NEORECORMON®

époétine bêta

FORMES et PRÉSENTATIONS

NeoRecormon en seringue préremplie :
Solution injectable SC ou IV à 500 UI (incolore, transparente à légèrement opalescente) : Seringues préremplies de 0,3 ml + aiguilles 30G½, boîtes de 1 et de 6.

Solution injectable SC ou IV à 1000 UI (incolore, transparente à légèrement opalescente) : Seringues préremplies de 0,3 ml + aiguilles 27G½, boîte de 6.

Solution injectable SC ou IV à 2000 UI (incolore, transparente à légèrement opalescente) : Seringues préremplies de 0,3 ml + aiguilles 27G½, boîtes de 1 et de 6.

Solution injectable SC ou IV à 3000 UI (incolore, transparente à légèrement opalescente) : Seringues préremplies de 0,3 ml + aiguilles 27G½, boîtes de 1 et de 6.

Solution injectable SC ou IV à 4000 UI (incolore, transparente à légèrement opalescente) : Seringues préremplies de 0,3 ml + aiguilles 27G½, boîtes de 1 et de 6.

Solution injectable SC ou IV à 5000 UI (incolore, transparente à légèrement opalescente) : Seringues préremplies de 0,3 ml + aiguilles 27G½, boîtes de 1 et de 6.

Solution injectable SC ou IV à 6000 UI (incolore, transparente à légèrement opalescente) : Seringues préremplies de 0,3 ml + aiguilles 27G½, boîtes de 1 et de 6.

Solution injectable SC ou IV à 10 000 UI (incolore, transparente à légèrement opalescente) : Seringues préremplies de 0,6 ml + aiguilles 27G½, boîtes de 1 et de 6.

Solution injectable SC ou IV à 20 000 UI (incolore, transparente à légèrement opalescente) : Seringues préremplies de 0,6 ml + aiguilles 27G½, boîtes de 1 et de 6.

Solution injectable SC ou IV à 30 000 UI (incolore, transparente à légèrement opalescente) : Seringues préremplies de 0,6 ml + aiguilles 27G½, boîtes de 1 et de 4. NeoRecormon Multidose :
Poudre (blanche et transparente) et solvant (incolore) pour solution injectable SC ou IV à 50 000 UI : Flacon de poudre + ampoule (10 ml) de solvant + 1 dispositif de reconstitution et de prélèvement + 1 aiguille 21G2 + 1 seringue à usage unique.

COMPOSITION

NeoRecormon en seringue préremplie :

Seringue :	p seringue		p ml
	en UI	en µg	en UI
Époétine bêta^* (DCI)	500	4,15	1667
ou	1000	8,3	3333
ou	2000	16,6	6667
ou	3000	24,9	10 000
ou	4000	33,2	13 333
ou	5000	41,5	16 667
ou	6000	49,8	20 000
ou	10 000	83	16 667
ou	20 000	166	33 333
ou	30 000	250	50 000

NeoRecormon Multidose :

Poudre p sol inj :	p flacon		p ml^**
	en UI	en µg	en UI
Époétine bêta^* (DCI)	50 000	415	5000

Solvant : alcool benzylique, chlorure de benzalkonium, eau ppi.

Excipients (communs) : urée, chlorure de sodium, polysorbate 20, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dodécahydraté, chlorure de calcium dihydraté, glycine, L-leucine, L-isoleucine, L-thréonine, L-acide glutamique, L-phénylalanine, eau ppi (solution injectable en seringue).

Teneur en phénylalanine : jusqu’à 0,3 mg/seringue et 5 mg/flacon.

Alcool benzylique (NeoRecormon Multidose) : jusqu’à 40 mg/ampoule de solvant.

^* ou érythropoïétine humaine recombinante, produite par la technique de l’ADN recombinante sur une lignée de cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO).

^** de solution reconstituée.

INDICATIONS

NeoRecormon en seringue préremplie et NeoRecormon Multidose :

Traitement de l’anémie symptomatique associée à l’insuffisance rénale chronique (IRC) chez l’adulte et l’enfant.
Traitement de l’anémie symptomatique des patients adultes atteints de tumeurs malignes non myéloïdes et traités par chimiothérapie.
Augmentation du volume des dons de sang autologues chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées. L’utilisation dans cette indication doit tenir compte du risque accru d’accidents thromboemboliques. Le traitement ne doit être administré qu’à des malades présentant une anémie modérée (Hb 10 à 13 g/dl, soit 6,21 à 8,07 mmol/l et sans carence martiale), s’il n’existe pas ou peu de méthodes de récupération du sang lorsqu’une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes).

NeoRecormon en seringue préremplie :

Prévention de l’anémie du nouveau-né prématuré, de poids de naissance compris entre 750 et 1500 g et dont l’âge gestationnel est inférieur à 34 semaines.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

L’initiation du traitement par NeoRecormon relève de praticiens expérimentés dans les domaines thérapeutiques cités ci-dessus. En raison de réactions anaphylactoïdes observées dans des cas isolés, il est recommandé d’administrer la première dose du produit sous surveillance médicale.

NeoRecormon en seringue préremplie :: NeoRecormon en seringue préremplie est prêt à l’emploi. Seules les solutions transparentes ou légèrement opalescentes, incolores et pratiquement sans particules visibles à l’oeil nu peuvent être injectées.; NeoRecormon en seringue préremplie est un produit stérile, mais sans conservateur, raison pour laquelle on ne doit en aucun cas administrer plusieurs doses à l’aide d’une même seringue. Ce médicament est à usage unique.

NeoRecormon Multidose :: Le flacon de NeoRecormon Multidose peut être utilisé pour plusieurs patients. Pour éviter tout risque de contamination, il faut toujours suivre les techniques d’asepsie et utiliser des seringues et des aiguilles à usage unique. Vérifier qu’un seul flacon de NeoRecormon Multidose est en cours d’utilisation à chaque fois (1 seul flacon reconstitué).; Le produit reconstitué est incolore, la solution est transparente à légèrement opalescente.; Pour les instructions sur la reconstitution du produit avant administration : cf Modalités de manipulation et d’élimination.

NeoRecormon en seringue préremplie et NeoRecormon Multidose :

Traitement de l’anémie symptomatique de l’insuffisance rénale chronique chez l’adulte et l’enfant :

Les symptômes et les séquelles de l’anémie pouvant varier avec l’âge, le sexe et la gravité globale de la maladie, une évaluation au cas par cas de l’évolution clinique et de l’état du patient par un médecin est nécessaire. NeoRecormon doit être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse pour atteindre un taux d’hémoglobine inférieur ou égal à 12 g/dl (7,5 mmol/l). La voie sous-cutanée est préférable chez les patients non hémodialysés, pour préserver les veines périphériques.

En cas d’administration intraveineuse, la solution doit être injectée en 2 minutes environ, par exemple chez les malades hémodialysés via la fistule artérioveineuse en fin de dialyse.

En raison de la variabilité intra-patient, le taux d’hémoglobine observé peut parfois être supérieur ou inférieur à celui souhaité chez un patient donné. La variabilité du taux d’hémoglobine doit être prise en charge par une adaptation posologique destinée à maintenir le taux d’hémoglobine cible, compris entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un taux d’hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité sur une période prolongée ; les recommandations relatives à l’adaptation posologique appropriée lorsque le taux d’hémoglobine observé est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont décrites ci-dessous.

Toute augmentation du taux d’hémoglobine de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de 4 semaines doit être évitée. Si elle se produit, une adaptation posologique appropriée doit être instaurée. Si l’augmentation du taux d’hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) en un mois ou si le taux d’hémoglobine augmente pour approcher 12 g/dl (7,5 mmol/l), la dose doit être réduite d’environ 25 %. Si le taux d’hémoglobine continue d’augmenter, le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que le taux d’hémoglobine redescende, puis le traitement doit être repris à une dose réduite d’environ 25 % par rapport à la dose précédemment administrée.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de s’assurer que la dose la plus faible approuvée de NeoRecormon est utilisée pour permettre un contrôle satisfaisant des symptômes de l’anémie.

En présence d’une hypertension ou de pathologies cardiovasculaires, vasculaires cérébrales, ou vasculaires périphériques préexistantes, la valeur de l’hémoglobine à atteindre ainsi que l’augmentation hebdomadaire de l’hémoglobine doivent être déterminées individuellement selon le tableau clinique.

Le traitement par NeoRecormon est divisé en deux phases :

Phase de correction :
- Administration sous-cutanée : la posologie initiale est de 3 × 20 UI/kg et par semaine. La posologie peut être augmentée toutes les 4 semaines de 3 × 20 UI/kg et par semaine, si l’augmentation de l’hémoglobine n’est pas satisfaisante (< 0,25 g/dl par semaine). La posologie hebdomadaire peut aussi être divisée en doses quotidiennes.
- Administration intraveineuse : la posologie initiale est de 40 UI/kg, 3 fois par semaine. Après 4 semaines, la posologie peut être augmentée à 80 UI/kg, 3 fois par semaine et, si nécessaire, par de nouvelles augmentations de doses de 20 UI/kg, 3 fois par semaine, à 1 mois d’intervalle.
Pour les deux voies d’administration, la dose maximale ne doit pas dépasser 720 UI/kg et par semaine.
Phase d’entretien :
Pour maintenir l’hémoglobine entre 10 et 12 g/dl, la posologie est d’abord réduite de moitié par rapport à la dernière dose administrée. Celle-ci est ensuite ajustée à intervalles de 1 ou 2 semaines pour chaque malade (dose d’entretien).
Dans le cas d’une administration par voie sous-cutanée, la dose hebdomadaire peut être administrée en une injection par semaine ou répartie en 3 ou en 7 injections par semaine. Les patients stables sous un rythme d’administration d’une injection par semaine peuvent passer à une injection toutes les 2 semaines. Dans ce cas, une augmentation de la dose peut être nécessaire.

Chez les enfants, les essais cliniques ont montré que les doses de NeoRecormon nécessaires sont d’autant plus élevées que le sujet est jeune. Cependant, sachant que l’on ne peut préjuger de la réponse individuelle, il convient de respecter le schéma posologique recommandé.

Le traitement par NeoRecormon est normalement un traitement au long cours. Toutefois il peut être interrompu à tout moment, si cela paraît nécessaire. Les données concernant le schéma posologique pour une injection par semaine sont basées sur des études cliniques dont la durée de traitement est de 24 semaines.

Traitement de l’anémie symptomatique induite par la chimiothérapie chez les patients cancéreux :: NeoRecormon doit être administré par voie sous-cutanée chez les patients anémiques (par exemple taux d’hémoglobine <= 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Les symptômes et les séquelles de l’anémie pouvant varier avec l’âge, le sexe et la gravité globale de la maladie, une évaluation au cas par cas de l’évolution clinique et de l’état du patient par un médecin est nécessaire.; La dose hebdomadaire peut être administrée en une injection par semaine ou répartie en 3 à 7 injections par semaine.; La dose initiale recommandée est de 30 000 UI par semaine (correspondant à environ 450 UI/kg et par semaine, calculé sur la base d’un poids corporel patient moyen).; En raison de la variabilité intra-patient, le taux d’hémoglobine observé peut parfois être supérieur ou inférieur à celui souhaité chez un patient donné. La variabilité du taux d’hémoglobine doit être prise en charge par une adaptation posologique destinée à maintenir le taux d’hémoglobine cible, compris entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un taux d’hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité sur une période prolongée ; les recommandations relatives à l’adaptation posologique appropriée lorsque le taux d’hémoglobine observé est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont décrites ci-dessous.; Si, après 4 semaines de traitement, le taux d’hémoglobine a augmente d’au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), la dose choisie doit être poursuivie. Si le taux d’hémoglobine n’a pas augmenté d’au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), un doublement de la dose doit être considéré. Si après 8 semaines de traitement, le taux d’hémoglobine n’a pas augmenté d’au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), une réponse est peu probable et le traitement doit être interrompu.; Le traitement doit être poursuivi jusqu’à 4 semaines après la fin de la chimiothérapie.; La dose maximale ne doit pas dépasser 60 000 UI par semaine.; Une fois que l’objectif thérapeutique a été atteint pour le patient, la dose doit être réduite de 25 à 50 % de façon à maintenir l’hémoglobine à ce niveau. Une adaptation posologique appropriée doit être envisagée.; Si le taux d’hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l), la dose doit être réduite d’environ 25 à 50 %. Le traitement par NeoRecormon doit être temporairement interrompu si le taux d’hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l). Le traitement doit être repris à une dose d’environ 25 % inférieure à la dose précédente, après que le taux d’hémoglobine soit devenu inférieur ou égal à 12 g/dl (7,5 mmol/l).; Si l’hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,3 mmol/l) en 4 semaines, la dose doit être réduite de 25 à 50 %.; Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de s’assurer que la dose la plus faible approuvée de NeoRecormon est utilisée pour permettre un contrôle satisfaisant des symptômes de l’anémie.

Augmentation du volume des dons de sang autologues :

La solution en flacon ou seringue, reconstituée ou prête à l’emploi, est administrée soit par voie intraveineuse en 2 minutes environ, soit par voie sous-cutanée.

NeoRecormon est administré 2 fois par semaine pendant 4 semaines. Lorsque l’hématocrite du malade permet un don de sang (hématocrite >= 33 %), NeoRecormon est administré à la fin du don. Pendant toute la durée du traitement, l’hématocrite ne doit pas dépasser 48 %.

La posologie doit être établie pour chaque malade par l’équipe médicochirurgicale en fonction de la prévision du nombre d’unités autologues nécessaires et de la réserve globulaire endogène :

Le nombre d’unités autologues nécessaires dépend de la perte sanguine anticipée, de l’emploi de méthodes d’épargne sanguine ainsi que de l’état général du malade. Cette quantité correspond à la quantité supposée être suffisante pour éviter les transfusions homologues.
La quantité requise de sang autologue est exprimée en unités, une unité du nomogramme correspond à 180 ml de globules rouges.
La capacité du malade à fournir des dons autologues dépend essentiellement du volume sanguin et de l’hématocrite initial. Ces 2 paramètres déterminent la réserve globulaire endogène qui peut être calculée d’après la formule suivante :
Réserve globulaire endogène = volume sanguin (ml) × (hématocrite – 33)/100.
Chez la femme : volume sanguin (ml) = 41 (ml/kg) × poids (kg) + 1200 (ml).
Chez l’homme : volume sanguin (ml) = 44 (ml/kg) × poids (kg) + 1600 (ml).
(Poids corporel >= 45 kg.)
L’indication du traitement par NeoRecormon, et, si celle-ci est posée, les doses unitaires doivent être déterminées en fonction de la quantité nécessaire de sang autologue et de la réserve globulaire endogène à l’aide de graphiques disponibles auprès du laboratoire.
La dose unitaire ainsi déterminée doit être administrée 2 fois par semaine pendant 4 semaines. La posologie maximale ne doit pas dépasser 1600 UI/kg/semaine pour la voie intraveineuse, et 1200 UI/kg/semaine pour la voie sous-cutanée.

NeoRecormon en seringue préremplie :

Prévention de l’anémie du nouveau-né prématuré :: La solution est administrée par voie sous-cutanée à une dose de 250 UI/kg, 3 fois par semaine. Il est recommandé de commencer le traitement par NeoRecormon le plus tôt possible, de préférence avant le 3^e jour de vie. Les nouveau-nés prématurés qui ont déjà été transfusés au moment de l’initiation du traitement par NeoRecormon ne sont pas susceptibles de retirer autant de bénéfice du traitement que les nouveau-nés n’ayant jamais été transfusés. Le traitement doit durer 6 semaines.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Hypertension artérielle mal contrôlée.
Dans l’indication « Augmentation du volume des dons de sang autologues » : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral durant le mois précédant le traitement, angor instable, patients à risque de thromboses veineuses profondes tels que ceux ayant des antécédents thromboemboliques.
NeoRecormon Multidose contient de l’alcool benzylique comme conservateur et par conséquent ne doit pas être administré aux nourrissons et aux jeunes enfants jusqu’à l’âge de 3 ans.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

NeoRecormon doit être utilisé avec prudence en cas d’anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation, d’épilepsie, de thrombocytose et d’insuffisance hépatique chronique. Il est impératif d’éliminer les carences en acide folique et en vitamine B12, car elles diminuent l’efficacité de NeoRecormon.
Afin d’assurer une érythropoïèse efficace, le statut martial doit être contrôlé chez tous les patients avant et pendant le traitement, et une supplémentation martiale peut être nécessaire et menée en conformité avec les recommandations thérapeutiques.
Une surcharge aluminique sévère due au traitement de l’insuffisance rénale peut compromettre l’efficacité de NeoRecormon.
L’administration de NeoRecormon chez des malades présentant une néphrosclérose et non encore dialysés doit être évaluée individuellement : en effet, une dégradation accélérée de la fonction rénale ne peut être totalement écartée.
Des cas d’érythroblastopénie dus à des anticorps neutralisants, dirigés contre l’érythropoïétine, ont été rapportés avec les érythropoïétines recombinantes, incluant NeoRecormon. Ces anticorps neutralisants présentent une réaction croisée avec les autres érythropoïétines et un traitement relais par NeoRecormon ne doit pas être instauré chez un patient pour lequel la présence d’anticorps neutralisants est suspectée ou confirmée (cf Effets indésirables).
Une diminution paradoxale du taux d’hémoglobine et l’apparition d’une anémie sévère associée à un faible nombre de réticulocytes doit inciter à interrompre le traitement par époétine et à effectuer une recherche d’anticorps anti-érythropoïétine. Des cas ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite C traités de façon concomitante par interféron, ribavirine et époétines. Les époétines ne sont pas indiquées dans la prise en charge de l’anémie associée à l’hépatite C.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, une augmentation de la pression artérielle ou une aggravation d’une hypertension préexistante, surtout en cas d’élévation rapide de l’hématocrite, peuvent survenir. Ces augmentations de la pression artérielle peuvent être contrôlées par un traitement médicamenteux. Si elles ne l’étaient pas, l’arrêt temporaire du traitement par NeoRecormon serait recommandé. Une surveillance régulière de la tension est recommandée, particulièrement en début de traitement, en incluant les périodes entre les séances de dialyse. Des crises hypertensives avec signes de type encéphalopathie peuvent survenir et une prise en charge médicale intensive doit être immédiatement instituée. Il convient de repérer d’éventuels signes d’alerte tels qu’une céphalée brutale pseudomigraineuse.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, une augmentation modérée et dose-dépendante du nombre des plaquettes dans les limites de la normale peut être observée, surtout après l’administration intraveineuse de NeoRecormon. Ce phénomène régresse au cours du traitement. Il est recommandé de contrôler la numération plaquettaire régulièrement au cours des 8 premières semaines de traitement.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, le taux d’hémoglobine atteint pendant la phase d’entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure du taux d’hémoglobine cible recommandé dans la rubrique Posologie/Mode d’administration. Lors des essais cliniques, un risque accru de décès et d’événements cardiovasculaires graves ont été observés lorsque l’administration des agents stimulants l’érythropoïèse (ASEs) visait à obtenir un taux d’hémoglobine cible supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Les essais cliniques contrôlés n’ont pas montré de bénéfices significatifs attribuables à l’administration d’époétines lorsque le taux d’hémoglobine est augmenté au-delà du seuil nécessaire pour contrôler les symptômes de l’anémie et pour éviter une transfusion sanguine.
Seringues préremplies : Chez les enfants prématurés, il peut y avoir une augmentation modérée des plaquettes, en particulier jusqu’au 12^e-14^e jour après la naissance ; de ce fait la numération plaquettaire doit être surveillée régulièrement.
Effets sur la progression tumorale :
Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des érythrocytes. Des récepteurs à l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales. Comme avec tous les facteurs de croissance, le problème se pose de savoir si les époétines pourraient stimuler la croissance de tumeurs. Lors de plusieurs études cliniques contrôlées, les époétines n’ont pas montré d’amélioration de la survie globale ou de diminution du risque de progression tumorale chez des patients présentant une anémie liée au cancer.
Dans les essais cliniques contrôlés, l’utilisation de NeoRecormon et autres agents stimulants l’érythropoïèse (ASE) a montré :
- une réduction du temps jusqu’à progression tumorale chez des patients ayant un cancer avancé de la tête ou du cou traités par radiothérapie, lorsque le taux d’hémoglobine cible était supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l) ;
- une réduction de la survie globale et une augmentation des décès liés à la progression de la maladie à 4 mois chez des patients présentant un cancer du sein métastatique traités par chimiothérapie, lorsque le taux d’hémoglobine cible était de 12 à 14 g/dl (7,5 à 8,7 mmol/l) ;
- une augmentation du risque de décès lorsque le taux d’hémoglobine cible était de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez les patients présentant une pathologie maligne active non traitée par chimiothérapie ou radiothérapie. Les ASEs ne sont pas indiqués dans cette population de patients.
Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l’anémie des patients cancéreux. La décision d’administrer des érythropoïétines recombinantes doit être déterminée sur une évaluation du rapport bénéfice/risque prenant en compte l’avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de l’anémie, l’espérance de vie, l’environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient (cf Pharmacodynamie).
Une augmentation de la pression artérielle peut être observée et contrôlée par un traitement. Une surveillance régulière de la pression artérielle est donc recommandée, tout particulièrement en début de traitement chez les patients cancéreux.
Le taux de plaquettes et le niveau d’hémoglobine doivent être également surveillés à intervalles réguliers chez les patients atteints de cancer.
Chez les patients inclus dans un programme de transfusions autologues, il peut y avoir une augmentation du nombre de plaquettes, le plus souvent dans les limites de la normale. De ce fait, il est recommandé, chez ces patients, de contrôler la numération plaquettaire au moins une fois par semaine. Si l’augmentation des plaquettes est supérieure à 150 × 10⁹/l ou si le nombre des plaquettes dépasse la normale supérieure, le traitement par NeoRecormon doit être interrompu.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, du fait de l’augmentation de l’hématocrite, une augmentation des doses d’héparine au cours de l’hémodialyse est souvent nécessaire lors du traitement par NeoRecormon. Une héparinisation insuffisante peut entraîner une coagulation dans le circuit.
Une vérification précoce de la fistule et une prophylaxie des thromboses par l’administration d’acide acétylsalicylique par exemple, doivent être envisagées chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique avec risque de thrombose de la fistule artérioveineuse.
Au cours du traitement par NeoRecormon, la kaliémie et la phosphatémie doivent être surveillées régulièrement. En effet, une augmentation de la kaliémie a été rapportée chez quelques patients urémiques traités par NeoRecormon, bien que l’imputabilité au traitement n’ait pu être établie. En cas d’élévation de la kaliémie ou de kaliémie élevée, l’interruption du traitement par NeoRecormon doit être envisagée jusqu’à normalisation du taux de potassium sérique.
Si NeoRecormon est administré dans le cadre d’un programme de transfusions autologues, il convient de respecter les recommandations officielles relatives aux dons de sang, et en particulier :
- dons réservés aux malades ayant un hématocrite >= 33 % (hémoglobine >= 11 g/dl, soit 6,83 mmol/l) ;
- les sujets de moins de 50 kg doivent faire l’objet d’une attention particulière ;
- le volume de chaque don ne doit pas excéder 12 % du volume sanguin estimé du malade.
Le traitement par NeoRecormon doit être réservé aux malades pour lesquels il est particulièrement important d’éviter le recours aux transfusions homologues en tenant compte du rapport bénéfice/risque de la transfusion homologue.
Un usage détourné chez des sujets sains peut amener à une augmentation excessive de l’hématocrite pouvant entraîner des complications du système cardiovasculaire mettant en jeu le pronostic vital.
NeoRecormon en seringue préremplie contient jusqu’à 0,3 mg de phénylalanine par seringue comme excipient.
NeoRecormon Multidose contient jusqu’à 5 mg de phénylalanine par flacon comme excipient.
Par conséquent, il faut en tenir compte chez les patients atteints de formes sévères de phénylcétonurie.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue ou par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
NeoRecormon Multidose solution reconstituée contient de l’alcool benzylique, qui peut provoquer des réactions toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
A ce jour, les essais cliniques n’indiquent aucune interaction de NeoRecormon avec d’autres médicaments.

Les études chez l’animal ont montré que l’époétine bêta ne potentialise pas la toxicité médullaire des médicaments cytostatiques comme l’étoposide, le cisplatine, le cyclophosphamide et le fluorouracile.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Pour l’époétine bêta, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l’accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).

L’époétine bêta ne sera prescrit qu’avec prudence chez la femme enceinte.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

NeoRecormon n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les résultats d’études cliniques incluant 1725 patients montrent qu’environ 8 % des patients traités par NeoRecormon sont susceptibles de présenter des effets indésirables.

Malades présentant une insuffisance rénale chronique accompagnée d’une anémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) :

L’effet indésirable le plus fréquent lors du traitement par NeoRecormon est une augmentation de la pression artérielle ou l’aggravation d’une hypertension préexistante, surtout en cas d’élévation rapide de l’hématocrite . Des crises hypertensives avec signes de type encéphalopathie tels que céphalées et états confusionnels, signes sensoriels et moteurs tels que des troubles de l’élocution ou de l’équilibre, voire convulsions, peuvent également survenir, chez des malades habituellement normo ou hypotendus.

Une thrombose de la fistule artérioveineuse peut survenir, en particulier chez les malades hypotendus ou dont la fistule présente des complications (sténose ou anévrisme). Dans la majorité des cas, on observe une baisse de la ferritinémie de façon concomitante à l’élévation de l’hématocrite. De plus, une élévation transitoire de la kaliémie et de la phosphatémie a pu être observée dans des cas isolés.

Des cas isolés d’érythroblastopénie, dus à des anticorps neutralisants dirigés contre l’érythropoïétine ont été rapportés après un traitement par NeoRecormon. Si un cas d’érythroblastopénie est diagnostiqué, le traitement par NeoRecormon doit être interrompu et un traitement par une autre érythropoïétine recombinante ne doit pas être instauré.

Les incidences des effets indésirables survenus lors des essais cliniques et considérés comme reliés au traitement par NeoRecormon sont présentées dans la liste ci-dessous. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections vasculaires :

Peu fréquent (> 0,1 %, < 1 %) : crise hypertensive.
Fréquent (> 1 %, < 10 %) : hypertension artérielle.

Affections du système nerveux :

Fréquent (> 1 %, < 10 %) : céphalée.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rare (> 0,01 %, < 0,1 %) : thrombose de l’abord vasculaire.
Très rare (< 0,01 %) : thrombocytose.

Patients atteints de cancer :

Des céphalées et une hypertension artérielle liées au traitement par époétine bêta et pouvant être contrôlées par traitement médicamenteux sont fréquentes (> 1 %, < 10 %) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

Chez certains patients, une diminution des paramètres reflétant le statut martial est observée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Dans les études cliniques, la fréquence d’accidents thromboemboliques était supérieure chez les patients atteints de cancer traités par NeoRecormon comparé au groupe non traité ou placebo. Chez les patients traités par NeoRecormon, cette incidence est de 7 % par rapport à 4 % dans le groupe contrôle ; ceci n’est accompagné d’aucune augmentation de la mortalité thromboembolique par rapport au groupe contrôle.

Affections vasculaires :

Fréquent (> 1 %, < 10 %) : hypertension artérielle.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent (> 1 %, < 10 %) : événement thromboembolique.

Affections du système nerveux :

Fréquent (> 1 %, < 10 %) : céphalée.

Malades inclus dans un programme de transfusions autologues :

On a rapporté chez des patients inclus dans un programme de transfusions autologues une fréquence légèrement supérieure d’accidents thromboemboliques. Cependant, aucune relation avec le traitement par NeoRecormon n’a été établie.

Au cours des essais cliniques contrôlés, la carence martiale temporaire était plus prononcée chez les patients traités par NeoRecormon que dans le groupe contrôle (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections du système nerveux :

Fréquent (> 1 %, < 10 %) : céphalée.

Prématurés (uniquement seringues préremplies) :: Une diminution de la ferritinémie est très fréquente (> 10 %) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

Toutes indications :: De rares réactions cutanées (>= 1/10 000 à <= 1/1000), liées au traitement par époétine bêta, comme éruption, prurit, urticaire ou réaction au point d’injection, peuvent survenir. De très rares cas (<= 1/10 000) de réactions anaphylactoïdes liées au traitement par époétine bêta ont été rapportés. Cependant, aucune augmentation de l’incidence des réactions d’hypersensibilité n’a été trouvée au cours des essais cliniques contrôlés.; Dans de très rares cas (<= 1/10 000), des symptômes pseudogrippaux liés au traitement par époétine bêta tels que fièvre, frissons, maux de tête, douleur dans les membres, malaise et/ou douleur osseuse ont été rapportés, en particulier en début de traitement. Ces réactions étaient légères à modérées et disparaissaient dans les quelques heures ou jours suivants.

SURDOSAGE

La marge thérapeutique de NeoRecormon est très large. Même à des taux sériques très élevés, il n’a pas été observé de manifestations en rapport avec un surdosage.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antianémique (code ATC : B03XA).

La composition en hydrates de carbone et en acides aminés de l’époétine bêta est identique à celle de l’érythropoïétine isolée à partir de l’urine des malades anémiques.

L’érythropoïétine est une glycoprotéine qui stimule la formation des globules rouges à partir de leurs précurseurs spécifiques. Elle agit comme un facteur stimulant la mitose et comme une hormone de différenciation.

L’efficacité biologique de l’époétine bêta a été démontrée dans divers modèles animaux in vivo (rat normal et urémique, souris polycythémique, chien), après administration intraveineuse et sous-cutanée. Après administration d’époétine bêta, une augmentation du nombre d’hématies, de l’hémoglobine et des réticulocytes est observée ainsi qu’une augmentation du taux d’incorporation du ⁵⁹Fe.

In vitro, une augmentation de l’incorporation de ³H-thymidine dans la rate érythronuclée (culture de cellules spléniques de la souris) a été rapportée après incubation avec l’époétine bêta. L’examen des cultures cellulaires de la moelle osseuse humaine a montré que l’époétine bêta stimule particulièrement l’érythropoïèse sans effet sur la leucopoïèse. Des actions cytotoxiques de l’époétine bêta sur la moelle osseuse ou les cellules de la peau humaine n’ont pas été détectées.

Après l’administration d’une dose unique d’époétine bêta, aucun effet sur le comportement ou l’activité locomotrice chez la souris ni sur les fonctions circulatoires ou respiratoires chez le chien n’a été observé.

L’érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des érythrocytes. Des récepteurs à l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales.

La survie et la progression tumorale ont été évaluées dans cinq grandes études contrôlées impliquant 2833 patients au total. Parmi ces études, quatre étaient en double aveugle contrôlées versus placebo et une étude était en ouvert. Deux de ces études ont recruté des patients traités par chimiothérapie. Le taux d’hémoglobine cible était > 13 g/dl dans deux des études, et de 12 à 14 g/dl dans les trois autres études. Dans l’étude en ouvert, il n’y a pas eu de différence sur la survie globale entre les patients traités avec l’érythropoïétine humaine recombinante et le groupe contrôle. Dans les quatre études contrôlées versus placebo, le risque relatif pour la survie globale était compris entre 1,25 et 2,47 en faveur du groupe contrôle. Ces études ont montré une surmortalité inexpliquée, statistiquement significative par rapport au groupe contrôle chez les patients ayant une anémie associée à différents cancers fréquents et traités par une érythropoïétine humaine recombinante. Le résultat sur la survie globale dans ces études n’a pas pu être expliqué de façon satisfaisante par les différences d’incidence des thromboses et autres complications liées entre les patients ayant reçu une érythropoïétine humaine recombinante et ceux du groupe contrôle.

Une méta-analyse incluant les données individuelles de l’ensemble des 12 études cliniques contrôlées conduites avec NeoRecormon chez des patients cancéreux anémiques (n = 2301), a montré un risque relatif estimé pour la survie globale de 1,13 en faveur du groupe contrôle (IC 95 % : 0,87-1,46). Chez les patients ayant une hémoglobine initiale <= 10 g/dl (n = 899), le risque relatif estimé pour la survie était de 0,98 (IC 95 % : 0,68 à 1,40). Une augmentation du risque relatif d’événements thromboemboliques était observée dans la population globale (RR 1,62, IC 95 % : 1,13-2,31).

Une analyse des données patients a également été menée sur plus de 13 900 patients atteints de cancer (traités par chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie, ou sans traitement) et participant à 53 études cliniques contrôlées impliquant plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a conduit à un hazard ratio estimé à 1,06 en faveur des contrôles (IC 95 % : 1,00-1,12 ; 53 études et 13 933 patients) et pour les patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie, le hazard ratio de la survie globale était de 1,04 (IC 95 % : 0,97-1,11 ; 38 études et 10 441 patients). De la même manière, la méta-analyse a indiqué une augmentation significative du risque relatif d’événements thromboemboliques chez les patients atteints de cancer et recevant une érythropoïétine recombinante humaine (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Dans de très rares cas, des anticorps anti-érythropoïétine neutralisants avec ou sans aplasie de la lignée rouge (PRCA) peuvent survenir au cours du traitement rHuEPO.

PHARMACOCINÉTIQUE

Des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains et chez l’insuffisant rénal ont montré que la demi-vie de l’époétine bêta après administration intraveineuse est de 4 à 12 heures et que le volume de distribution est égal à 1 à 2 fois le volume plasmatique. Des résultats comparables ont été trouvés dans les études chez le rat normal ou urémique.

Après administration sous-cutanée d’époétine bêta chez l’insuffisant rénal, l’absorption retardée aboutit à une concentration sérique en plateau, le pic étant observé en moyenne entre 12 et 28 heures. La demi-vie terminale est plus longue par voie sous-cutanée qu’après administration intraveineuse, avec une moyenne entre 13 et 28 heures.

La biodisponibilité de l’époétine bêta par voie sous-cutanée se situe entre 23 et 42 % par rapport à l’administration intraveineuse.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Sur la base des études classiques de tolérance pharmacologique, de toxicité après administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction, les données non cliniques n’ont montré aucun risque particulier pour l’homme. Une étude de carcinogénicité chez la souris traitée par érythropoïétine homologue n’a montré aucun signe de potentiel prolifératif ou carcinogène.

INCOMPATIBILITÉS

En l’absence d’études de compatibilité, NeoRecormon en seringue préremplie ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

NeoRecormon Multidose ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de celui mentionné dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination (contenu de l’ampoule de solvant jointe).

MODALITÉS DE CONSERVATION

NeoRecormon en seringue préremplie :

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver la seringue préremplie dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour l’usage en ambulatoire, le patient peut conserver le produit en dehors du réfrigérateur et à température ambiante (ne dépassant pas + 25 °C) durant une période unique pouvant aller jusqu’à 3 jours.

NeoRecormon Multidose :

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver le flacon dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour l’usage en ambulatoire, le patient peut garder le produit non reconstitué en dehors du réfrigérateur et à température ambiante (ne dépassant pas + 25 °C) durant une période unique pouvant aller jusqu’à 5 jours.

La stabilité physicochimique de la solution reconstituée dans ces conditions d’utilisation a été démontrée pour une durée d’un mois entre + 2 °C et + 8 °C. D’un point de vue microbiologique, une fois entamée, la solution reconstituée doit être conservée au maximum un mois entre + 2 °C et + 8 °C.

L’usage de toutes autres conditions et durées de conservation reste sous la responsabilité de l’utilisateur.

Pour la solution reconstituée, le temps passé hors du réfrigérateur doit être limité au temps nécessaire à la préparation des injections.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

NeoRecormon en seringue préremplie :

Se laver les mains.

Sortir une seringue de l’étui et vérifier que la solution est limpide, sans coloration et pratiquement dépourvue de particules visibles. Retirer l’embout de la seringue.
Sortir une aiguille de l’étui, la fixer à la seringue et retirer la protection de l’aiguille.
Chasser l’air de la seringue et de l’aiguille en tenant la seringue à la verticale et en poussant doucement sur le piston. Continuer à pousser sur le piston jusqu’à obtenir dans la seringue la quantité de NeoRecormon à injecter.
Nettoyer la peau au point d’injection avec un coton imbibé d’alcool. Former un pli cutané en pinçant la peau entre le pouce et l’index. Tenir le corps de la seringue près de l’aiguille et piquer l’aiguille fermement dans la peau. Injecter NeoRecormon solution. Retirer l’aiguille rapidement et comprimer le point d’injection avec une compresse stérile et sèche.

Ce médicament est à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

NeoRecormon Multidose :

NeoRecormon Multidose est disponible sous forme de poudre pour solution pour injection en flacon. Cette poudre est dissoute avec le contenu de l’ampoule de solvant jointe en utilisant les dispositifs de reconstitution et d’injection en accord avec les instructions données ci-après. Seules les solutions transparentes ou légèrement opalescentes, incolores et pratiquement sans particules visibles à l’oeil nu peuvent être injectées. Ne pas utiliser de matériel en verre pour l’injection. N’utiliser que du matériel en plastique.

Ceci est une préparation multidose à partir de laquelle des doses unitaires peuvent être prélevées pendant une durée d’un mois après reconstitution. Afin d’éviter tout risque de contamination du contenu, respecter toujours les conditions d’asepsie (c’est-à-dire utiliser des seringues et des aiguilles stériles à usage unique pour administrer chaque dose) et observer strictement les instructions concernant la manipulation indiquées ci-dessous. Avant de prélever une dose, désinfecter le bouchon en caoutchouc du dispositif de prélèvement avec de l’alcool afin de prévenir toute contamination du contenu due aux insertions répétées d’aiguille.

Préparation de la solution NeoRecormon Multidose :

Retirer le flacon de poudre de son emballage. Inscrire la date de reconstitution et la date d’expiration (date de reconstitution + 1 mois) sur l’étiquette.
Ôter le capuchon plastique du flacon.
Désinfecter le bouchon en caoutchouc avec de l’alcool.
Retirer le dispositif de reconstitution et de prélèvement (permettant le passage d’air stérile) de son blister et ôter l’embout protecteur de la pointe.
Fixer le dispositif sur le flacon jusqu’à blocage du système.
Mettre l’aiguille verte sur la seringue contenue dans la boîte et ôter le fourreau de l’aiguille.
Tenir l’ampoule autocassable avec le point bleu dirigé vers le haut. Agiter ou frapper légèrement l’ampoule afin de faire passer le liquide situé dans la pointe vers le corps de l’ampoule. Saisir la pointe et casser. Récupérer tout le solvant avec la seringue. Désinfecter le bouchon en caoutchouc du dispositif avec de l’alcool.
Le piquer avec l’aiguille sur 1 cm de profondeur et injecter lentement le solvant dans le flacon. Retirer la seringue (et l’aiguille) du dispositif.
Agiter doucement le flacon jusqu’à dissolution de la poudre. Ne pas secouer. Vérifier que la solution est limpide, incolore, et exempte de particules. Mettre le capuchon de protection sur le dispositif.
Avant et après reconstitution, NeoRecormon Multidose doit être conservé à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).

Préparation d’une injection :

Avant chaque prélèvement, désinfecter le bouchon en caoutchouc du dispositif avec de l’alcool.
Placer une aiguille 26G sur une seringue à usage unique adaptée (maximum 1 ml).
Retirer le fourreau de l’aiguille et insérer celle-ci dans le bouchon de caoutchouc du dispositif. Prélever la solution NeoRecormon dans la seringue, expulser l’air de la seringue dans le flacon et ajuster la quantité de solution NeoRecormon contenue dans la seringue à la dose prescrite. Retirer la seringue (et l’aiguille) du dispositif.
Remplacer l’aiguille par une nouvelle (la nouvelle aiguille doit avoir la taille de celles normalement utilisées pour les injections).
Retirer le fourreau de l’aiguille et expulser avec précaution l’air de l’aiguille en tenant la seringue à la verticale et en poussant doucement le piston jusqu’à ce qu’une goutte de liquide perle au bout de l’aiguille.

Pour l’injection sous-cutanée, nettoyer la peau au point d’injection avec un coton imbibé d’alcool. Pincer la peau entre le pouce et l’index de façon à former un pli. Tenir la seringue près de l’aiguille et piquer l’aiguille dans la peau d’un coup sec. Injecter la solution NeoRecormon. Retirer l’aiguille rapidement et comprimer le point d’injection à l’aide d’une compresse stérile et sèche.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière annuelle. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée.
AMM	EU/1/97/031/025 ; CIP 3400934984662 (500 UI/1 ser).
	EU/1/97/031/026 ; CIP 3400934984723 (500 UI/6 ser).
	EU/1/97/031/028 ; CIP 3400934984952 (1000 UI/6 ser).
	EU/1/97/031/029 ; CIP 3400935002754 (2000 UI/1 ser).
	EU/1/97/031/030 ; CIP 3400935002815 (2000 UI/6 ser).
	EU/1/97/031/031 ; CIP 3400935002983 (3000 UI/1 ser).
	EU/1/97/031/032 ; CIP 3400935003065 (3000 UI/6 ser).
	EU/1/97/031/041 ; CIP 3400935310637 (4000 UI/1 ser).
	EU/1/97/031/042 ; CIP 3400935310866 (4000 UI/6 ser).
	EU/1/97/031/033 ; CIP 3400935003126 (5000 UI/1 ser).
	EU/1/97/031/034 ; CIP 3400935003294 (5000 UI/6 ser).
	EU/1/97/031/043 ; CIP 3400935310927 (6000 UI/1 ser).
	EU/1/97/031/044 ; CIP 3400935311009 (6000 UI/6 ser).
	EU/1/97/031/035 ; CIP 3400935003355 (10 000 UI/1 ser).
	EU/1/97/031/036 ; CIP 3400935003416 (10 000 UI/6 ser).
	EU/1/97/031/037 ; CIP 3400935003584 (20 000 UI/1 ser).
	EU/1/97/031/038 ; CIP 3400935003645 (20 000 UI/6 ser).
	EU/1/97/031/045 ; CIP 3400936346567 (30 000 UI/1 ser).
	EU/1/97/031/046 ; CIP 3400936346628 (30 000 UI/4 ser).
	EU/1/97/031/019 ; CIP 3400934984372 (50 000 UI/1 fl + 1 amp).
RCP révisés le 29.04.2010.


Prix :	6.24 euros (500 UI/1 seringue).
	34.33 euros (500 UI/6 seringues).
	63.43 euros (1000 UI/6 seringues).
	23.29 euros (2000 UI/1 seringue).
	121.63 euros (2000 UI/6 seringues).
	34.33 euros (3000 UI/1 seringue).
	179.83 euros (3000 UI/6 seringues).
	44.03 euros (4000 UI/1 seringue).
	234.22 euros (4000 UI/6 seringues).
	53.73 euros (5000 UI/1 seringue).
	288.41 euros (5000 UI/6 seringues).
	63.43 euros (6000 UI/1 seringue).
	342.60 euros (6000 UI/6 seringues).
	102.23 euros (10 000 UI/1 seringue).
	557.49 euros (10 000 UI/6 seringues).
	198.10 euros (20 000 UI/1 seringue).
	1089.33 euros (20 000 UI/6 seringues).
	288.41 euros (30 000 UI/1 seringue).
	1089.33 euros (30 000 UI/4 seringues).
	468.85 euros (50 000 UI/1 flacon + 1 ampoule).
Remb Séc soc à 65 % selon la procédure des médicaments d’exception (prescription en conformité avec la fiche d’information thérapeutique). Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9201148 (seringue à 500 UI) : 3.69 euros.
	UCD 9201094 (seringue à 1000 UI) : 7.37 euros.
	UCD 9201119 (seringue à 2000 UI) : 14.74 euros.
	UCD 9201131 (seringue à 3000 UI) : 21.11 euros.
	UCD 9227900 (seringue à 4000 UI) : 29.48 euros.
	UCD 9201154 (seringue à 5000 UI) : 36.86 euros.
	UCD 9227917 (seringue à 6000 UI) : 44.23 euros.
	UCD 9201102 (seringue à 10 000 UI) : 73.71 euros.
	UCD 9201125 (seringue à 20 000 UI) : 147.42 euros.
	UCD 9255718 (seringue à 30 000 UI) : 221.13 euros.
	UCD 9194023 (flacon à 50 000 UI) : 368.55 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l’AMM : Roche Registration Ltd, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Royaume-Uni.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
Logistique produits :
Tél : 01 49 35 80 37. Fax : 01 49 35 80 01

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