ZAVEDOS® gélule

• chimiothérapie par voie intraveineuse et/ou hospitalisation prolongée contre-indiquées ;
  
• risques liés à une aplasie prolongée, estimés supérieurs aux bénéfices potentiels.
  

Deux schémas posologiques sont proposés :

Ces schémas posologiques doivent être considérés en tenant compte de l’état hématologique du patient et des doses des autres cytotoxiques associés.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose doit être réduite (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Afin d’éviter tout contact avec la peau, la prise des gélules s’effectue directement à partir du flacon. Elles doivent être avalées entières avec un peu d’eau ; en aucun cas, elles ne doivent être ouvertes, sucées, mâchées, ni même mordues.

Les gélules peuvent être prises au cours d’un repas léger.

• Myocardiopathie.
  
• Hypersensibilité connue à l’idarubicine et/ou aux autres anthracyclines.
  
• Infections non contrôlées.
  
• Insuffisance rénale ou hépatique grave.
  
• Vaccin anti-amarile (fièvre jaune) : cf Interactions.
  
• Grossesse et allaitement (cf Grossesse et Allaitement).
  

En raison de données cliniques insuffisantes, il n’est pas recommandé d’utiliser Zavedos gélule pour le traitement des transformations aiguës de syndromes myélodysplasiques et des syndromes myéloprolifératifs.

L’administration aux doses thérapeutiques induit constamment une myélodépression : une surveillance hématologique sanguine et médullaire régulière est nécessaire.

Avant d’entreprendre le traitement antileucémique, il est nécessaire de mettre en oeuvre les mesures appropriées pour contrôler toute infection systémique.

La lyse des cellules leucémiques peut induire une hyperuricémie et une uraturie qu’il convient de surveiller et de prévenir.

La biodisponibilité de l’idarubicine pouvant être modifiée à la suite d’une insuffisance hépatique, l’idarubicine n’est habituellement pas prescrite lorsque la bilirubinémie est > 50 µmol/l. Par extrapolation, tout comme avec les autres anthracyclines, une réduction de 50 % de la dose a été recommandée lorsque la bilirubinémie était comprise entre 35 et 50 µmol/l.

La survenue possible de troubles cardiovasculaires pendant le traitement ou plusieurs semaines après l’arrêt du traitement nécessite un bilan préalable et des contrôles cardiologiques réguliers (cliniques, électriques et fonctionnels).

Bien qu’aucune dose cumulative n’ait été définie jusqu’à présent, une dose cumulative de 400 mg/m² a montré une chute significative de la fraction d’éjection ventriculaire sans symptomatologie clinique.

En l’absence de données suffisantes, l’utilisation de l’idarubicine par voie orale n’est pas recommandée chez les patients ayant eu une irradiation corporelle totale ou une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

• Vaccin anti-amarile (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
  

• Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
  
• Vaccins vivants atténués sauf anti-amarile : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
  

• Immunosuppresseurs : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
  

• L’absorption de l’idarubicine ne semble pas être diminuée par l’alimentation.
  
• Les antiacides diminuent l’absorption digestive de Zavedos : par conséquent, l’association concomitante est à proscrire.
  

• Hypoplasie médullaire importante qui peut être responsable d’infections graves, voire fatales.
  
• Alopécie réversible à l’arrêt du traitement.
  
• Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées.
  
• Stomatites, oesophagites.
  
• Élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine dans 20 à 30 % des cas.
  
• Rashs cutanés.
  
• Troubles du rythme cardiaque aigus, insuffisance cardiaque aiguë ou tardive.
  
• Coloration rouge des urines 24 à 48 heures après le traitement.
  
• Très rarement, sévères entérocolites avec perforation.
  

Classe pharmacothérapeutique : anthracyclines et apparentés (code ATC : L01DB06 ; L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines.

L’idarubicine interagit avec l’ADN en s’intercalant entre 2 bases adjacentes, interagit avec la topo-isomérase II et a un effet inhibiteur sur la synthèse des acides nucléiques.

L’idarubicine est plus active que la daunorubicine et est active sur les leucémies murines et les lymphomes, aussi bien par voie intraveineuse que per os.

Les études réalisées in vitro sur des cellules humaines ou murines présentant une résistance aux anthracyclines ont montré une résistance croisée, moindre avec l’idarubicine qu’avec la doxorubicine et la daunorubicine.

Les études de cardiotoxicité chez l’animal ont montré que l’idarubicine a un index thérapeutique supérieur à celui de la doxorubicine et de la daunorubicine.

Chez le rat, à doses égales, l’idarubicinol est moins cardiotoxique que l’idarubicine.

La modification apportée en position 4 du noyau de l’anthracycline confère à l’idarubicine une forte lipophilie ; de ce fait, l’idarubicine présente une meilleure pénétration intracellulaire que la doxorubicine ou la daunorubicine.

Le principal métabolite, l’idarubicinol, a montré une activité antitumorale in vivo et in vitro, sur des modèles expérimentaux.

Sur le plan clinique, il existe un taux de rémission complète inférieur à 10 % à 4 semaines, à la dose recommandée.

Après une administration orale chez des patients présentant des fonctions rénales ou hépatiques normales, l’idarubicine est rapidement absorbée avec une concentration plasmatique maximale atteinte 2 à 4 heures après l’administration.

L’idarubicine est éliminée de la circulation systémique avec une large demi-vie d’élimination entre 10 et 35 heures et est largement métabolisée en un métabolite actif, l’idarubicinol, dont la demi-vie d’élimination est plus lente, entre 33 et 60 heures. Chez les sujets de plus de 60 ans, l’élimination de l’idarubicinol est diminuée.

Administré par voie orale, le médicament est principalement éliminé par voie biliaire, surtout sous forme d’idarubicinol. L’élimination urinaire représente 1 à 2 % de la dose sous forme inchangée et jusqu’à 4,6 % sous forme d’idarubicinol.

La biodisponibilité absolue de l’idarubicine présente une variabilité importante et est comprise entre 16 % et 46 %, celle de l’idarubicinol est plus élevée, de 39 à 102 %.

Quand la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, la clairance corporelle totale de l’idarubicine baisse. Une adaptation posologique est par conséquent nécessaire en fonction de l’âge et des paramètres biologiques rénaux.

Le médicament a été dosé dans les cellules sanguines et médullaires nucléées de patients leucémiques. Ces études montrent que la pénétration intracellulaire d’idarubicine est rapide et presque parallèle à la présence du produit dans le plasma. Les concentrations d’idarubicine et d’idarubicinol dans les cellules nucléées du sang et de la moelle sont plus de 200 fois supérieures aux valeurs plasmatiques après administration par voie orale.

Les vitesses d’élimination de l’idarubicine et de l’idarubicinol dans le plasma et les cellules sont pratiquement comparables.

Les organes cibles de l’idarubicine par voie orale sont qualitativement similaires à ceux observés avec l’idarubicine par voie intraveineuse et les autres anthracyclines : systèmes hématolymphopoïétique et immunitaire, tractus gastro-intestinal, coeur, foie, reins et testicules.

Le foie et les reins sont généralement plus altérés par voie intraveineuse que par voie orale, alors que le tractus gastro-intestinal et les testicules le sont de façon identique.

L’idarubicine, comme les autres anthracyclines, doit être considérée comme étant mutagène, tératogène et potentiellement carcinogène.

Avant la prise orale de Zavedos, s’assurer que les gélules sont intactes.

Afin d’éviter tout contact avec la peau, la prise de gélules s’effectue directement à partir du flacon. Elles doivent être avalées entières, avec un peu d’eau ; en aucun cas, elles ne doivent être ouvertes, sucées, mâchées, ni même mordues.

En cas de contact avec la peau, il convient de traiter immédiatement par lavage abondant à l’eau et au savon ou avec une solution de bicarbonate de sodium.

En cas de contact avec les yeux, des soins médicaux spécifiques doivent être apportés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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