ALDACTONE® 25

spironolactone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.Modèle hospitalier : Boîte de 100.

COMPOSITION

	p cp
Spironolactone (DCI)	25 mg

Excipients : amidon de riz, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, polyméthylacrylate de potassium, laurilsufate de sodium.

INDICATIONS

Traitement de l’hyperaldostéronisme primaire.
Hyperaldostéronisme réactionnel à un traitement diurétique efficace.
Hypertension artérielle essentielle.
État oedémateux pouvant s’accompagner d’un hyperaldostéronisme secondaire :
- oedème et ascite de l’insuffisance cardiaque,
- syndrome néphrotique,
- ascite cirrhotique.
Thérapeutique adjuvante de la myasthénie : dans cette indication, la spironolactone est une médication permettant de maintenir le capital potassique et de diminuer les besoins exagérés en potassium.

Chez l’adulte :: Traitement de l’insuffisance cardiaque de stade III ou IV selon la classification de la NYHA (fraction d’éjection systolique <= 35 %), en association avec un traitement comprenant un diurétique de l’anse, un inhibiteur de l’enzyme de conversion, et un digitalique dans la majorité des cas.; Le traitement par Aldactone 25 mg au long cours associé au traitement de fond ci-dessus a significativement amélioré la survie dans l’étude Rales (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Chez l’enfant :

Pour l’enfant de moins de 6 ans, il est nécessaire d’écraser le comprimé (ou la fraction de comprimé) de manière à faire une suspension dans un liquide (le liquide sera préférentiellement un sirop ou une solution de méthylcellulose de 20 % de manière à favoriser la mise en suspension).
La dose est de 1 à 4 mg/kg/jour en 1 à 2 prises/jour.
Traitement de l’hyperaldostéronisme : les doses seront adaptées au besoin du malade.
Hypertension artérielle : la dose de 1 à 4 mg/kg/jour sera administrée en une prise par jour.
Insuffisance cardiaque : la spironolactone peut être administrée seule ou associée à un autre diurétique.
Syndromes néphrotiques : la spironolactone n’est pas un anti-inflammatoire, son utilisation est seulement recommandée si les glucocorticoïdes sont insuffisamment actifs.
Myasthénie : les doses seront adaptées au besoin du malade.

Coût du traitement journalier : 0,010 à 0,041 euro(s) par mg/kg/jour (30 cp) ; 0,009 à 0,037 euro(s) par mg/kg/jour (90 cp).

Chez l’adulte :: Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de stade III ou IV selon la classification de la NYHA, la spironolactone sera initialement administrée à la posologie de 25 mg en 1 prise par jour, après avoir vérifié que la kaliémie est inférieure à 5 mmol/l et la créatininémie inférieure à 220 µmol/l. La kaliémie et la créatininémie seront mesurées une semaine après l’initiation du traitement, à 4 semaines, puis toutes les 4 semaines jusqu’à 3 mois, puis tous les 3 mois pendant la 1^re année, puis tous les 6 mois.; En cas de rétention hydrosodée persistant 8 semaines après le début du traitement, et à condition que la kaliémie reste inférieure à 5 mmol/l, la dose pourra être augmentée à 50 mg/jour en 1 prise en contrôlant la kaliémie et la créatininémie une semaine après.; Si la kaliémie est supérieure à 5,5 mmol/l ou la créatininémie supérieure à 220 µmol/l, la dose de spironolactone devra être réduite à 25 mg un jour sur deux.; En cas de kaliémie supérieure ou égale à 6 mmol/l ou de créatininémie supérieure à 350 µmol/l, il est recommandé d’arrêter la spironolactone.; Coût du traitement journalier : 0,127 à 0,508 euro(s) (30 cp) ; 0,115 à 0,460 euro(s) (90 cp).

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Insuffisance rénale sévère ou aiguë, notamment : anurie, dysfonctionnement rénal à évolution rapide.
Hyperkaliémie.
Stade terminal de l’insuffisance hépatique.
Hypersensibilité à la spironolactone.
Autres diurétiques hyperkaliémiants, sels de potassium (sauf en cas d’hypokaliémie) : cf Interactions.

Relatives :

Cirrhotique, quand la natrémie est inférieure à 125 mmol/l.
Sujets susceptibles de présenter une acidose.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

Hyperkaliémie :

Toute prescription d’un médicament agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer une hyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d’association de plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenue d’événements intercurrents (cf Interactions également).

Avant d’envisager une association de plusieurs médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque et l’existence d’alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d’hyperkaliémie à prendre en considération sont :

diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans) ;
association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou d’autres médicaments hyperkaliémiants et/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d’une hyperkaliémie : sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l’angiotensine II (ARA II), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de la COX-2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime ;
événements intercurrents, en particulier : déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de la fonction rénale, altération importante et soudaine de l’état général (par exemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (par exemple : ischémie aiguë d’un membre, rhabdomyolyse, traumatismes étendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporter un ionogramme sanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de la natrémie, et de la fonction rénale :

avant l’instauration du traitement puis une semaine à 15 jours après,
de même (avant et après) chaque augmentation de dose ou modification de traitement.

Puis en traitement d’entretien, les contrôles devront être réalisés régulièrement ou lors de la survenue d’un événement intercurrent.

Un bilan hépatique est indispensable chez les malades graves.

Fonction rénale :

La valeur de la créatininémie peut être faussement rassurante quant à la fonction rénale ; celle-ci peut être mieux évaluée par un ionogramme ou une formule comme celle de Cockcroft qui tient compte de l’âge, du poids et du sexe :

Clcr = [ (140 – âge) × poids ] / [ 0,814 × créatininémie ]

(avec l’âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l).

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Diurétiques de l’anse :
En cas d’insuffisance cardiaque sévère traitée par un IEC, l’administration de spironolactone ne peut être envisagée qu’en cas de traitement concomitant par un diurétique de l’anse, à dose suffisante. En cas de diminution de la dose de diurétique sous traitement par la spironolactone, la kaliémie sera surveillée de façon plus stricte.

Insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée :: Il n’existe pas actuellement de données permettant d’établir le bénéfice d’un traitement par la spironolactone en cas d’insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée.; La surveillance de l’ionogramme sanguin (en particulier la kaliémie) et urinaire, un bilan rénal et hépatique sont indispensables chez les malades graves. Cette surveillance est justifiée chez tous les patients en cas de traitement simultané par un diurétique puissant.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Précautions d’emploi :

Sujets très âgés (> 75 ans) :
La tolérance de la spironolactone n’ayant pas été étudiée chez le sujet très âgé présentant une insuffisance cardiaque, la spironolactone devra être utilisée avec précaution chez ce type de patients, en raison de la détérioration physiologique de la fonction rénale.
En cas de diabète, l’hyperglycémie favorise le risque d’hyperkaliémie.
L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l’instant que sont mises en oeuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés à d’autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau. Contre-indiquées (sauf s’il existe une hypokaliémie) :

Autres diurétiques épargneurs de potassium, seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, triamtérène) : hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l’insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).
Sels de potassium : hyperkaliémie potentiellement létale, en particulier chez l’insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

Déconseillées :

Ciclosporine, tacrolimus : hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l’insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).
Lithium : augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d’un régime désodé (diminution de l’excrétion urinaire du lithium). Si l’association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (sauf s’il existe une hypokaliémie ; et sauf pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l’insuffisance cardiaque) : risque d’hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d’une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (sauf s’il existe une hypokaliémie) : hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l’insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

Nécessitant des précautions d’emploi :

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS). Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur. Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.
Acide acétylsalicylique, pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (= 1 g par prise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) : insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans le cas de l’insuffisance cardiaque (traitée par l’association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses) : avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses d’IEC < 75 mg en équivalent captopril ou < 10 mg en équivalent énalapril ou lisinopril ; dans le cas du traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d’éjection < 35 % et préalablement traitée par l’association inhibiteur de l’enzyme de conversion + diurétique de l’anse : risque d’hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association. Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).
Metformine : acidose lactique due à la metformine, déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l’anse.
Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmol/l) chez l’homme et 12 mg/l (110 µmol/l) chez la femme.
Baclofène : majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique du diurétique si nécessaire.
Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d’insuffisance rénale aiguë, en particulier lors d’utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé.
Diurétiques hypokaliémiants : l’association rationnelle, utile pour certains patients, n’exclut pas la survenue d’hypokaliémie ou, en particulier chez l’insuffisant rénal et le diabétique, d’hyperkaliémie. Surveiller la kaliémie, éventuellement l’ECG et, s’il y a lieu, reconsidérer le traitement.

A prendre en compte :

Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majoré (effet additif).
Corticoïdes : diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotension orthostatique.
Antihypertenseurs alphabloquants : majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotension orthostatique.
Amifostine : majoration de l’hypotension par addition d’effets indésirables.
Autres hyperkaliémiants : risque de majoration de l’hyperkaliémie potentiellement létale.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène : toutefois, à fortes doses, il a été décrit une féminisation des foetus mâles lors de l’administration de spironolactone pendant toute la vie foetale, c’est-à-dire après l’organogenèse.

En clinique, le risque n’est pas connu ; cependant, à ce jour, aucun cas de féminisation des foetus mâles n’a été rapporté.

En l’absence de données cliniques, la spironolactone est déconseillée pendant toute la grossesse et ne doit être réservée qu’aux indications où il n’existe aucune alternative thérapeutique.

En particulier, le traitement des oedèmes, de la rétention hydrosodée ou de l’HTA gravidique ne constitue pas une indication au traitement par diurétiques au cours de la grossesse, car ceux-ci peuvent entraîner une ischémie foetoplacentaire avec un risque d’hypotrophie foetale.

Allaitement :
La spironolactone est excrétée en faible quantité dans le lait maternel. Néanmoins, elle ne doit pas être utilisée en période d’allaitement en raison :

d’une diminution, voire d’une suppression, de la sécrétion lactée ;
de ses effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie).

EFFETS INDÉSIRABLES

Ces effets indésirables ont été observés chez l’adulte : une gynécomastie peut apparaître lors d’une utilisation de la spironolactone ; son développement semble être en relation aussi bien avec la posologie utilisée qu’avec la durée de la thérapeutique ; elle est habituellement réversible à l’arrêt de l’administration de la spironolactone ; cependant, dans de rares cas, elle peut persister.

Une augmentation de la calciurie peut survenir.

D’autres effets indésirables rares et généralement réversibles à l’arrêt de la thérapeutique ont été rencontrés, il s’agit de : impuissance chez l’homme, troubles des règles chez la femme, intolérance digestive, éruption cutanée, somnolence, crampes des membres inférieurs.

Au plan biologique :: Sous spironolactone, la kaliémie peut augmenter modérément. Des hyperkaliémies plus marquées sont rapportées chez l’insuffisant rénal et chez les patients sous supplémentation potassique ou sous IEC : bien que dans leur grande majorité ces hyperkaliémies soient asymptomatiques, elles doivent être rapidement corrigées. En cas d’hyperkaliémie, le traitement par la spironolactone sera ajusté ou arrêté (dans le cas du traitement de l’insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la NYHA : cf Posologie et Mode d’administration).

SURDOSAGE

Symptômes :: Somnolence, nausées et vomissements, diarrhées.; Les cas d’hyponatrémie ou d’hyperkaliémie sont rares.

Traitement :

Procéder à un lavage gastrique.
Corriger les éventuelles variations des électrolytes.

PHARMACODYNAMIE

Diurétiques épargneurs potassiques (C03DA01 : système cardiovasculaire).

La spironolactone est un diurétique épargneur de potassium, antagoniste de l’aldostérone.

Une étude (Rales) multicentrique, randomisée, en double insu, a comparé la spironolactone au placebo dans une population d’insuffisants cardiaques sévères en classe III de la NYHA (70,5 %) ou IV (29 %) par dysfonction systolique (fraction d’éjection < 35 %), traités conjointement par un diurétique de l’anse, un inhibiteur de l’enzyme de conversion et un digitalique dans la majorité des cas. Seulement 15 % d’entre eux recevaient un traitement bêtabloquant. Le critère principal était la mortalité totale.

1663 patients (âge moyen : 65 ans) ont été randomisés (822 sous spironolactone et 841 sous placebo).

L’étude a été prématurément arrêtée au vu des résultats d’une analyse intermédiaire, qui a mis en évidence un effet bénéfique du traitement par la spironolactone après 2 ans de suivi.

284 (34,5 %) décès ont été observés dans le groupe spironolactone par rapport à 386 (45,9 %) décès dans le groupe placebo (p < 0,001) : le traitement de 1000 patients par la spironolactone pendant 2 ans permet d’éviter 113 (70, 152) décès, soit une réduction de la mortalité globale de 30 %.

Cette différence s’explique essentiellement par une diminution significative des décès d’origine cardiaque, 226 (27,5 %) au lieu de 314 (37,3 %), soit une réduction de 31 %, notamment par aggravation de l’insuffisance cardiaque (15,5 % vs 22,5 %, soit une réduction de 36 %) ou, dans une moindre mesure, par mort subite (10 % vs 13,1 %, soit une réduction de 29 %).

Une diminution significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a également été observée, ainsi qu’une amélioration significative de l’état fonctionnel selon la classification de la NYHA.

PHARMACOCINÉTIQUE

La spironolactone est absorbée au niveau gastro-intestinal.

Elle est rapidement transformée en métabolites sanguins, dont les principaux sont :

la canrénone (ou aldadiène),
le ß-OH thiométhyl dérivé,

et plusieurs autres métabolites identifiés.

L’élimination de la spironolactone se fait par voie urinaire (31 % en moyenne en 5 jours) et dans les fèces (22 % en moyenne en 5 jours).

Les principaux métabolites urinaires sont :

la canrénone (ou aldadiène),
l’ester glucuronide de canrénoate,
le 6 ß-OH sulfoxyde,
le 6 ß-OH thiométhyl dérivé,
le 15 alpha-hydroxy-canrénone.

L’effet maximal antiminéralocorticoïde de la spironolactone s’obtient au bout de 24 heures, son effet diurétique se prolonge de 24 à 48 heures.

La spironolactone ou ses métabolites peuvent traverser la barrière placentaire ou apparaître dans le lait maternel.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La spironolactone est transformée partiellement dans l’organisme en canrénone (ou aldadiène) et en nombreux métabolites, dont les plus actifs sont la spironolactone inchangée, le 7 alpha-thiospironolactone et le 7 alpha-thiométhylspironolactone.

Les tests de mutagenèse ont fourni des résultats divergents.

Certaines études de cancérogenèse réalisées avec la canrénone ont montré l’existence d’anomalies sans qu’il soit possible d’extrapoler les résultats à l’espèce humaine. Les études réalisées avec la spironolactone sont négatives.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température inférieure à 25 °C et à l’abri de l’humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II

AMM	3400934466304 (1997, RCP rév 31.05.2010) 30 cp.
	3400937295987 (2006, RCP rév 31.05.2010) 90 cp.
	3400956097630 (1997, RCP rév 31.05.2010) 100 cp.


Prix :	7.62 euros (30 comprimés).
	20.74 euros (90 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Boîte de 90 cp : Non remb Séc soc dans les indications « État oedémateux pouvant s’accompagner d’un hyperaldostéronisme secondaire » et « Thérapeutique adjuvante de la myasthénie ».
Modèle hospitalier : Collect.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

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