COMTAN® 200 mg

entacapone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé (ovale, biconvexe ; « Comtan » gravé sur une face ; brun orangé) : Flacons de 60 et de 100.

COMPOSITION

	p cp
Entacapone (DCI)	200 mg

Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, mannitol, croscarmellose sodique, huile végétale hydrogénée, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, polysorbate 80, glycérol 85 %, saccharose, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172), dioxyde de titane (E 171).

Teneur en saccharose : 1,82 mg/cp.

INDICATIONS

L’entacapone est indiqué comme adjuvant aux traitements standards par lévodopa/bensérazide ou lévodopa/carbidopa chez des patients adultes atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose qui ne peuvent être stabilisés avec ces associations.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

L’entacapone doit être utilisé uniquement en association avec lévodopa/bensérazide ou lévodopa/carbidopa. Les informations concernant la prescription des médicaments à base de lévodopa sont applicables à leur utilisation conjointe avec l’entacapone.

Posologie :

Prendre un comprimé à 200 mg avec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la dopadécarboxylase. La dose maximale recommandée est de 200 mg 10 fois par jour, soit 2000 mg d’entacapone.

L’entacapone augmente les effets de la lévodopa. Aussi, pour réduire les réactions indésirables dopaminergiques de la lévodopa, comme les dyskinésies, les nausées, les vomissements et les hallucinations, il est souvent nécessaire d’ajuster la posologie de la lévodopa au cours des premiers jours ou des premières semaines de traitement par l’entacapone. En fonction de l’état clinique du patient, la dose quotidienne de lévodopa pourra être réduite d’environ 10 à 30 % en augmentant l’intervalle entre les prises et/ou en réduisant la quantité de lévodopa par prise.

Si le traitement par l’entacapone est arrêté, il est nécessaire d’ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, particulièrement la lévodopa, afin d’obtenir un contrôle suffisant des symptômes parkinsoniens.

L’entacapone augmente légèrement plus (de 5 à 10 %) la biodisponibilité de la lévodopa à partir des préparations standards de lévodopa/bensérazide qu’avec des préparations standards de lévodopa/carbidopa. En conséquence, pour les patients traités par les préparations standards de lévodopa/bensérazide, une réduction plus importante de la dose de lévodopa pourra être nécessaire lors de l’instauration du traitement par l’entacapone.

Insuffisance rénale :: L’insuffisance rénale n’influence pas le profil pharmacocinétique de l’entacapone et il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la posologie. Toutefois, une augmentation de l’intervalle entre les prises pourra être envisagée chez les patients dialysés (cf Pharmacocinétique).; Coût du traitement journalier : 0,94 à 9,77 euro(s) (1 à 10 cp).

Insuffisance hépatique :: Cf Contre-indications

Sujets âgés :: Aucun ajustement de la posologie d’entacapone n’est nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique :: La sécurité d’emploi et l’efficacité de Comtan chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration :

L’entacapone est administré par voie orale simultanément avec chaque dose de lévodopa/carbidopa ou lévodopa/bensérazide.

L’entacapone peut être pris avec ou sans aliments (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Insuffisance hépatique.
Phéochromocytome.
Utilisation concomitante de l’entacapone et des inhibiteurs non sélectifs des monoamines oxydases (IMAO-A et IMAO-B) comme par exemple la phénelzine et la tranylcypromine.
Utilisation concomitante de l’entacapone et d’une association d’IMAO-A sélectif et d’IMAO-B sélectif (cf Interactions).
Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou de rhabdomyolyse non traumatique.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

De rares cas de rhabdomyolyse secondaire à des dyskinésies sévères ou à des syndromes malins des neuroleptiques (SMN) ont été observés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Le SMN, incluant rhabdomyolyse et hyperthermie, se caractérise par des symptômes moteurs (rigidité, myoclonie, tremblements), des troubles psychiques (par exemple : agitation, confusion, coma), une hyperthermie, des troubles du système nerveux autonome (tachycardie, variation de la pression artérielle) et par des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK). Dans certains cas, seuls quelques-uns de ces symptômes et/ou observations peuvent apparaître.

Ni le SMN, ni la rhabdomyolyse n’ont été rapportés en association avec un traitement par l’entacapone dans les études contrôlées lors de l’interruption brutale du traitement. Depuis la mise sur le marché, des cas isolés de SMN ont été signalés, particulièrement suite à une diminution ou un arrêt brutal de l’entacapone et d’autres médicaments dopaminergiques associés. En cas de nécessité, l’interruption de l’entacapone et d’autres traitements dopaminergiques sera progressive et dans le cas où des signes et/ou des symptômes apparaissent malgré un arrêt progressif de l’entacapone, une augmentation de la dose de lévodopa pourra être nécessaire.

L’entacapone doit être administré avec précaution chez les patients atteints de cardiopathies ischémiques.

En raison de son mode d’action, l’entacapone peut interférer avec le métabolisme de médicaments contenant un groupement catéchol et potentialiser leur action. L’entacapone devra donc être administré avec prudence chez les patients traités par des médicaments métabolisés par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), comme le rimitérole, l’isoprénaline, l’adrénaline, la noradrénaline, la dopamine, la dobutamine, l’alphaméthyldopa et l’apomorphine (cf Interactions).

L’entacapone est toujours administré comme adjuvant à la lévodopa. En conséquence, les précautions d’emploi de la lévodopa doivent également être prises en considération lors du traitement par l’entacapone. L’entacapone augmente plus la biodisponibilité de la lévodopa à partir des préparations standards de lévodopa/bensérazide (de 5 à 10 % de plus) qu’à partir des préparations standards de lévodopa/carbidopa. En conséquence, les effets indésirables dopaminergiques peuvent être plus fréquents lorsque l’entacapone est associé au traitement à base de lévodopa/bensérazide (cf Effets indésirables). Pour réduire les réactions indésirables dopaminergiques liés à la lévodopa, il est souvent nécessaire d’ajuster la posologie de la lévodopa durant les premiers jours ou les premières semaines suivant l’instauration du traitement par l’entacapone, en fonction de l’état clinique du patient (cf Posologie et Mode d’administration, Effets indésirables).

L’entacapone est susceptible d’aggraver l’hypotension orthostatique induite par la lévodopa. L’entacapone doit être donné avec précaution aux patients qui prennent d’autres médicaments pouvant entraîner une hypotension orthostatique.

Lors des études cliniques, les effets indésirables dopaminergiques, par exemple les dyskinésies, ont été plus fréquemment observés chez les patients qui recevaient l’association entacapone plus agonistes dopaminergiques (comme la bromocriptine), sélégiline ou amantadine, que chez ceux qui recevaient l’association placebo plus agonistes dopaminergiques, sélégiline ou amantadine. La posologie des autres médicaments antiparkinsoniens pourra donc nécessiter un ajustement lors de l’instauration du traitement par l’entacapone.

Une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine ont été observés lors de la prise d’entacapone en association avec la lévodopa chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Une prudence particulière doit être recommandée en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines (cf Conduite et Utilisation de machines).

Pour les patients présentant une diarrhée, un suivi du poids est recommandé afin d’éviter une perte de poids potentielle excessive. Une diarrhée prolongée ou persistante survenant lors de la prise d’entacapone peut être un signe de colite. En cas de diarrhée prolongée ou persistante, le médicament doit être arrêté et un traitement médical approprié ainsi que des investigations doivent être envisagés.

Un comportement de jeu pathologique, une augmentation de la libido et une hypersexualité ont été observés chez des patients atteints d’une maladie de Parkinson et traités par des agonistes de la dopamine et d’autres traitements dopaminergiques tels que l’entacapone en association à la lévodopa.

Pour les patients présentant une anorexie progressive, une asthénie et une perte de poids sur une durée relativement courte, un examen médical général incluant une évaluation de la fonction hépatique doit être considéré.

Les comprimés de Comtan contiennent du saccharose (cf Composition). Par conséquent, ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou un déficit en sucrase/isomaltase.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune interaction entre l’entacapone et la carbidopa n’a été observée dans la fourchette posologique recommandée. L’interaction pharmacocinétique avec le bensérazide n’a pas été étudiée.

Au cours d’études en dose unique réalisées chez des volontaires sains, aucune interaction n’a été observée entre l’entacapone et l’imipramine ou entre l’entacapone et le moclobémide. De même, aucune interaction n’a été constatée entre l’entacapone et la sélégiline au cours d’études à doses répétées réalisées chez des patients parkinsoniens. Cependant, l’expérience clinique est limitée pour l’utilisation de l’entacapone en association avec certains médicaments, comme les inhibiteurs de la MAO-A, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline (comme la désipramine, la maprotiline et la venlafaxine) et les médicaments qui sont métabolisés par la COMT (exemple : substances contenant un groupement catéchol : rimitérol, isoprénaline, adrénaline, noradrénaline, dopamine, dobutamine, alpha-méthyldopa, apomorphine et paroxétine). Une association de ces médicaments à l’entacapone doit être réalisée avec prudence (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

L’entacapone peut être utilisé avec la sélégiline (un inhibiteur sélectif de la MAO-B), mais les doses quotidiennes de sélégiline ne doivent pas dépasser 10 mg.

L’entacapone peut former des chélates avec le fer au niveau du tractus gastro-intestinal. L’entacapone et les préparations à base de fer devront donc être administrés à au moins 2 à 3 heures d’intervalle (cf Effets indésirables).

L’entacapone se lie au site II de liaison de l’albumine humaine, sur lequel se lie également un certain nombre d’autres médicaments, dont le diazépam et l’ibuprofène. Aucune étude d’interaction clinique avec le diazépam et les anti-inflammatoires non stéroïdiens n’a été conduite. Selon les études in vitro, aucun déplacement significatif n’est attendu aux concentrations thérapeutiques de ces médicaments.

Du fait de son affinité in vitro au cytochrome P450 2C9 (cf Pharmacocinétique), l’entacapone peut potentiellement interférer avec les médicaments dont le métabolisme est dépendant de cette isoenzyme, tels que la S-warfarine. Toutefois, dans une étude d’interactions médicamenteuses chez des volontaires sains, l’entacapone n’a pas modifié les taux plasmatiques de la S-warfarine, tandis que l’ASC de la R-warfarine a augmenté en moyenne de 18 % (CI90 11 % – 26 %). Les valeurs d’INR ont augmenté en moyenne de 13 % (CI90 6 % – 19 %). Ainsi, un contrôle de l’INR est recommandé quand un traitement par l’entacapone est instauré chez les patients sous warfarine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucun effet tératogène évident ni d’effets foetotoxiques primaires n’ont été observés lors des études chez l’animal, au cours desquelles les doses d’entacapone étaient notablement supérieures aux doses thérapeutiques utilisées dans l’espèce humaine. En l’absence de données concernant l’utilisation de l’entacapone chez la femme enceinte, l’entacapone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement :

Au cours des études chez l’animal, l’entacapone a été excrété dans le lait. La tolérance de l’entacapone chez les nouveau-nés est inconnue. Les femmes traitées par l’entacapone ne doivent pas allaiter.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Comtan, en association à la lévodopa, peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’entacapone, associé à la lévodopa, peut provoquer des vertiges et une hypotension orthostatique symptomatique. Par conséquent, la prudence s’impose lors de la conduite de véhicules ou lors de l’utilisation de machines.

Les patients traités par l’entacapone en association avec la lévodopa, et présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine doivent être informés qu’ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait exposer eux-mêmes ou d’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès (par exemple l’utilisation de machines) jusqu’à la disparition de ces effets (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés avec l’entacapone sont liés à l’augmentation de l’activité dopaminergique et se produisent le plus souvent en début de traitement. La réduction de la posologie de la lévodopa permet de diminuer la sévérité et la fréquence de ces effets.

Les autres effets indésirables les plus fréquents sont des symptômes gastro-intestinaux, incluant des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la constipation et de la diarrhée. Les urines peuvent prendre une coloration brun-rouge sous l’effet de l’entacapone, mais c’est un phénomène bénin.

Habituellement, les effets indésirables liés à l’entacapone sont d’intensité légère à modérée. Lors des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents ayant imposé l’arrêt du traitement par l’entacapone ont été des symptômes gastro-intestinaux (diarrhée 2,5 %, par exemple) ainsi que des effets indésirables liés à une augmentation de l’activité dopaminergique de la lévodopa (dyskinésies 1,7 %, par exemple).

Selon les données rassemblées à partir d’études cliniques comprenant 406 patients traités par le médicament et 296 patients traités par placebo, les dyskinésies (27 %), les nausées (11 %), la diarrhée (8 %), les douleurs abdominales (7 %) et la sécheresse de la bouche (4,2 %) ont été rapportées significativement plus fréquemment avec l’entacapone qu’avec le placebo.

Certains effets indésirables tels que les dyskinésies, les nausées et les douleurs abdominales peuvent être plus fréquents lors de l’administration de doses élevées d’entacapone (1,4 à 2 g par jour) que lors d’administration de doses plus faibles.

Les effets indésirables^* mentionnés ci-dessous sont ceux recueillis lors des études cliniques menées avec l’entacapone et depuis sa mise sur le marché.

Affections psychiatriques :

Fréquent : insomnies, hallucinations, confusion, rêves anormaux.
Très rare : agitation.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : dyskinésies.
Fréquent : aggravation du syndrome parkinsonien, vertiges, dystonie, hyperkinésie.

Affections cardiaques^** :

Fréquent : manifestations de cardiopathie ischémique autres que l’infarctus du myocarde (par exemple l’angor).
Peu fréquent : infarctus du myocarde.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.
Fréquent : diarrhée, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, constipation, vomissements.
Très rare : anorexie.
Fréquence indéterminée : colite.

Affections hépatobiliaires :

Rare : anomalies des tests de la fonction hépatique.
Fréquence indéterminée : hépatite principalement de type cholestatique (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : rash érythémateux ou maculopapuleux.
Très rare : urticaire.
Fréquence indéterminée : décoloration de la peau, cheveux, barbe et ongles.

Affections du rein et des voies urinaires :

Très fréquent : coloration des urines.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : fatigue, hypersudation, chute.
Très rare : perte de poids.

^* Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles puisqu’aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des études cliniques ou épidémiologiques).

^** Les incidences des infarctus du myocarde et des autres manifestations de cardiopathie ischémique (0,43 % et 1,54 % respectivement) sont issues d’une analyse de 13 études en double aveugle impliquant 2082 patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose et recevant l’entacapone.

Des cas isolés de somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d’apparition soudaine ont été rapportés sous entacapone en association avec la lévodopa.

Des patients atteints d’une maladie de Parkinson et traités par des agonistes de la dopamine et d’autres traitements dopaminergiques, tels que l’entacapone en association à la lévodopa, particulièrement à dose élevée, ont présenté des comportements de jeu pathologique, une augmentation de la libido et une hypersexualité, qui ont le plus souvent disparu après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement.

Des cas isolés de SMN ont été signalés suite à une diminution ou un arrêt brutal de l’entacapone et d’autres traitements dopaminergiques.
Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été signalés.

SURDOSAGE

Des cas isolés de surdosage pour lesquels la dose quotidienne rapportée la plus élevée était de 16 000 mg ont été rapportés après la commercialisation. Dans ces cas, les symptômes et signes aigus de surdosage rapportés comprenaient confusion, diminution de l’activité, somnolence, hypotonie, décoloration de la peau et urticaire. Le traitement de l’intoxication aiguë est symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres agents dopaminergiques (code ATC : N04BX02).

L’entacapone appartient à une nouvelle classe thérapeutique, la classe des inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). C’est un inhibiteur spécifique et réversible de la COMT qui agit principalement au niveau périphérique et qui est destiné à être administré en association avec des médicaments contenant de la lévodopa. L’entacapone diminue la biotransformation de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-OMD) par inhibition de l’enzyme COMT. Cela conduit à une augmentation de l’ASC (aire sous la courbe) de la lévodopa. La quantité de lévodopa disponible au cerveau est augmentée. L’entacapone prolonge donc la réponse clinique à la lévodopa.

L’entacapone inhibe l’enzyme COMT principalement dans les tissus périphériques. L’inhibition de la COMT dans les hématies est proportionnelle à la concentration plasmatique de l’entacapone, indiquant clairement que l’inhibition de la COMT est réversible.

Études cliniques :

Dans deux études en double aveugle de phase III portant sur un total de 376 patients atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose, l’entacapone ou un placebo a été administré avec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la dopadécarboxylase. Les résultats figurent dans le tableau ci-dessous. Ont été mesurées dans l’étude I, la période ON quotidienne (en heures) à partir des carnets du patient et dans l’étude II, la proportion quotidienne de période ON.

Période ON quotidienne (moyenne ± DS) :
Étude I : période ON quotidienne (h)
	Entacapone (n = 85)	Placebo (n = 86)	Différence
Valeur initiale	9,3 ± 2,2	9,2 ± 2,5
Semaines 8-24	10,7 ± 2,2	9,4 ± 2,6	1 h 20 min (8,3 %) IC95 % 45 min – 1 h 56 min
Étude II : proportion de période ON (%) quotidienne.
	Entacapone (n = 103)	Placebo (n = 102)	Différence
Valeur initiale	60,0 ± 15,2	60,8 ± 14
Semaines 8-24	66,8 ± 14,5	62,8 ± 16,8	4,5 % (35 min) IC95 % 0,93 %-7,97 %

Des diminutions correspondantes des périodes OFF ont été observées.

La réduction des périodes OFF par rapport au niveau initial était de – 24 % dans le groupe entacapone et de 0 % dans le groupe placebo dans l’étude I. Les valeurs correspondantes pour l’étude II étaient de – 18 % et de – 5 %.

PHARMACOCINÉTIQUE

Caractéristiques générales du principe actif :

Absorption :
Les variations intra et interindividuelles de l’absorption de l’entacapone sont importantes.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement atteintes environ 1 heure après l’administration d’un comprimé à 200 mg d’entacapone. Le produit est sujet à un effet de premier passage hépatique important. La biodisponibilité de l’entacapone est d’environ 35 % après administration d’une dose orale. La nourriture n’a pas d’influence significative sur l’absorption de l’entacapone.
Distribution :
Après absorption par le tractus gastro-intestinal, l’entacapone est rapidement distribué dans les tissus périphériques, avec un volume de distribution de 20 litres à l’état d’équilibre (Vdss). Environ 92 % de la dose est éliminée lors de la phase ß, avec une demi-vie d’élimination courte de 30 minutes. La clairance totale de l’entacapone est d’environ 800 ml/min.
L’entacapone est fortement lié aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine. Dans le plasma humain, la fraction non liée est d’environ 2,0 %, dans la fourchette des concentrations thérapeutiques. A ces mêmes concentrations, l’entacapone ne modifie pas la fixation de molécules fortement liées aux protéines plasmatiques (par exemple warfarine, acide salicylique, phénylbutazone ou diazépam). L’entacapone n’est pas non plus déplacé de manière significative par ces molécules pour des concentrations thérapeutiques ou plus élevées.
Métabolisme :
Une faible quantité d’entacapone qui est l’isomère (E) est convertie en isomère (Z). L’isomère (E) représente 95 % de l’ASC de l’entacapone. L’isomère (Z) et les autres métabolites retrouvés à l’état de traces constituent les 5 % restants.
Des données provenant d’études in vitro utilisant des préparations hépatiques microsomales humaines indiquent que l’entacapone inhibe le cytochrome P450 2C9 (IC50 ~ 4µM). L’entacapone a montré une inhibition faible ou nulle des autres types d’isoenzymes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19) : cf Interactions.
Élimination :
L’élimination de l’entacapone s’effectue principalement par voie métabolique non rénale. Il est estimé qu’environ 80 à 90 % de la dose est excrétée dans les fèces, bien que ceci n’ait pas été démontré chez l’homme. Environ 10 à 20 % sont excrétés dans les urines. L’entacapone sous forme inchangée n’est détecté qu’à l’état de traces dans les urines. La majeure partie (95 %) du produit excrété dans les urines est retrouvée sous forme glycuroconjuguée. Seulement 1 % environ des métabolites retrouvés dans les urines résulte d’un métabolisme oxydatif.

Caractéristiques selon les patients :: Les propriétés pharmacocinétiques de l’entacapone sont similaires chez les adultes jeunes et âgés.; La biotransformation du médicament est ralentie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classe A et B) ; il en résulte une augmentation des concentrations plasmatiques de l’entacapone dans les phases d’absorption et d’élimination (cf Contre-indications). L’insuffisance rénale n’altère pas la pharmacocinétique de l’entacapone. Cependant, des prises plus espacées pourront être envisagées chez les patients dialysés.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans les études de toxicité à doses répétées, des anémies, probablement principalement dues aux propriétés chélatrices du fer de l’entacapone, ont été observées. Concernant la toxicité sur la reproduction, une diminution du poids foetal ainsi qu’un léger retard du développement osseux ont été observés chez les lapins pour des taux d’exposition systémique inclus dans la fourchette thérapeutique.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/98/081/002 ; CIP 3400934865176 (RCP rév 10.06.2010) 60 cp.
	EU/1/98/081/003 ; CIP 3400934865237 (RCP rév 10.06.2010) 100 cp.


Prix :	58.64 euros (60 comprimés).
	94.24 euros (100 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l’AMM : Novartis Europharm Ltd, Wimblehurst road, Horsham, West Sussex, RH12 4AB, Royaume-Uni.

Représentant local :

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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