CALCIPARINE® SOUS-CUTANÉE

• Traitement :
  
  • des thromboses veineuses profondes constituées et de l’embolie pulmonaire, à la phase aiguë ;
    
  • de l’infarctus du myocarde avec ou sans onde Q et de l’angor instable, à la phase aiguë ;
    
  • des embolies artérielles extracérébrales.
    
• Prévention des accidents thromboemboliques veineux :
  
  • en milieu chirurgical ;
    
  • chez les patients alités, présentant une affection médicale aiguë (notamment en postinfarctus, en cas d’insuffisance cardiaque, après un accident vasculaire cérébral ischémique avec paralysie des membres inférieurs). L’utilisation est dans ce cas réservée à l’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de l’ordre de moins de 30 ml/min selon l’estimation de la formule de Cockcroft) comme alternative possible à la prescription d’une héparine de bas poids moléculaire.
    

• Schéma posologique :
  Cette héparine doit être administrée par voie sous-cutanée.
  
• On peut administrer en même temps que la première injection sous-cutanée, un bolus de 50 à 100 UI/kg d’héparine IV, par voie intraveineuse directe, pour atteindre dès le début du traitement une héparinémie efficace.
  
• La dose initiale est de 500 UI/kg par 24 h par voie sous-cutanée, répartie en deux (toutes les 12 h) ou trois (toutes les 8 h) injections par jour, en fonction du volume à injecter. En effet, l’injection par voie sous-cutanée d’un volume supérieur à 0,6 ml pourrait diminuer la résorption de l’héparine.
  
• La dose d’héparine sera ensuite adaptée en fonction des résultats du contrôle biologique.
  
• Surveillance biologique :
  Elle doit être au minimum quotidienne, le premier prélèvement doit avoir lieu exactement entre les deux premières injections (soit 6 ou 4 h après la première, selon que 2 ou 3 injections sont prévues dans la journée). Un prélèvement doit être effectué après chaque modification de dose.
  
• On peut utiliser en fonction des cas :
  • le temps de céphaline activé (TCA) qui doit se situer entre 1,5 et 3 fois le témoin selon la sensibilité du réactif utilisé (à définir par le laboratoire),
    
  • l’activité anti-Xa (héparinémie), qui est un test spécifique. Elle doit se situer entre 0,2 et 0,6 UI/ml. Ce test sera préféré en cas d’anomalies du TCA préexistantes, chez les malades de réanimation et en cas de syndrome inflammatoire marqué.
    
• Relais de l’héparine par les anticoagulants oraux (AVK) :
  Chaque fois que cela est possible, les AVK seront introduites entre le 1^er  et le 3^e jour de traitement, de façon à ce que la durée totale de l’héparinothérapie n’excède pas 7 à 10 jours.
  
• En raison du temps de latence précédant le plein effet de l’AVK utilisé, l’héparine ne sera interrompue que lorsque l’INR sera 2 jours consécutifs dans la zone thérapeutique souhaitable. Celle-ci est variable selon la pathologie traitée. Pendant cette période, la surveillance du TCA sera particulièrement attentive pour éviter un risque d’hémorragie.
  

• En milieu chirurgical : un schéma thérapeutique standard peut être proposé pour les opérés de chirurgie générale, digestive, urologique, gynécologique : 5000 UI d’héparine sous-cutanée 2 h avant l’intervention, puis 5000 UI toutes les 12 h pendant 10 jours au moins, après l’intervention. La surveillance du TCA et/ou de l’activité anti-Xa ne sont pas indispensables mais la surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• Dans certaines situations médicales : la posologie habituelle est de 5000 UI toutes les 12 h.
  

En cas de haut risque thromboembolique en milieu chirurgical ou médical, la posologie pourra éventuellement être augmentée à 5000 UI 3 fois par jour et adaptée de façon à générer un allongement modéré du TCA (1,2 à 1,3 fois le temps du témoin), lorsque le prélèvement est effectué à mi-chemin entre deux injections. En pratique, il est recommandé de préférer l’utilisation d’une HBPM à ce schéma complexe.

Voie sous-cutanée stricte. Ne pas injecter par voie intramusculaire.

• Situations à risque :
  La surveillance du traitement sera renforcée en cas d’antécédents d’ulcères digestifs, de maladies vasculaires de la choriorétine ou en période postopératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière.
  
• La ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intrarachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.
  
• L’héparine peut freiner la sécrétion d’aldostérone et entraîner de rares cas d’hypoaldostéronisme avec hyperkaliémie et/ou acidose métabolique. Ceci a été observé particulièrement chez les patients ayant une kaliémie élevée et chez les patients à risque (diabétiques, insuffisants rénaux chroniques, acidose métabolique préexistante, traitement par des médicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie tels que les IEC et les AINS). Le risque d’hyperkaliémie augmente avec la durée du traitement et est habituellement réversible. En cas de traitement prolongé, une surveillance de la kaliémie peut être effectuée chez les patients à risque.
  
• Surveillance plaquettaire :
  En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire, quelles que soient l’indication du traitement et la posologie administrée.
  
• Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement, puis deux fois par semaine pendant 21 jours : au-delà de cette période, si un traitement prolongé s’avère nécessaire dans certains cas particuliers, le rythme de contrôle peut être porté à une fois par semaine, et cela jusqu’à l’arrêt du traitement.
  
• Thrombopénie induite par héparine (ou TIH) :
  Il existe un risque de thrombopénie grave, parfois thrombosante, induite par l’héparine (héparine non fractionnée et moins fréquemment héparines de bas poids moléculaire), d’origine immunologique dite de type II (cf Effets indésirables). La TIH est définie par un chiffre de plaquettes < 100 000 et/ou une chute relative des plaquettes de 30 à 50 % sur 2 numérations successives. Elle apparaît essentiellement entre le 5^e et le 21^e jour suivant l’instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10^e jour) mais peut survenir beaucoup plus précocement lorsqu’existent des antécédents de thrombopénie sous héparine. Pour cette raison, ceux-ci seront systématiquement recherchés au cours d’un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. En outre, le risque de récidive, en cas de réintroduction de l’héparine, peut persister plusieurs années, voire indéfiniment (cf Contre-indications).
  

Dans tous les cas, l’apparition d’une TIH constitue une situation d’urgence et nécessite un avis spécialisé.

• un contrôle immédiat de la numération ;
  
• la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée lors de ce contrôle. Dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat des tests d’agrégation plaquettaire in vitro ou les tests immunologiques ; en effet, le résultat n’est obtenu dans le meilleur des cas qu’au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication. En cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur ;
  
• la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.
  

Si la poursuite de l’anticoagulation semble indispensable, l’héparine doit être relayée par une autre classe d’antithrombotique : danaparoïde sodique ou hirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par l’AVK ne sera pris qu’après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d’aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.

• Acide acétylsalicylique en tant qu’analgésique et antipyrétique (et, par extrapolation, autres salicylés), par voie générale : augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettaires et agression de la muqueuse gastroduodénale par les salicylés). Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé.
  
• AINS (voie générale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettaires et agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.
  
• Dextran 40 (voie parentérale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettaires par le dextran 40). Ajuster la posologie de l’héparine de façon à ne pas dépasser une hypocoagulabilité supérieure à 1,5 fois le témoin, pendant l’association et après l’arrêt du dextran 40.
  

• Acide acétylsalicylique en tant qu’antiagrégant plaquettaire, autres antiagrégants plaquettaires (ticlopidine, clopidogrel, antagonistes du récepteur GPII b/IIIa plaquettaire, dipyridamole) : possibilité de majoration du risque hémorragique. Surveillance régulière.
  
• Thrombolytiques : possibilité de majoration du risque hémorragique. Surveillance régulière.
  

L’héparine ne traverse pas le placenta.

Aucune malformation ni foetotoxicité de l’héparine n’ont été décrites chez l’animal, ni à ce jour dans l’espèce humaine.

Lors de son utilisation chez la femme enceinte, une prudence particulière s’impose en raison des risques hémorragiques utéroplacentaires, particulièrement au moment de l’accouchement.

Si une anesthésie péridurale est envisagée, il est nécessaire de suspendre l’héparine (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

L’héparine n’étant pas excrétée dans le lait maternel et ne passant pas la barrière digestive, l’allaitement est possible.

• Manifestations hémorragiques : très fréquemment observées. Des facteurs de risque tels que des lésions organiques susceptibles de saigner, une insuffisance rénale, certaines associations médicamenteuses (cf Contre-indications, Interactions) peuvent majorer ces manifestations.
  
• Très rares cas d’hématomes spinaux dans le cadre d’anesthésies péridurales ou rachianesthésies, et de ponctions lombaires (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• Des thrombopénies ont fréquemment été rapportées. Celles-ci sont de 2 types : les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100  000), précoces (avant le 5^e jour) et ne nécessitent pas l’arrêt de l’héparine ; rarement, des thrombopénies graves de type II (TIH) : leur prévalence est encore mal évaluée (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• De rares nécroses cutanées au point d’injection ont été signalées avec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d’un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.
  
• L’administration par voie sous-cutanée peut entraîner très fréquemment la survenue d’hématomes aux points d’injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d’injection ou l’utilisation d’un matériel d’injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d’arrêt du traitement.
  
• De très rares cas de calcinoses ont été observés au point d’injection, essentiellement chez les patients insuffisants rénaux sévères.
  
• Ostéoporose, lors de traitements au long cours.
  
• Manifestations d’hypersensibilité peu fréquentes, localisées ou généralisées, notamment urticaire, prurit, éruption, érythème, conjonctivite, rhinite, asthme, cyanose, tachypnée, sensations d’oppression, fièvre, frissons, oedème angioneurotique et, rarement, choc anaphylactique. Dans certains cas leur existence doit conduire à l’arrêt du traitement.
  
• Effets divers : cas fréquents d’élévation des transaminases et des gammaGT ; rares cas d’hyperéosinophilie parfois accompagnée d’éruption ; très rares cas d’alopécie, de priapisme ; de très rares cas d’hypoaldostéronisme avec hyperkaliémie et (ou) acidose métabolique ont été rapportés en particulier chez des patients à risque (diabétiques, insuffisants rénaux) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.
  

Antithrombotiques (code ATC : B01AB01).

Ce médicament est une héparine non fractionnée, anticoagulant d’action immédiate.

La fixation de l’héparine sur l’antithrombine (anciennement antithrombine III) augmente considérablement (× 1000) l’activation naturelle de l’inhibiteur vis-à-vis de la thrombine, du facteur Xa et de tous les facteurs activés de la coagulation. Il en résulte une activité anticoagulante puissante qui dépend de la concentration d’héparine, de la concentration de l’antithrombine et de celles des facteurs de la coagulation. Le temps d’héparinémie est utilisé pour la mesure de l’activité de l’héparine qui résulte de ces interactions complexes.

Injectée par voie sous-cutanée, la solution concentrée d’héparine calcique diffuse lentement dans la circulation sanguine.

Après passage dans la circulation, une partie des molécules d’héparine administrée est neutralisée par de nombreux facteurs (facteur plaquettaire 4, protéines sanguines dont le fibrinogène, système réticulo-endothélial) et éliminée par captation cellulaire. Le surplus est éliminé par les reins. Aux doses normales d’utilisation, les reins n’interviennent pas dans l’élimination de l’héparine. La partie restante subit une dilution dont la valeur varie suivant le volume plasmatique et en particulier l’hématocrite et s’associe au cofacteur de l’héparine (antithrombine).

Après injection d’une dose efficace par voie sous-cutanée, l’activité de l’héparine apparaît après un délai de l’ordre de 30 à 60 min, atteint un taux maximum entre 120 et 150 min et disparaît après une durée de 8 à 14 h selon les sujets. La demi-vie apparente est de 4 h environ.

Ces différents paramètres de neutralisation, d’élimination, d’association aux cofacteurs varient d’un sujet à l’autre et chez un même sujet d’un moment à l’autre.

A conserver à une température inférieure à 30 °C.

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