélule
Mycophénolate mofétil	250 mg

Excipients : amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose sodique, povidone (K-90), stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E 132), oxydes de fer jaune, rouge, noir (E 172), dioxyde de titane (E 171), hydroxyde de potassium, gomme laque.

Comprimé :	p cp
Mycophénolate mofétil	500 mg

Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, povidone (K-90), croscarmellose sodique et stéarate de magnésium. Enrobage : hypromellose, hyprolose, dioxyde de titane (E 171), polyéthylèneglycol 400, laque d’indigotine (E 132), oxyde de fer rouge (E 172).

Poudre pour suspension buvable :	p 5 ml^*
Mycophénolate mofétil	1 g

Excipients : sorbitol, silice colloïdale anhydre, citrate de sodium, lécithine de soja, arômes de fruits mélangés, gomme de xanthane, aspartam^** (E 951), parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), acide citrique anhydre.

Chaque flacon contient 35 g de mycophénolate mofétil dans 110 g de poudre pour suspension buvable.

^* de suspension reconstituée

^** L’aspartam contient de la phénylalanine en quantité correspondant à 2,78 mg/5 ml de suspension.

INDICATIONS

CellCept est indiqué, en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d’organe chez les patients ayant bénéficié d’une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

La mise en oeuvre et le suivi du traitement par CellCept doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Utilisation en transplantation rénale :

Adulte :: Par voie orale, le traitement par CellCept doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g), soit, pour la poudre pour suspension buvable, 5 ml de suspension buvable 2 fois par jour.; Coût du traitement journalier : 11,40 euro(s).

Enfant et adolescent (âgés de 2 à 18 ans) :

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m² administrés par voie orale deux fois par jour (jusqu’à un maximum de 2 g par jour).

Gélule 250 mg : CellCept gélule doit être prescrit uniquement aux patients dont la surface corporelle est d’au moins 1,25 m². Lorsque la surface corporelle est comprise entre 1,25 et 1,5 m², la posologie de CellCept gélule est de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1,5 g). Lorsque la surface corporelle est supérieure à 1,5 m², la posologie de CellCept gélule est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).
Comprimé 500 mg : CellCept comprimé doit être prescrit uniquement aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m² à la dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).
Suspension buvable 1 g/5 ml : La dose recommandée est de 600 mg/m² deux fois par jour, jusqu’à un maximum de 2 g/10 ml, soit 5 ml de suspension buvable deux fois par jour.

Dans cette tranche d’âge, la fréquence des effets indésirables est plus importante que chez l’adulte (cf Effets indésirables). Une réduction temporaire de la posologie ou une interruption de traitement peut s’avérer nécessaire et devra être mise en oeuvre en tenant compte des facteurs cliniques, notamment de la sévérité de la réaction.

Enfant (< 2 ans) :: Les données d’efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et, en conséquence, l’utilisation n’est pas recommandée dans cette tranche d’âge.

Utilisation en transplantation cardiaque :

Adulte :: Par voie orale, le traitement par CellCept doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).; Coût du traitement journalier : 8,55 euro(s).

Enfant :: Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n’est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique :

Adulte :: CellCept pour perfusion doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais de CellCept par voie orale dès qu’il peut être toléré. La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour par voie orale (dose quotidienne de 3 g).; Coût du traitement journalier : 8,55 euro(s).

Enfant :: Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n’est disponible en pédiatrie.

Utilisation chez le sujet âgé (>= 65 ans) :: Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Utilisation en cas d’insuffisance rénale :: Chez les transplantés rénaux atteints d’insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²), il convient d’éviter d’administrer des doses supérieures à 1 g de CellCept deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent, en outre, faire l’objet d’une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose (cf Pharmacocinétique). Aucune donnée n’est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d’insuffisance rénale chronique sévère.

Utilisation en cas d’insuffisance hépatique sévère :: Aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n’est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet :: L’acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n’entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose ou une interruption du traitement n’est pas requise. Il n’y a pas d’argument justifiant l’ajustement de la dose de CellCept en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Note :: Si nécessaire, CellCept 1 g/5 ml poudre pour suspension buvable peut être administré par un tube nasogastrique d’un diamètre minimum de 8 French (diamètre intérieur minimum : 1,7 mm).

CONTRE-INDICATIONS

Des réactions d’hypersensibilité à CellCept ont été observées (cf Effets indésirables). CellCept est donc contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l’acide mycophénolique.
CellCept est contre-indiqué chez la femme allaitante (cf Grossesse/Allaitement).
Pour les informations concernant l’usage pendant la grossesse et les mesures contraceptives requises, cf Grossesse/Allaitement.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont CellCept, sont exposés à un risque accru de lymphome et d’autres tumeurs malignes, notamment cutanées (cf Effets indésirables). Le risque semble plus lié à l’intensité et à la durée de l’immunosuppression qu’à l’utilisation d’un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à indice de protection élevé.
Les patients traités par CellCept doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme de myélosuppression.
Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Cellcept, ont un risque accru d’infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d’infections mortelles et de sepsis (cf Effets indésirables). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC comptent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées au degré d’immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Chez les patients traités par CellCept, il convient de surveiller l’apparition d’une neutropénie qui peut être liée à CellCept lui-même, aux médications concomitantes, à des infections virales ou à une quelconque association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par CellCept, la numération globulaire doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des 2^e et 3^e mois, puis une fois par mois pendant le reste de la 1^re année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles < 1,3.10³/µl), il peut être approprié de suspendre ou d’interrompre le traitement.
Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par CellCept en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n’est pas connu. L’érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par CellCept. Toute modification du traitement par CellCept doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (cf Effets indésirables).
Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par CellCept, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu’il faut éviter les vaccins vivants atténués (cf Interactions). La vaccination antigrippale peut s’avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.
Le traitement par CellCept ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d’ulcération gastro-intestinale, d’hémorragie ou de perforation, CellCept doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.
CellCept est un inhibiteur de l’IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc en théorie être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l’hypoxanthine guanine-phosphoribosyl transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley-Seegmiller.
Il est recommandé de ne pas administrer CellCept en même temps que l’azathioprine, car une telle association n’a pas été étudiée.
Compte tenu de la réduction significative de l’aire sous la courbe (ASC) du MPA par la cholestyramine, la prudence est de rigueur lors de l’administration simultanée de CellCept et de médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique, car l’efficacité de CellCept pourrait être diminuée.
Le rapport bénéfice/risque de l’association mycophénolate mofétil/tacrolimus ou du sirolimus n’a pas été établi (cf Interactions).
CellCept 1 g/5 ml poudre pour suspension buvable contient de l’aspartam (cf Composition). De ce fait, il convient de prendre des précautions si CellCept 1 g/5 ml poudre pour suspension buvable est administré à des patients atteints de phénylcétonurie.
CellCept 1 g/5 ml poudre pour suspension buvable contient du sorbitol. Les patients présentant des risques héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas utiliser ce médicament.

INTERACTIONS

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Interactions médicamenteuses :

Aciclovir : des concentrations plasmatiques plus importantes d’aciclovir ont été observées lors de l’administration concomitante de mycophénolate mofétil et d’aciclovir comparativement à l’administration de l’aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique du MPA) ont été minimales (MPAG augmenté de 8 %) et n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Étant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d’aciclovir sont augmentées en cas d’insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l’aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire et que cela entraîne une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.
Antiacides avec hydroxyde de magnésium et hydroxyde d’aluminium : il a été observé une diminution de l’absorption du mycophénolate mofétil en coadministration avec des antiacides.
Cholestyramine : l’administration d’une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l’ASC du MPA (cf Mises en garde/Précautions d’emploi, Pharmacocinétique). La prudence est conseillée lors de l’administration concomitante, car l’efficacité de CellCept pourrait être diminuée.
Médicaments interférant avec le cycle entérohépatique : la prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique, car l’efficacité de CellCept pourrait être diminuée.
Ciclosporine A : aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A par le mycophénolate mofétil n’a été observée.
Par contre, en cas d’arrêt d’un traitement concomitant par la ciclosporine, une augmentation d’environ 30 % de l’ASC du MPA doit être attendue.
Ganciclovir : du fait, d’une part, des résultats d’une étude par administration d’une dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie IV et, d’autre part, des effets connus de l’insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques de CellCept (cf Posologie/Mode d’administration) et du ganciclovir, on peut prévoir que l’administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l’élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n’est prévisible et l’adaptation des doses de CellCept n’est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par CellCept et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.
Contraceptifs oraux : la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n’ont pas été modifiées lors de l’administration simultanée de CellCept (cf Pharmacocinétique).
Rifampicine : chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l’administration concomitante de CellCept et de rifampicine a entraîné une diminution de l’exposition au MPA (ASC_{0- 12h}) de 18 % à 70 %. Il est en conséquence recommandé de surveiller les niveaux d’exposition au MPA et d’adapter les doses de CellCept en conséquence afin de maintenir l’efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.
Sirolimus : chez les transplantés rénaux, l’administration concomitante de CellCept et de ciclosporine A a entraîné une diminution de l’exposition au MPA de 30 à 50 % comparé aux patients recevant l’association de sirolimus et de doses similaires de CellCept (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Sévélamer : une diminution de la Cmax et de l’ASC_0-12 du MPA de 30 % et 25 % respectivement a été observée lors de l’administration concomitante de CellCept et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c’est-à-dire le rejet du greffon). Il est cependant recommandé d’administrer CellCept au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l’impact sur l’absorption du MPA. Il n’y a pas de données concernant l’utilisation de CellCept avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.
Triméthoprime/sulfaméthoxazole : aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n’a été constatée.
Norfloxacine et métronidazole : chez des volontaires sains, aucune interaction significative n’a été observée lorsque CellCept était administré soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l’association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l’exposition au MPA d’environ 30 % après administration d’une dose unique de CellCept.
Ciprofloxacine et association amoxicilline-acide clavulanique : des diminutions d’environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par la ciprofloxacine orale ou par l’association amoxicilline-acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l’utilisation continue de l’antibiotique et à cesser dans les jours suivant son arrêt. Le changement de concentration résiduelle n’implique pas forcément de changements dans l’exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de CellCept ne devrait normalement pas être nécessaire en l’absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l’administration concomitante et peu après l’arrêt du traitement antibiotique.
Tacrolimus : chez les transplantés hépatiques recevant CellCept et du tacrolimus, l’ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif de CellCept, n’ont pas été significativement affectées par l’administration concomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d’environ 20 % de l’ASC du tacrolimus a été observée lors de l’administration de doses réitérées de CellCept (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez des patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n’a pas semblé affectée par CellCept (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Autres interactions : l’administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe entraîne une augmentation d’un facteur 3 de l’ASC du MPAG plasmatique. D’autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, d’où une possible augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l’autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.
Vaccins vivants : les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Il est recommandé de ne pas instaurer un traitement par CellCept avant d’avoir obtenu le résultat négatif d’un test de grossesse. Une contraception efficace doit être prescrite avant le début du traitement par CellCept, pendant le traitement ainsi qu’au cours des six semaines suivant son arrêt (cf Interactions).

Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

L’utilisation de CellCept n’est pas recommandée pendant la grossesse et doit être réservée aux situations dans lesquelles aucune autre alternative thérapeutique adaptée n’est disponible. CellCept ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel encouru par le foetus. Les données concernant l’utilisation de CellCept chez la femme enceinte sont limitées. Cependant, des malformations congénitales incluant des malformations de l’oreille, c’est-à-dire oreille moyenne/externe anormalement formée ou absente, ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées à CellCept en association avec d’autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées à CellCept. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

On a montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si c’est également le cas chez l’être humain. CellCept est contre-indiqué chez la femme allaitante du fait d’éventuelles réactions indésirables sévères chez l’enfant allaité (cf Contre-indications).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Au vu des propriétés pharmacodynamiques ainsi que des effets indésirables rapportés, il est peu probable que la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines soit affectée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées lors des essais cliniques :

Les principales réactions indésirables liées à l’administration de CellCept en association avec la ciclosporine et les corticoïdes sont : diarrhée, leucopénie, infections généralisées et vomissements. En outre, il apparaît que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Tumeurs malignes :: Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont CellCept, sont exposés à un risque accru de lymphome et d’autres tumeurs malignes, notamment cutanées (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Lors d’essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux recevant CellCept (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d’autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d’un an, 0,6 % de patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. L’incidence de cancers cutanés non mélanomateux a été de 3,6 % et de 1,1 % pour les autres types de tumeurs malignes. Comparée aux résultats à un an, l’incidence de tumeur maligne n’a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d’un an, mais moins de trois ans.

Infections opportunistes :: Tous les patients transplantés présentent un risque important de développer des infections opportunistes, ce risque augmente avec la charge totale d’immunosuppression (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Chez les patients recevant CellCept (2 ou 3 g par jour) avec d’autres immunosuppresseurs, dans le cadre d’essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéomuqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %.

Enfant et adolescent (âgés de 2 à 18 ans) :: Dans une étude clinique conduite chez 92 patients âgés de 2 à 18 ans ayant reçu per os 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des réactions indésirables ont été en général équivalents à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu 1 g de CellCept deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, considérés comme étant liés au traitement, ont été plus fréquents dans la population pédiatrique comparée à la population adulte, et ce plus particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans : diarrhées, sepsis, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés (>= 65 ans) :: Les patients âgés (>= 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés, traités par CellCept comme composante d’un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru, par rapport aux patients plus jeunes, d’apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d’hémorragie gastro-intestinale ou d’oedème pulmonaire.

Autres réactions indésirables :

Les réactions indésirables, probablement ou possiblement liées à CellCept, rapportées chez >= 1/10 et chez >= 1/100 à < 1/10 des patients traités par CellCept au cours des études cliniques contrôlées chez les transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques, sont résumées dans le tableau suivant.

Réactions indésirables, probablement ou possiblement liées à CellCept, rapportées chez des patients traités par CellCept associé à la ciclosporine et à la corticothérapie, lors d’essais cliniques chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques :

Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, <1/100) ; rare (>=1/10 000, <1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d’organes	Réaction indésirable
Infections et infestations :
– Très fréquent	Septicémie, candidose gastro-intestinale, infection des voies urinaires, herpès, zona
– Fréquent	Pneumonie, syndrome grippal, infection des voies respiratoires, candidose respiratoire, infection gastro-intestinale, candidose, gastroentérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, mycose cutanée, candidose cutanée, candidose vaginale, rhinite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :
– Fréquent	Carcinome cutané, tumeur cutanée bénigne
Affections hématologiques et du système lymphatique :
– Très fréquent	Leucopénie, thrombopénie, anémie
– Fréquent	Pancytopénie, leucocytose
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
– Fréquent	Acidose, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperuricémie, goutte, anorexie
Affections psychiatriques :
– Fréquent	Agitation, confusion, dépression, anxiété, troubles de la pensée, insomnie
Affections du système nerveux :
– Fréquent	Convulsions, hypertonie, tremblements, somnolence, syndrome myasthénique, vertiges, céphalées, paresthésies, dysgueusie
Affections cardiaques :
– Fréquent	Tachycardie
Affections vasculaires :
– Fréquent	Hypotension, hypertension, vasodilatation
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
– Fréquent	Épanchement pleural, dyspnée, toux
Affections gastro-intestinales :
– Très fréquent	Vomissements, douleur abdominale, diarrhée, nausées
– Fréquent	Hémorragie digestive, péritonite, iléus, colite, ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite, oesophagite, stomatite, constipation, dyspepsie, flatulence, éructation
Affections hépatobiliaires :
– Fréquent	Hépatite, ictère, hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
– Fréquent	Hypertrophie cutanée, rash, acné, alopécie
Affections musculosquelettiques et systémiques :
– Fréquent	Arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires :
– Fréquent	Altération de la fonction rénale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
– Fréquent	OEdème, fièvre, frissons, douleur, malaise, asthénie
Investigations :
– Fréquent	Augmentation des enzymes hépatiques, hypercréatininémie, augmentation de la lactate déshydrogénase, hyperurémie, augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques, perte de poids

Note : lors des études de phase III, 501 patients ont été traités pour la prévention des rejets en transplantation rénale par 2 g de CellCept oral par jour ; en ce qui concerne la transplantation cardiaque, 289 patients ont reçu 3 g de CellCept oral par jour et en transplantation hépatique, 277 patients ont été traités par 2 g par jour de CellCept en perfusion avec un relais de 3 g par jour de CellCept par voie orale.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées depuis la commercialisation :

Les réactions indésirables observées avec CellCept depuis sa commercialisation sont comparables à celles observées lors des études contrôlées en greffe rénale, cardiaque ou hépatique. Les autres réactions indésirables rapportées depuis la commercialisation sont décrites ci-après avec leurs fréquences rapportées entre parenthèses si elles sont connues.

Appareil digestif :: Hyperplasie gingivale (>= 1/100 à < 1/10), colite, y compris colite à cytomégalovirus (>= 1/100 à < 1/10), pancréatite (>= 1/100 à < 1/10), cas isolés d’atrophie villositaire intestinale.

Troubles liés à l’immunosuppression :: Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital du patient, notamment méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Cellcept.; Des agranulocytoses (>= 1/1000 à < 1/100) et des neutropénies ont été rapportées ; par conséquent, une surveillance régulière des patients prenant CellCept est recommandée (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Des cas isolés d’anémie aplasique et d’aplasie médullaire, dont certains ont été d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par CellCept.

Affections hématologiques et du système lymphatique :: Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par CellCept (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).; Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l’anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par CellCept. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par CellCept.

Hypersensibilité :: Des réactions d’hypersensibilité, incluant angioedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Affections congénitales :: Cf Grossesse/Allaitement pour des informations complémentaires.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :: Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par CellCept en association avec d’autres immunosuppresseurs.

SURDOSAGE

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d’études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n’a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit.

Il est attendu qu’un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Si une neutropénie apparaît, le traitement par CellCept doit être interrompu ou la posologie diminuée (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

L’hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (cf Pharmacocinétique).

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs (code ATC : L04AA06).

Le mycophénolate mofétil est l’ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l’inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l’ADN, la synthèse de novo des nucléotides guanine. Étant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d’autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques « de suppléance », le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation présystémique complète. L’activité immunosuppressive de CellCept, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l’aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie IV. L’alimentation n’a eu aucun effet sur l’importance de l’absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présence d’aliments.

Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n’est pas mesurable dans le plasma. Aux concentrations cliniquement efficaces, l’acide mycophénolique est lié à 97 % à l’albumine plasmatique.

Du fait du cycle entérohépatique, on observe, en général 6 à 12 heures après l’administration, des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L’ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu’il existe une importante recirculation liée au cycle entérohépatique.

Le MPA est transformé principalement par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n’est pas pharmacologiquement actif.

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l’urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée, à raison de 93 % dans l’urine et de 6 % dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l’urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées.

Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d’ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d’environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Insuffisance rénale :: Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l’ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d’une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l’ASC moyenne du MPAG après administration d’une dose unique à des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d’un léger trouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l’élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d’insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n’est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d’insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon :: Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l’ASC(0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n’avait pas été observé. En revanche, l’ASC(0-12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n’apparaît pas nécessaire d’ajuster la posologie de CellCept.

Insuffisance hépatique :: Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l’atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d’une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type de l’affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Enfant et adolescent (âgés de 2 à 18 ans) :: Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant CellCept à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post-transplantation. Quel que soit le groupe d’âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post-transplantation.

Patients âgés (>= 65 ans) :: Les paramètres pharmacocinétiques de CellCept chez le sujet âgé n’ont pas été totalement évalués.

Contraceptifs oraux :: La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n’a pas été modifiée lors de l’administration simultanée de CellCept (cf Interactions). Une étude avec CellCept administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d’autres immunosuppresseurs) en coadministration avec des contraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol (0,02 à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 à 0,1 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l’absence d’influence cliniquement significative de CellCept sur l’action suppressive de l’ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n’ont pas été significativement modifiés.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n’a fait preuve d’aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée dans les études d’oncogenèse chez l’animal a conduit à une exposition systémique (ASC ou Cmax) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les transplantés rénaux traités par CellCept à la dose recommandée en clinique de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle relevée chez les transplantés cardiaques traités par CellCept à la dose recommandée en clinique de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d’induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d’action pharmacodynamique, c’est-à-dire l’inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles.

D’autres tests in vitro, mettant en évidence la mutation génique, n’ont pas démontré d’activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n’a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L’exposition systémique observée à cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez les transplantés rénaux à la dose recommandée de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois celle enregistrée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L’exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n’a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours d’études de tératogenèse chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations foetales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L’exposition systémique observée à ces doses est environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour, et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour : cf Grossesse/Allaitement.

Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe, l’hématopoïèse et les organes lymphoïdes ont été les principaux organes atteints. Ces effets sont apparus pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez les transplantés rénaux après administration de la dose recommandée de 2 g/jour.

Des effets sur le tube digestif ont été observés chez le chien pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez l’homme à la dose recommandée. Des effets rénaux et digestifs correspondant à une déshydratation ont aussi été observés chez le singe à la dose la plus forte (taux sanguins équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chez l’homme). Ce profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l’animal correspond aux effets secondaires observés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chez l’homme se trouvent ainsi confirmées (cf Effets indésirables).

INCOMPATIBILITÉS

Poudre pour suspension buvable :: Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :

Comprimé et gélule : 3 ans.
Poudre pour suspension buvable : 2 ans.

Comprimé :: A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver la plaquette thermoformée dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Gélule :: A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Poudre pour suspension buvable :: La poudre pour suspension buvable et la suspension reconstituée doivent être conservées à une température ne dépassant pas + 30 °C.; La suspension reconstituée a une durée de conservation de 2 mois.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé et gélule :: Étant donné que le mycophénolate mofétil a un effet tératogène chez le rat et le lapin, il ne faut pas écraser les comprimés ou les gélules, ni ouvrir les gélules. La poudre contenue dans les gélules de CellCept ne doit pas être inhalée, ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l’eau ; rincer les yeux à l’eau courante.

Poudre pour suspension buvable :

Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin, la poudre ne doit pas être inhalée, ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses, de même que la suspension reconstituée ne doit pas entrer en contact avec la peau. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l’eau ; rincer les yeux à l’eau courante.

Il est recommandé que CellCept 1 g/5 ml poudre pour suspension buvable soit reconstitué par un pharmacien avant d’être délivré à un patient.

Préparation de la suspension :

Agiter le flacon fermé à plusieurs reprises afin de fluidifier la poudre.
Verser 94 ml d’eau purifiée dans un verre gradué.
Ajouter environ la moitié du volume total d’eau purifiée dans le flacon et bien agiter le flacon fermé pendant environ une minute.
Ajouter le reste de l’eau et bien agiter le flacon fermé pendant environ une minute.
Retirer le bouchon de sécurité enfant avant d’introduire le bouchon adaptateur dans le goulot du flacon.
Refermer soigneusement le flacon avec le bouchon de sécurité enfant. Ceci permettra le positionnement adéquat du bouchon adaptateur dans le flacon et assurera la sécurité du bouchon vis-à-vis des enfants.
Indiquer la date de péremption de la suspension reconstituée sur l’étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension reconstituée est de 2 mois).

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière de 6 mois.
AMM	EU/1/96/005/001 ; CIP 3400935952585 (rév 13.10.2009) gél.
	EU/1/96/005/002 ; CIP 3400935952707 (rév 13.10.2009) cp.
	EU/1/96/005/006 ; CIP 3400935952936 (rév 13.10.2009) pdre p susp buv.


Prix :	128.75 euros (100 gélules).
	128.75 euros (50 comprimés).
	196.55 euros (pdre pour suspension buvable).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l’AMM : Roche Registration Ltd, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Royaume-Uni.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
Logistique produits :
Tél : 01 49 35 80 37. Fax : 01 49 35 80 01

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