EPIVIR® comprimé et solution buvable

lamivudine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 300 mg (en forme de losange, gravé « GXEJ7 » sur une face ; gris) : Flacon de 30 avec fermeture de sécurité pour enfant.

Comprimé pelliculé sécable à 150 mg (en forme de losange, gravé « GXCJ7 » sur chaque face ; blanc) : Flacon de 60 avec fermeture de sécurité pour enfant.

Solution buvable à 10 mg/ml (limpide, incolore à jaune pâle) : Flacon de 240 ml, avec fermeture de sécurité + pipette doseuse graduée de 10 ml et adaptateur.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Lamivudine (DCI)	300 mg
ou	150 mg

Excipients (communs) : Noyau : cellulose microcristalline (E 460), glycolate d’amidon sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), macrogol, polysorbate 80, oxyde de fer noir E 172 (cp à 300 mg).

Solution buvable :	p ml
Lamivudine (DCI)	10 mg

Excipients : saccharose 20 %, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, acide citrique anhydre, propylène glycol, citrate de sodium, arômes artificiels fraise et banane, eau purifiée.

Teneur en saccharose : 3 g/15 ml.

INDICATIONS

Epivir est indiqué, dans le cadre d’associations antirétrovirales, pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), chez l’adulte et l’enfant.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Epivir peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l’administration de la dose complète. Pour les patients dans l’incapacité d’avaler des comprimés, Epivir est disponible sous forme de solution buvable. Une autre alternative est d’écraser les comprimés et de les mélanger à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (cf Pharmacocinétique).

Adulte et adolescent de plus de 12 ans :: La posologie recommandée d’Epivir est de 300 mg par jour. Cette dose peut être administrée soit en deux prises journalières de 150 mg chacune, soit en une prise journalière unique de 300 mg : cf Mises en garde et Précautions d’emploi. Le comprimé à 300 mg ne peut être utilisé que dans le cadre d’une prise journalière unique.; Les patients passant de deux prises à une prise par jour devront prendre 1 dose de 150 mg 2 fois par jour le jour précédant le changement de posologie, puis 1 dose de 300 mg le matin suivant.; Les patients préférant une prise unique le soir devront, le jour du changement de posologie uniquement, prendre 150 mg le matin, puis 300 mg le même soir.; Pour les patients revenant à une posologie de deux prises par jour : prendre normalement 1 dose de 300 mg le jour avant le changement de posologie, puis 1 dose de 150 mg 2 fois par jour le jour suivant.; Coût du traitement journalier : 6,04 à 6,51 euro(s).

Enfant de 3 mois à 12 ans :

La posologie recommandée d’Epivir est de 4 mg/kg, 2 fois par jour, sans dépasser la dose journalière de 300 mg.

Coût du traitement journalier : 0,17 euro(s)/kg, sans dépasser 6,51 euro(s).

Le comprimé à 150 mg ne permettant pas de réaliser un dosage précis, il est recommandé d’ajuster la posologie par tranche de poids pour les comprimés d’Epivir 150 mg. Le schéma posologique établi pour les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique, tout en s’appuyant sur les données issues des études cliniques.

Pour les enfants pesant au moins 30 kg :: La posologie utilisée chez les adultes, de 150 mg deux fois par jour, devra être administrée.; Coût du traitement journalier : 6,04 euro(s).

Pour les enfants pesant entre 21 et 30 kg :: La posologie recommandée avec les comprimés sécables d’Epivir 150 mg est d’un demi-comprimé le matin et d’un comprimé entier le soir.; Coût du traitement journalier : 4,53 euro(s).

Pour les enfants pesant entre 14 et 21 kg :: La posologie recommandée avec les comprimés sécables d’Epivir 150 mg est d’un demi-comprimé deux fois par jour.; Coût du traitement journalier : 3,02 euro(s).

Epivir est également disponible sous forme de solution buvable pour les enfants âgés de plus de 3 mois et qui pèsent moins de 14 kg ou pour les patients dans l’incapacité d’avaler des comprimés.

Enfant de moins de 3 mois :: Les données actuellement disponibles sont limitées et insuffisantes pour proposer une recommandation posologique dans cette tranche d’âge (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale :

En cas d’insuffisance rénale modérée à sévère, les concentrations de lamivudine sont augmentées en raison d’une diminution de sa clairance. La posologie doit donc être adaptée, en utilisant la solution buvable d’Epivir, chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (cf tableau ci-dessous).

Recommandations posologiques : adulte et adolescent de plus de 12 ans ou pesant au moins 30 kg :

Clairance de la créatinine (Cl en ml/min)	Dose initiale	Dose d’entretien
Cl >= 50	150 mg (15 ml)	150 mg (15 ml) 2 fois/jour
30 <= Cl < 50	150 mg (15 ml)	150 mg (15 ml) 1 fois/jour

Pour une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, des doses inférieures à 150 mg étant nécessaires, l’utilisation de la solution buvable est recommandée :

Clairance de la créatinine (Cl en ml/min)	Dose initiale	Dose d’entretien
15 <= Cl < 30	150 mg (15 ml)	100 mg (10 ml) 1 fois/jour
5 <= Cl < 15	150 mg (15 ml)	50 mg (5 ml) 1 fois/jour
Cl < 5	50 mg (5 ml)	25 mg (2,5 ml) 1 fois/jour

Recommandations posologiques : enfant âgé de 3 mois à 12 ans et pesant moins de 30 kg :

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de la lamivudine chez l’enfant insuffisant rénal. En se basant sur l’hypothèse d’une corrélation similaire chez l’enfant et l’adulte entre la clairance de la créatinine et celle de la lamivudine, il est recommandé de diminuer la posologie chez l’enfant insuffisant rénal en fonction de la clairance de la créatinine, ceci dans les mêmes proportions que celles recommandées chez l’adulte.

Clairance de la créatinine (Cl en ml/min)	Dose initiale	Dose d’entretien
Cl >= 50	4 mg/kg	4 mg/kg, 2 fois/jour
30 <= Cl < 50	4 mg/kg	4 mg/kg, 1 fois/jour
15 <= Cl < 30	4 mg/kg	2,6 mg/kg, 1 fois/jour
5 <= Cl < 15	4 mg/kg	1,3 mg/kg, 1 fois/jour
Cl < 5	1,3 mg/kg	0,7 mg/kg, 1 fois/jour

Insuffisance hépatique :: En cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère, les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont pas significativement altérés. Aussi, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez ces patients, excepté si l’insuffisance hépatique est associée à une insuffisance rénale.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

L’utilisation d’Epivir en monothérapie n’est pas recommandée.

Atteinte rénale :: En cas d’insuffisance rénale modérée à sévère, la demi-vie plasmatique de la lamivudine est augmentée en raison d’une diminution de sa clairance rénale. La posologie doit donc être ajustée (cf Posologie et Mode d’administration : Insuffisance rénale).

Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique :: Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque la lamivudine était associée au ténofovir disoproxil fumarate et à l’abacavir ainsi qu’au ténofovir disoproxil fumarate et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour.

Infections opportunistes :: L’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible sous Epivir comme avec les autres traitements antirétroviraux. Une surveillance clinique adaptée, par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH, demeure donc nécessaire.

Transmission du VIH :: Les patients doivent être informés qu’à ce jour il n’a pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du virus sous traitement antirétroviral, y compris par Epivir. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

Pancréatite :: De rares cas de pancréatite ont été observés. Cependant, la responsabilité respective des traitements antirétroviraux et de l’évolution de l’infection par le VIH n’a pas pu être formellement établie. Le traitement par Epivir doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Acidose lactique :: Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d’analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d’appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).; L’acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.; L’acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.; Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.; L’administration d’analogues nucléosidiques devra se faire avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l’alcool). Les patients co-infectés par l’hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.; Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroite surveillance.

Dysfonctionnement mitochondrial :: Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l’objet d’un suivi clinique et biologique et d’un bilan approfondi à la recherche d’un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission maternofoetale du VIH.

Lipodystrophie :: Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu’un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Atteinte hépatique :: Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l’infection par le VIH et par le virus de l’hépatite B, des informations supplémentaires sur l’utilisation de la lamivudine dans le traitement de l’hépatite B sont disponibles dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Zeffix.; Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, consulter le RCP de ces médicaments.; Si le traitement par Epivir est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l’hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l’interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation de l’hépatite (cf RCP de Zeffix).; Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagée (cf Effets indésirables).

Ostéonécrose :: L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Epivir ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l’emtricitabine.

Solution buvable :

Les patients diabétiques doivent être informés que chaque dose (150 mg = 15 ml) contient 3 g de saccharose.
Les patients ayant un problème héréditaire rare d’intolérance au fructose, de malabsorption glucose-galactose ou une insuffisance sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Epivir contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle. Cela peut causer des réactions allergiques (réactions tardives possibles).

INTERACTIONS

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

La probabilité d’interactions métaboliques est faible en raison du métabolisme réduit, de la faible liaison aux protéines plasmatiques et de l’élimination essentiellement rénale de la lamivudine.

L’administration de triméthoprime (160 mg) et de sulfaméthoxazole (800 mg) entraîne une augmentation de 40 % de l’exposition à la lamivudine en raison du triméthoprime ; il n’y a pas d’interaction avec le sulfaméthoxazole. Il n’est cependant pas nécessaire d’adapter la posologie de la lamivudine, sauf en cas d’insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d’administration). La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Lorsque l’administration concomitante est indiquée, une surveillance clinique est nécessaire. La coadministration de lamivudine et de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement des pneumonies à Pneumocystis carinii et de la toxoplasmose devrait être évitée.

Des interactions potentielles avec d’autres traitements médicamenteux concomitants doivent être envisagées, en particulier avec les médicaments à élimination essentiellement rénale par sécrétion tubulaire active, via le système de transport cationique (exemple : triméthoprime). D’autres médicaments (exemple : ranitidine, cimétidine), éliminés partiellement par ce mécanisme, n’ont pas montré d’interaction avec la lamivudine. Les analogues nucléosidiques (exemple : didanosine et zidovudine) ne sont pas éliminés par ce mécanisme et la probabilité d’interaction avec la lamivudine est faible.

Une augmentation modérée de la Cmax (28 %) de la zidovudine a été observée lors de la coadministration de lamivudine. Cependant, l’exposition totale (ASC : aire sous la courbe) à la zidovudine n’est pas modifiée de façon significative. La zidovudine n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine (cf Pharmacocinétique).

Le métabolisme de la lamivudine ne fait pas intervenir l’isoenzyme CYP3A, les interactions avec d’autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 sont donc peu probables (exemple : IP).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

De nombreuses données chez la femme enceinte (plus de 1000 issues de grossesses exposées) n’indiquent pas de toxicité malformative. Epivir peut être utilisé pendant la grossesse si le traitement est justifié d’un point de vue clinique.

Dans le cas d’une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l’hépatite et traitée par lamivudine, la possibilité d’une récidive de l’hépatite à l’arrêt du traitement devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial :: Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Après administration orale, la lamivudine est excrétée dans le lait maternel à des concentrations comparables à celles mesurées au niveau sérique. Puisqu’il existe un passage du virus et de la lamivudine dans le lait maternel, l’allaitement est donc déconseillé chez les patientes traitées par Epivir. Chez les femmes infectées par le VIH, il est recommandé de ne pas allaiter pour prévenir la transmission postnatale du virus, ceci quelles que soient les circonstances.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n’est disponible concernant les effets d’Epivir sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors du traitement de l’infection par le VIH avec Epivir.
Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe d’organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.
Très rare : aplasie érythrocytaire.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées, insomnie.
Très rare : neuropathie périphérique (ou paresthésie).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : toux, symptômes au niveau nasal.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée.
Rare : pancréatite, élévation de l’amylasémie.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).
Rare : hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée, alopécie.
Rare : angioedème.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : arthralgies, troubles musculaires.
Rare : rhabdomyolyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : fatigue, malaise, fièvre.

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d’analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

Chez l’animal, l’administration unique de très fortes doses de lamivudine n’a pas entraîné de toxicité d’organe spécifique. Chez l’homme, peu de données sont disponibles sur les conséquences de l’ingestion de doses massives de lamivudine. Dans les cas de surdosage rapportés, l’évolution a été favorable sans qu’aucun signe ou symptôme spécifique n’ait été identifié.

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est néanmoins nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : analogue nucléosidique (code ATC : J05AF05).

La lamivudine est un analogue nucléosidique actif sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et sur le virus de l’hépatite B (VHB). Au niveau intracellulaire, la lamivudine est métabolisée en lamivudine 5′-triphosphate, dérivé actif qui agit principalement par arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. In vitro, la lamivudine 5′-triphosphate présente une activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. Elle est également active sur les souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. En association avec la zidovudine, la lamivudine possède une activité anti-VIH synergique sur les isolats cliniques en culture cellulaire.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de la mutation M184 V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les mutants M184 V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu’elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n’est cependant pas bien définie.

Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement antirétroviral, malgré l’émergence de la mutation M184V, permettrait d’obtenir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n’a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’INTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n’est disponible.

Les résistances croisées induites par la mutation M184 V de la transcriptase inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L’abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs de la mutation M184 V uniquement. Les mutants M184 V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine d’un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de ces données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur les lymphocytes du sang circulant, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages en lignée cellulaire continue et sur diverses cellules souches médullaires.

Expérience clinique :: Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l’association de la lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente le taux de lymphocytes CD4. Les données d’évolution clinique de la maladie montrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminuent de façon significative le risque de progression de la maladie et le taux de mortalité.; Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l’émergence des souches résistantes à la zidovudine chez des personnes sans traitement antirétroviral préalable.; La lamivudine a été largement utilisée comme traitement dans les thérapies antirétrovirales en association à d’autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d’autres classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).; Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184 V.; La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et la réponse clinique au traitement est encore à l’étude.; La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s’est montrée efficace chez l’adulte pour le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B (pour plus de renseignements concernant les études cliniques, se reporter au résumé des caractéristiques du produit de Zeffix). Cependant, pour le traitement de l’infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg par jour (en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) s’est montrée efficace.; La lamivudine n’a pas été spécifiquement étudiée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB.

En cas de prise journalière unique (300 mg une fois par jour) :: Une étude clinique a démontré la non-infériorité du traitement par Epivir en une prise par jour par rapport à Epivir en deux prises par jour. Ces résultats ont été obtenus dans une population de patients infectés par le VIH, non préalablement traités par un antirétroviral et pour la plupart asymptomatiques (classification CDC-stade A).

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La lamivudine est bien absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité par voie orale est comprise entre 80 et 85 % chez l’adulte. Après administration orale, la valeur moyenne du Tmax pour obtenir la concentration sérique maximale (Cmax) est d’environ une heure. Sur la base des données issues d’une étude conduite chez le volontaire sain, les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax et de Cmin de lamivudine, à l’état d’équilibre et après administration de 150 mg de lamivudine deux fois par jour, sont respectivement de 1,2 µg/ml (coefficient de variation/CV : 24 %) et de 0,09 µg/ml (CV : 27 %). La valeur moyenne de l’aire sous la courbe : ASC_0-12 h est de 4,7 µg.h/ml (CV : 18 %). Après administration de 300 mg de lamivudine une fois par jour, les valeurs moyennes de Cmax et de Cmin de lamivudine, à l’état d’équilibre, sont respectivement de 2,0 µg/ml (CV : 26 %) et de 0,04 µg/ml (CV : 34 %). La valeur moyenne de l’aire sous la courbe (ASC_0-24 h) est de 8,9 µg.h/ml (CV : 21 %).; En ce qui concerne l’ASC, la Cmax et le Tmax, le comprimé à 150 mg est bioéquivalent (proportionnellement à la dose) au comprimé à 300 mg.; L’administration de lamivudine au cours d’un repas entraîne un allongement de la valeur du Tmax et une diminution de la valeur de la Cmax (diminuée de 47 %). Cependant, la quantité de lamivudine absorbée (ASC) n’est pas modifiée.; Il n’est pas attendu d’impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l’effet clinique, suite à l’administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.; L’administration concomitante de zidovudine entraîne une augmentation de 13 % de l’exposition à la zidovudine et une augmentation de 28 % de la concentration au pic plasmatique. Cette augmentation n’est pas significative en terme de tolérance et ne nécessite donc pas d’ajustement posologique.

Distribution :: Après injection intraveineuse, le volume moyen de distribution est de 1,3 l/kg. La demi-vie d’élimination observée est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique.; Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine plasmatique est faible (< 16 à 36 % de la liaison à l’albumine sérique, in vitro).; Un petit nombre d’observations indique que la lamivudine traverse la barrière hématoméningée et diffuse dans le liquide céphalorachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de lamivudine était d’environ 0,12. La pénétration réelle et le bénéfice clinique de ce passage hématoméningé ne sont pas connus.

Métabolisme :: Au niveau intracellulaire, le dérivé actif de la lamivudine (lamivudine 5′-triphosphate) a une demi-vie terminale prolongée (16 à 19 h) comparativement à la demi-vie plasmatique de la lamivudine (5 à 7 h). Dans une étude réalisée chez 60 volontaires sains adultes, une équivalence pharmacocinétique entre Epivir 300 mg x 1/jour et Epivir 150 mg x 2/jour a été démontrée à l’état d’équilibre pour les valeurs de l’ASC_24 h et de la Cmax du dérivé triphosphaté intracellulaire.; La lamivudine est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques entre la lamivudine et d’autres médicaments est faible en raison d’un métabolisme hépatique limité (5 à 10 %) et d’une faible liaison aux protéines plasmatiques.

Élimination :: Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. La posologie recommandée pour les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min est décrite dans Posologie/Mode d’administration.; L’administration concomitante de triméthoprime, composant du cotrimoxazole, augmente l’exposition à la lamivudine de 40 % aux doses thérapeutiques. Ceci ne nécessite pas d’ajustement posologique, sauf en cas d’insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d’administration, Interactions). L’administration concomitante de cotrimoxazole et de lamivudine doit être envisagée avec prudence en cas d’insuffisance rénale.

Pharmacocinétique chez l’enfant :: En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez l’enfant est comparable à celle de l’adulte. Cependant, la biodisponibilité absolue est réduite à approximativement 55 à 65 % chez les enfants âgés de moins de 12 ans. De plus, la clairance systémique est supérieure chez les enfants les plus jeunes et diminue avec l’âge pour atteindre, vers l’âge de 12 ans, des valeurs proches de celles de l’adulte. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de plus de 3 mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg/kg deux fois par jour. Cette posologie permet d’obtenir une ASC_0-12 moyenne allant approximativement de 3800 à 5300 ng.h/ml. Des résultats récents montrent que, chez l’enfant âgé de moins de 6 ans, l’exposition peut être réduite d’environ 30 % comparé aux autres tranches d’âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Pour le moment, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moins efficace dans cette tranche d’âge.; Les données de pharmacocinétique chez l’enfant de moins de 3 mois sont limitées. Chez le nouveau-né âgé d’une semaine, la clairance orale de la lamivudine est réduite comparativement à celle mesurée chez les enfants plus âgés. Ceci est probablement dû à l’immaturité de la fonction rénale et à une variabilité de l’absorption. Pour obtenir une imprégnation similaire à celle de l’adulte et des enfants plus âgés, la posologie conseillée pour le nouveau-né est de 4 mg/kg/jour. L’estimation de la filtration glomérulaire suggère une recommandation posologique de 8 mg/kg/jour pour les enfants âgés de 6 semaines ou plus, afin d’obtenir une imprégnation similaire à celle de l’adulte et de l’enfant.

Cinétique au cours de la grossesse :: Après administration orale, la pharmacocinétique de la lamivudine en fin de grossesse est comparable à celle des femmes non enceintes.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études de toxicologie animale, l’administration de fortes doses de lamivudine n’a pas entraîné de toxicité majeure d’organe. Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur certains marqueurs des fonctions hépatique et rénale ont été observés avec une diminution occasionnelle du poids du foie. Les seuls effets cliniquement pertinents étaient une diminution du nombre de globules rouges et une neutropénie.

La lamivudine ne s’est pas avérée mutagène dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec la plupart des analogues nucléosidiques, une activité mutagène a été observée dans un test de cytogénicité in vitro ainsi que dans le test du lymphome de souris. La lamivudine n’est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d’obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l’homme. L’activité mutagène in vitro de la lamivudine n’ayant pas été confirmée par les tests in vivo, la lamivudine ne devrait pas entraîner de risque génotoxique chez les patients sous traitement.

Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l’association zidovudine-lamivudine avec une exposition comparable à l’homme. Chez les foetus exposés in utero à l’association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l’ADN plus importante dans divers organes du foetus ainsi qu’un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapport aux foetus de singe exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.

Les résultats des études de carcinogénicité à long terme, réalisées chez le rat et la souris, n’ont pas montré de potentiel carcinogène pertinent pour l’homme.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Comprimé :

Durée de conservation du comprimé à 300 mg :: 3 ans.

Durée de conservation du comprimé à 150 mg :: 5 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Solution buvable :

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas conserver plus d’un mois après ouverture du flacon.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Solution buvable : Une pipette graduée est insérée dans la boîte afin de mesurer avec précision la dose de solution buvable prescrite. Les instructions pour son utilisation sont détaillées dans la notice.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle.
AMM	EU/1/96/015/003 ; CIP 3400935848819 (RCP rév 25.10.2010) cp 300 mg.
	EU/1/96/015/001 ; CIP 3400934145292 (RCP rév 25.10.2010) cp 150 mg.
	EU/1/96/015/002 ; CIP 3400934145124 (RCP rév 25.10.2010) sol buv.

Mis sur le marché en 2002 (cp 300 mg) et 1996 (cp 150 mg et sol buv).


Prix :	181.08 euros (30 cp 300 mg).
	181.08 euros (60 cp 150 mg).
	52.11 euros (sol buv, fl 240 ml).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9239228 (cp 300 mg) : 4.949 euros.
	UCD 9183203 (cp 150 mg) : 2.475 euros.
	UCD 9183195 (flacon solution buvable) : 39.59 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l’AMM : ViiV Healthcare UK Ltd. 980 Great West Road. Brentford. Middlesex TW8 9GS. Royaume-Uni.

VIIV HEALTHCARE SAS
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 69 00
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél : 01 39 17 69 69. Fax : 01 39 17 69 70 E-mail : infomed@viivhealthcare.com

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