RIVOTRIL®

clonazépam

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé quadrisécable à 2 mg (blanc) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.

Solution buvable à 2,5 mg/ml : Flacon de 20 ml, soit 500 gouttes.

Solution injectable à diluer à 1 mg/1 ml : Ampoules de 1 ml de solution + ampoules de 1 ml de solvant, boîte de 6 + 6.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Clonazépam (DCI)	2 mg

Excipients : lactose, amidon de maïs, talc, stéarate de magnésium.

Solution buvable :	p goutte
Clonazépam (DCI)	0,1 mg

Excipients : saccharine sodique, acide acétique, arôme pêche, propylèneglycol.

Solution injectable :	p ampoule
Clonazépam (DCI)	1 mg

Excipients : acide acétique, éthanol, alcool benzylique, propylèneglycol.

Solvant : eau ppi.

Teneur en alcool : 159 mg/ampoule.

INDICATIONS

Comprimé (adulte et enfant) et solution buvable (enfant) :

Traitement de l’épilepsie, soit en monothérapie temporaire, soit en association à un autre traitement antiépileptique :

Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonicocloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, spasmes infantiles et syndrome de Lennox-Gastaut.
Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Solution injectable (adulte et enfant) :: Traitement d’urgence de l’état de mal épileptique.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale ne sera pas dépassée.

Relation dose efficace-taux plasmatiques du clonazépam :: Les études entreprises ont montré une absence de corrélation rigoureuse, non seulement interindividuelle, mais également chez le même sujet, entre les taux plasmatiques de clonazépam et les doses efficaces thérapeutiques. Par ailleurs, selon les méthodologies utilisées, les résultats peuvent varier pour un même échantillon plasmatique d’un centre à un autre.; On peut simplement considérer que l’on retrouve généralement une activité antiépileptique du clonazépam pour des concentrations plasmatiques variant de 20 ng/ml à 70 ng/ml.

Formes orales :

Dose :: La posologie doit tenir compte de l’âge, du poids du malade et de la sensibilité individuelle : 0,05 à 0,1 mg/kg et par jour en traitement d’entretien.; Cette posologie devra être atteinte progressivement.; Solution buvable en gouttes : cette forme est particulièrement adaptée à l’utilisation chez l’enfant de moins de 6 ans.; Comprimé : le comprimé n’est pas une forme adaptée à l’enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route). Dans ce cas, utiliser plutôt la solution buvable en gouttes.; Coût du traitement journalier : 0,10 à 0,20 euro(s) (cp) ; 0,12 euro(s) (sol buv).; Insuffisant rénal ou insuffisant hépatique : il est nécessaire de réduire la posologie de clonazépam.

Forme injectable :

Dose :

Enfant de 1 à 15 ans : en injection intraveineuse très lente, ¼ à ½ ampoule de Rivotril à diluer avec une ampoule de solvant.
Enfant à partir de 15 ans et adulte : en injection intraveineuse lente, renouvelable par voie intraveineuse ou intramusculaire 4 à 6 fois dans les 24 heures, 1 ampoule de Rivotril à diluer avec une ampoule de solvant.

Coût du traitement journalier : 0,79 euro(s).

Mode d’administration :: Voie injectable (IV et IM).; Au moment de l’emploi, la quantité nécessaire de clonazépam (0,25 mg à 1 mg, soit 0,25 ml à 1 ml de solution) est à diluer dans une seringue avec le contenu de l’ampoule de solvant (1 ml).; État de mal convulsif : l’effet du clonazépam, par voie veineuse directe, est immédiat dans la majorité des cas et son action peut durer trois heures.; On peut compléter l’administration intraveineuse par une injection intramusculaire de ¼, de ½ ou 1 ampoule entière (après dilution), selon l’âge et la rapidité du résultat obtenu dans l’heure suivant l’injection intraveineuse.; Lors de l’administration IV, une veine de calibre suffisant doit être choisie et l’injection doit être effectuée lentement pour éviter le risque de thrombophlébite, sous surveillance continue de la fonction respiratoire et de la pression artérielle.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue au clonazépam, aux benzodiazépines ou à l’un des autres constituants du produit.
Insuffisance respiratoire sévère.
Syndrome d’apnée du sommeil.
Insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d’une encéphalopathie).
Myasthénie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

En raison de la présence de lactose, le comprimé est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.
La solution injectable contient de l’alcool benzylique susceptible d’entraîner une toxicité grave chez l’enfant de moins de 3 ans, en particulier un risque d’acidose métabolique par accumulation d’acide benzoïque et d’ictère nucléaire par déplacement de la bilirubine conjuguée de son site de fixation à l’albumine chez le nouveau-né et le prématuré compte tenu de leur immaturité enzymatique.
L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d’une recrudescence des crises ou de l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce, indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne les benzodiazépines, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d’autre explication qu’une réaction paradoxale.

Liées à la classe :

Tolérance pharmacologique : l’effet des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l’utilisation de la même dose en cas d’administration durant plusieurs semaines.
Dépendance : tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d’utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.
Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance : la durée du traitement ; la dose ; les antécédents d’autres dépendances, médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.
Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.
Cet état peut entraîner à l’arrêt du traitement un phénomène de sevrage.
Certains symptômes sont fréquents et d’apparence banale : insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.
D’autres symptômes sont plus rares : agitation, voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.
Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l’arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d’action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l’intervalle qui sépare deux prises.
L’association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu’en soit l’indication anxiolytique ou hypnotique, d’accroître le risque de pharmacodépendance.
Des cas d’abus ont également été rapportés.
Phénomène de rebond : ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d’une exacerbation des troubles qui avaient motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.
Amnésie et altérations des fonctions psychomotrices : une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d’apparaître dans les heures qui suivent la prise.
Troubles du comportement : chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l’état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire.
Peuvent être observés :
- aggravation de l’insomnie, cauchemars, agitation, nervosité ;
- idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique ;
- désinhibition avec impulsivité ;
- euphorie, irritabilité ;
- amnésie antérograde ;
- suggestibilité.
Ce syndrome peut s’accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :
- comportement inhabituel pour le patient ;
- comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l’entourage tente d’entraver l’activité du patient ;
- conduites automatiques avec amnésie postévénementielle.
Ces manifestations imposent l’arrêt du traitement.
Risque d’accumulation : les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l’organisme pour une période de l’ordre de 5 demi-vies (cf Pharmacocinétique).
Chez des personnes âgées ou souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s’allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d’équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n’est qu’après l’obtention d’un plateau d’équilibre qu’il est possible d’évaluer à la fois l’efficacité et la sécurité du médicament.
Une adaptation posologique peut être nécessaire (cf Posologie et Mode d’administration).
Sujet âgé : les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d’effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.

Précautions d’emploi :

L’apparition éventuelle en début de traitement de somnolence et/ou d’une hypotonie musculaire avec sensation de fatigue, chez les sujets particulièrement sensibles, doit conduire à réduire, dans les quatre premières semaines de traitement, la progression posologique et à fractionner l’administration quotidienne en sorte que la dose du soir soit la plus forte.
Un contrôle de la fréquence et de l’intensité ou de la durée des crises permet de suivre l’efficacité et la tolérance du clonazépam.
Dans certains cas, on peut noter une réduction d’efficacité vers le 6^e mois de traitement obligeant à aménager les posologies du clonazépam et/ou à compléter le traitement avec un autre antiépileptique.
L’absorption d’alcool pendant le traitement est formellement déconseillée.
Forme injectable : ce médicament contient 159 mg d’alcool par ampoule de 1 mg/ml. Il doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de maladie du foie, d’alcoolisme, de même que chez les femmes enceintes et les enfants de moins de 12 ans.

Liées à la classe :

Le clonazépam doit être utilisé avec la plus grande prudence en cas d’antécédents d’alcoolisme ou d’autres dépendances, médicamenteuses ou non, ainsi que chez les patients atteints d’ataxie (cf Interactions).
Sujet présentant un épisode dépressif majeur : les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls, car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.
Modalités d’arrêt progressif du traitement : elles doivent être énoncées au patient de façon précise.
Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d’un phénomène de rebond, afin de minimiser l’anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.
Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.
Enfant : chez les nourrissons et les enfants, le clonazépam peut augmenter la production de salive et de sécrétion bronchique. Aussi, une surveillance particulière est recommandée afin de maintenir la perméabilité des voies aériennes.
Sujet âgé, insuffisant rénal ou insuffisant hépatique : le risque d’accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple (cf supra : Mises en garde).
Insuffisant respiratoire : chez l’insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l’effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d’autant que l’anxiété et l’agitation peuvent constituer des signes d’appel d’une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).
La posologie de clonazépam doit être ajustée aux besoins individuels des patients présentant une maladie respiratoire (ex : bronchopneumopathie chronique obstructive), ainsi que chez les patients prenant de façon concomitante un autre dépresseur du système nerveux central ou un autre antiépileptique (cf Interactions).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Déconseillées :

Alcool : majoration par l’alcool de l’effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

Nécessitant des précautions d’emploi :

Carbamazépine : augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques du clonazépam par augmentation du métabolisme hépatique par la carbamazépine. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle des posologies des deux antiépileptiques.

A prendre en compte :

Autres dépresseurs du SNC : dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution autres que buprénorphine) ; neuroleptiques ; barbituriques ; autres anxiolytiques ; hypnotiques ; antidépresseurs sédatifs ; antihistaminiques H1 sédatifs ; antihypertenseurs centraux ; baclofène ; thalidomide ; pizotifène : majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.
De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), barbituriques : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
Buprénorphine : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques :: Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que, dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 % environ) de la population générale ; bien que l’on constate une augmentation du nombre d’enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n’a pas été réellement établie.; Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires.; L’interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner pour la mère une aggravation de la maladie préjudiciable au foetus.

Risque lié au clonazépam :: Dans l’espèce humaine, le risque tératogène, s’il existe, est vraisemblablement très faible. Un effet tératogène a été évoqué, pour certaines benzodiazépines, mais non confirmé à la suite d’études épidémiologiques. Dans ces conditions, il paraît préférable d’éviter la prescription de ces substances au cours du premier trimestre de la grossesse.; Il convient d’éviter de prescrire des doses élevées au cours du dernier trimestre de la grossesse, car il existe une possibilité de survenue, à la naissance, d’hypotonie et de détresse respiratoire chez le nouveau-né. Après quelques jours à quelques semaines d’âge peut apparaître un syndrome de sevrage.

Compte tenu de ces données :: Chez une femme épileptique traitée par le clonazépam, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception.; Si une grossesse est envisagée, c’est l’occasion de peser à nouveau l’indication du traitement antiépileptique.; Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par le clonazépam ne doit pas être interrompu.

Nouveau-né :

Par analogie avec les autres benzodiazépines, possibilité de survenue chez le nouveau-né :

d’hypotonie et de difficultés de succion, lors de prise prolongée pendant la grossesse ;
de dépression respiratoire et d’hypothermie (risque plus rare) lors de posologie élevée et en particulier par voie parentérale, avant l’accouchement ;
d’un syndrome de sevrage, pouvant apparaître après quelques jours à quelques semaines d’âge.

Allaitement :

L’utilisation de ce médicament pendant l’allaitement est déconseillé.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risque possible de somnolence.

L’association avec d’autres médicaments sédatifs doit être déconseillée ou prise en compte en cas de conduite automobile ou d’utilisation de machines (cf Interactions).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d’altération de la vigilance est encore accru.

EFFETS INDÉSIRABLES

Ils sont en rapport avec la dose ingérée, la sensibilité individuelle du patient.

Effets indésirables neuro-psychiatriques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) :

Amnésie antérograde, qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose.
Troubles du comportement, modifications de la conscience, irritabilité, agressivité, agitation.
Dépendance physique et psychique, même à doses thérapeutiques avec syndrome de sevrage ou de rebond à l’arrêt du traitement.
Sensations ébrieuses, céphalées, ataxie.
Confusion, baisse de vigilance voire somnolence (particulièrement chez le sujet âgé), insomnie, cauchemars, tension.
Modifications de la libido.

Des crises convulsives peuvent apparaître lors d’un traitement prolongé par diminution de l’efficacité du clonazépam.

Le clonazépam peut provoquer un état dépressif chez certains patients, particulièrement en cas d’antécédents de dépression, qui est souvent associée à l’épilepsie.

Effets indésirables cutanés :: Éruptions cutanées, prurigineuses ou non.; Une chute transitoire des cheveux a été rarement observée.

Effets indésirables généraux :: Hypotonie musculaire, une asthénie est fréquemment observée.; De rares cas d’hypersensibilité à type d’urticaire, oedème de Quincke et exceptionnellement choc anaphylactique ont été rapportés (cf Contre-indications).

Effets indésirables oculaires :: Quelques cas de troubles de la vision (diplopie, flou visuel) ont été rapportés.

Manifestations gastro-intestinales :: Les troubles digestifs les plus fréquents sont les nausées et l’hypersécrétion salivaire, surtout chez le nourrisson et l’enfant.

Manifestations respiratoires :: Le clonazépam présente un risque de dépression respiratoire et d’hypersécrétion de mucus bronchique, surtout chez le nourrisson et l’enfant.

Manifestations hépatiques :: Quelques cas d’augmentation des enzymes hépatiques ont été rapportés.

Manifestations urinaires :: Quelques cas de rétention ou d’incontinence urinaire ont été observés.

Manifestations hématologiques :: De rares cas de thrombopénie ou de leucopénie ont été rapportés ainsi que d’exceptionnelles anémies.

SURDOSAGE

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas de polyintoxication impliquant d’autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l’alcool).

En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestent principalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolence jusqu’au coma, selon la quantité ingérée. Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, une léthargie. Les cas plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, une hypotension, une dépression respiratoire, exceptionnellement un décès.

En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l’induction de vomissement sera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l’administration de charbon activé peut permettre de réduire l’absorption.

Une surveillance particulière des fonctions cardiorespiratoires en milieu spécialisé est recommandée.

L’utilisation du flumazénil peut favoriser l’apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chez le patient épileptique.

PHARMACODYNAMIE

Antiépileptiques (code ATC : N03AE01 ; N : système nerveux central).

Le clonazépam appartient à la classe des 1-4 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe : myorelaxante, anxiolytique, sédative, hypnotique, anticonvulsivante, amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA », également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l’ouverture du canal chlore.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :

Voie orale :

La biodisponibilité est d’environ 80 %. La solution buvable a une biodisponibilité comparable à celle du comprimé.
La concentration plasmatique maximale est atteinte entre la 1^re et la 4^e heure suivant l’administration.
Les concentrations de clonazépam qui permettent d’obtenir un effet optimal se situent entre 20 et 70 ng/ml.

Voie intraveineuse : L’effet du clonazépam, par voie veineuse directe, est immédiat dans la majorité des cas et son action peut durer trois heures.

Voie intramusculaire : Après administration intramusculaire de clonazépam, le Tmax est approximativement de 3 heures, et la biodisponibilité d’environ 93 %.

Distribution :: Le volume de distribution du clonazépam est d’environ 3 l/kg.; La liaison aux protéines du clonazépam est d’environ 85 %.; Le clonazépam traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel (le taux de passage dans le lait est de 33 %).

Métabolisme :: Le métabolisme du clonazépam est essentiellement hépatique. La principale voie métabolique est la réduction aboutissant à la formation de 7-amino-clonazépam. Le clonazépam et le 7-amino-clonazépam peuvent également être métabolisés par hydroxylation aboutissant à 2 dérivés hydroxylés.

Excrétion :

La demi-vie d’élimination est comprise entre 20 et 60 heures.

Le clonazépam est essentiellement éliminé dans les urines sous forme métabolisée.

Voie injectable : La clairance est en moyenne de 0,50 ml/min/kg.

Voie orale :

Durant les 24 heures suivant l’administration par voie orale, 10 à 30 % de la dose ingérée sont excrétés dans les fèces.
La clairance est de 1,55 ml/min/kg.

INCOMPATIBILITÉS

Solution injectable à diluer :: Le principe actif de Rivotril peut être adsorbé sur le PVC. Par conséquent, il est recommandé d’utiliser des récipients en verre. Par ailleurs, en raison de l’adsorption du principe actif de Rivotril sur les tubulures en PVC, le mélange pour perfusion doit être administré immédiatement et habituellement dans les 4 heures.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :

Comprimé quadrisécable : 5 ans.
Solution buvable : 2 ans.
Solution injectable à diluer : 3 ans.

Solution buvable :: Conserver à l’abri de la lumière.

Solution injectable à diluer :: Après dilution : une utilisation immédiate est recommandée.; Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 12 heures maximum à une température ne dépassant pas 25 °C ou pendant 24 heures maximum entre 2 °C et 8 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Solution injectable à diluer :: Au moment de l’emploi, la quantité nécessaire de clonazépam (de 0,25 mg à 1 mg soit 0,25 ml à 1 ml de solution) est à diluer dans une seringue avec le contenu de l’ampoule de solvant (1 ml).; L’ampoule contenant le principe actif de Rivotril, utilisée pour perfusion, peut être diluée avec les solutions suivantes dans un rapport de 1 ampoule (1 mg) pour au moins 85 ml (exemple : 3 ampoules dans 250 ml) pour éviter une précipitation : chlorure de sodium 0,9 %, chlorure de sodium 0,45 % + glucose 2,5 %, glucose 5 % et glucose 10 %.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Comprimé et solution buvable : Durée de prescription limitée à 12 semaines.
AMM	3400938164985 (2007, RCP rév 07.03.2011) cp.
	3400931705246 (1970/86, RCP rév 07.03.2011) sol buv.
	3400934428272 (1970/95, RCP rév 19.07.2005) sol inj.


Prix :	1.96 euros (28 comprimés).
	2.06 euros (solution buvable, flacon 20 ml).
	4.71 euros (solution injectable, boîte 6 + 6).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
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Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
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