IXEL® 50 mg et 25 mg

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par le milnacipran sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

Bien qu’aucune interaction n’ait été mise en évidence avec l’alcool, la consommation en est déconseillée, comme avec tout médicament psychotrope.

Chez le volontaire sain, lors de l’association à la lévomépromazine, l’exposition systémique au milnacipran est augmentée de 20 %. Chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal, une augmentation plus importante est à craindre si les deux médicaments sont associés.

• chez les insuffisants rénaux : la posologie devra éventuellement être réduite en raison d’un allongement de la durée d’élimination (cf Posologie/Mode d’administration) ;
  
• chez les patients présentant un obstacle à l’évacuation vésicale, notamment chez les patients avec hypertrophie prostatique ou présentant d’autres troubles génito-urinaires : en raison de la composante noradrénergique du mode d’action du milnacipran, une surveillance de l’apparition de troubles mictionnels est nécessaire ;
  
• chez les patients hypertendus ou atteints de cardiopathies : il est recommandé de renforcer la surveillance clinique, le milnacipran étant susceptible d’augmenter légèrement la fréquence cardiaque chez certains patients ;
  
• chez les patients ayant un glaucome à angle fermé ;
  
• chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie : le milnacipran doit être utilisé avec précaution et doit être interrompu chez tout patient présentant une convulsion.
  

Des cas d’hyponatrémie, probablement due au syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, ont été observés chez des patients recevant des médicaments inhibant la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les sujets âgés, les patients prenant des diurétiques ou tout autre traitement connu pour entraîner une hyponatrémie, chez les patients cirrhotiques ou dénutris.

Des cas d’hémorragies, parfois graves, ont été rapportés lors de la prise de médicaments inhibant la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire tels que les AINS et l’aspirine, ou par d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement. Une attention est également requise chez les patients ayant présenté précédemment des troubles de l’hémostase.

• IMAO non sélectif (iproniazide) : risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique^*. Respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt de l’IMAO et le début du traitement par le milnacipran, et d’au moins une semaine entre l’arrêt du milnacipran et le début du traitement par l’IMAO. ^*  Syndrome sérotoninergique :
  Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l’arrêt immédiat du traitement.
  
• Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l’apparition (éventuellement brutale), simultanée ou séquentielle, d’un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l’hospitalisation, voire entraîner le décès.
  
• Ces symptômes peuvent être d’ordre :
  • psychique (agitation, confusion, hypomanie, éventuellement coma),
    
  • moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
    
  • végétatif (hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs),
    
  • digestif (diarrhée).
    
  Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l’apparition de ce syndrome.
  
• IMAO sélectif B (sélégiline) : risque d’hypertension paroxystique. Respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt de l’IMAO-B et le début du traitement par le milnacipran, et d’au moins une semaine entre l’arrêt du milnacipran et le début du traitement par l’IMAO-B.
  
• Agonistes 5HT1D (sumatriptan…), par extrapolation avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : risque d’hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire par addition d’effets sérotoninergiques. Respecter un délai d’une semaine entre l’arrêt du milnacipran et le début du traitement par les agonistes 5HT1D.
  
• Digitaliques (digoxine…) : risque de potentialisation des effets hémodynamiques, notamment par voie parentérale.
  

• Adrénaline, noradrénaline (sympathomimétiques alpha et bêta) ; dans le cas d’une action systémique par voie parentérale : hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l’entrée de l’adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique).
  
• Clonidine et apparentés : inhibition de l’effet antihypertenseur de la clonidine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).
  
• IMAO sélectifs A (moclobémide, toloxatone) : risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique^* (cf supra). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.
  

• Adrénaline, noradrénaline (sympathomimétiques alpha et bêta) ; dans le cas d’une action hémostatique par injections sous-cutanée ou gingivale : hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l’entrée de l’adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique). Limiter l’apport, par exemple moins de 0,1 mg d’adrénaline en 10 minutes ou de 0,3 mg en une heure, chez l’adulte.
  
• Lithium : risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique^* (cf supra). Surveillance clinique régulière.
  

Les données concernant l’utilisation du milnacipran chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire et foetal, l’accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).

Un risque a été rapporté pour le nouveau-né en cas d’exposition aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine au cours de la grossesse et peut correspondre, soit à un syndrome de sevrage, soit à une toxicité de la sérotonine : tachypnée, difficulté à s’alimenter, tremblements, hypertonie ou hypotonie, troubles du sommeil, hyperexcitabilité ou plus rarement pleurs persistants. Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont généralement de courte durée et non sévères.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le milnacipran pendant la grossesse.

En raison d’un faible passage du milnacipran dans le lait maternel, l’allaitement est contre-indiqué.

• un syndrome sérotoninergique, en association avec d’autres produits (cf Interactions) ;
  
• une rétention urinaire (cf Mises en garde/Précautions d’emploi) ;
  
• des convulsions, en particulier chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie (cf Mises en garde/Précautions d’emploi) ;
  
• des douleurs testiculaires, des troubles de l’éjaculation.
  
• une élévation modérée des transaminases, réversible à l’arrêt du traitement. Des cas d’hépatites cytolytiques ont également été rapportés avec le milnacipran depuis sa commercialisation.
  

• une hyponatrémie (cf Mises en garde/Précautions d’emploi) ;
  
• des ecchymoses et autres saignements cutanéomuqueux (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
  

• levée de l’inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ;
  
• inversion de l’humeur avec apparition d’épisodes maniaques ;
  
• réactivation d’un délire chez les sujets psychotiques ;
  
• manifestations paroxystiques d’angoisse (pour les antidépresseurs psychostimulants).
  

Classe pharmacothérapeutique : antidépresseur, autres antidépresseurs (code ATC : N06AX17).

Le milnacipran est un inhibiteur double de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA).

Contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, le milnacipran n’a pas d’affinité pour les récepteurs alpha 1-adrénergiques ou histaminergiques H1.

Des études expérimentales suggèrent l’absence d’affinité du milnacipran pour les récepteurs cholinergiques (muscariniques).

Par ailleurs, le milnacipran n’a également pas d’affinité pour les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, benzodiazépiniques et opioïdes.

• à la dose thérapeutique, les concentrations plasmatiques observées sont constamment situées à un niveau correspondant à une inhibition de 50 à 90 % de la noradrénaline et de la sérotonine ;
  
• les effets pharmacologiques observés sur les systèmes digestif et urogénital semblent liés à l’inhibition de la recapture de la noradrénaline susceptible d’exercer un antagonisme d’effet vis-à-vis de l’acétylcholine (effet anticholinergique indirect) ;
  
• le milnacipran n’induit aucune modification cliniquement significative de la repolarisation ou de la conduction cardiaque ;
  
• il ne modifie pas les tests cognitifs et a peu d’effet sédatif ;
  
• les troubles du sommeil sont améliorés chez les patients déprimés traités par le milnacipran.
  
• Les temps de latence de l’endormissement sont diminués ainsi que le nombre de réveils nocturnes, et les temps de latence d’apparition du sommeil paradoxal sont augmentés. La durée totale du sommeil est augmentée.
  

L’efficacité du milnacipran a été comparée à celle des IRS et des tricycliques, et s’est avérée être inférieure à celle de la clomipramine.

En administration répétée, le foie est apparu comme étant l’organe cible chez toutes les espèces animales étudiées. Les premiers effets observés apparaissent à des doses élevées, environ 10 fois la dose thérapeutique humaine et sont réversibles.

Le milnacipran n’est ni mutagène, ni carcinogène. Les données expérimentales n’ont révélé aucun effet tératogène ou foetotoxique du milnacipran.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

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