FORMES et PRÉSENTATIONS |
Solution injectable IV adulte à 0,5 mg/2 ml : Ampoules de 2 ml, boîte de 6.
COMPOSITION |
| Comprimé : | p cp |
| Digoxine* (DCI) | 0,25 mg |
| Solution buvable : | p ml |
| Digoxine* (DCI) | 0,05 mg |
| Solution injectable adulte : | p ampoule |
| Digoxine* (DCI) | 0,50 mg |
INDICATIONS |
- Insuffisance cardiaque.
- Troubles du rythme supraventriculaire : ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire.
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION |
- Adulte :
-
- Voie orale (comprimé) :
- Les comprimés sont à avaler avec un peu d’eau.
-
- Dose d’entretien chez l’adulte :
0,25 mg par jour, soit 1 comprimé de Digoxine Nativelle à 0,25 mg par jour. - Sujet âgé :
En raison d’une baisse physiologique de la fonction rénale et d’une sensibilité augmentée à la digoxine, la posologie doit généralement être réduite à 0,125 mg par jour, soit 1 comprimé d’Hemigoxine Nativelle à 0,125 mg par jour. - Insuffisant rénal :
En raison de l’élimination rénale de la digoxine, la posologie doit être réduite en fonction du degré de l’insuffisance rénale appréciée par la clairance de la créatinine mesurée à partir de la formule de Cockcroft. A titre indicatif, la posologie d’entretien recommandée chez l’insuffisant rénal sévère (Clcr inférieure à 30 ml/min) est de 0,125 mg tous les 2 jours, soit 1 comprimé d’Hemigoxine Nativelle à 0,125 mg tous les 2 jours.
- Dose d’entretien chez l’adulte :
- Chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal, un dosage de la digoxine plasmatique est nécessaire pour adapter la posologie, notamment vers la fin de la première semaine, et si des signes évoquant un surdosage (anorexie, nausées, vomissements, diarrhée), un sous-dosage (non-contrôle de l’insuffisance cardiaque) ou des anomalies électriques l’exigent.
- Le prélèvement (par microméthode) doit être fait à l’équilibre, c’est-à-dire à la fin de la 1re semaine, et au moins 8 heures après la dernière prise.
- Les valeurs préconisées se situent entre 0,5 et 1,2 ng/ml. La digoxinémie moyenne des patients de l’étude DIG était de 0,80 ng/ml (soit 1,02 nmol/l) après 12 mois : cf Pharmacodynamie.
- Coût du traitement journalier : 0,09 euro(s).
-
- Voie veineuse :
-
- dose d’attaque :1 à 2 ampoules par jour ;
- dose d’entretien : ½ à 1 ampoule soit chaque jour, soit 3 jours par semaine.
- dose d’attaque :1 à 2 ampoules par jour ;
- Le contenu des ampoules doit être injecté très lentement.
- Le dosage de la digoxine plasmatique est nécessaire pour adapter la posologie, notamment vers la fin de la première semaine, dans les formes sévères ou de traitement difficile. La digoxinémie doit être mesurée lorsqu’un surdosage est à redouter (en cas d’insuffisance rénale en particulier) ou lorsqu’une majoration des doses paraît nécessaire (action insuffisante des doses usuelles).
- Le prélèvement (par microméthode) doit être fait à l’équilibre, c’est-à-dire à la fin de la 1re semaine, et au moins 8 heures après la dernière prise.
- Les valeurs préconisées se situent entre 0,80 et 1,5 ng/ml (soit entre 1,02 et 1,91 nmol/l).
- Coût d’une ampoule : 0,56 euro(s).
- Enfant :
-
- Voie orale (solution buvable à usage pédiatrique) :
- Le flacon de solution est accompagné d’une pipette doseuse graduée en vingtièmes de millilitre (0,05 ml).
- 1 ml contient 0,05 mg, soit 50 µg, de digoxine.
- Le produit doit être administré directement dans la bouche du nourrisson ou de l’enfant à l’aide de la pipette doseuse, et non dans le biberon.
- Le traitement est commencé par une dose initiale administrée en une prise. Il est suivi 8 heures plus tard par des doses d’entretien réparties en 2 ou 3 prises par 24 heures : le tiers de la dose initiale est administré toutes les 8 heures. Les doses varient, non pas en fonction de la gravité apparente de l’affection à traiter mais avec le poids de l’enfant
- Posologie de la digoxine par voie orale chez l’enfant à fonction rénale normale :
-
Poids de l’enfant (en kg) Dose initiale (en µg/kg et en ml/kg) Dose d’entretien en 2 ou 3 prises par jour (en µg/kg/jour) < 12 15 µg (0,3 ml) 15 12 à 24 10 µg (0,2 ml) 10 > 24 7 µg (égal environ 0,1 ml) 7 - En cas d’insuffisance rénale, ce qui s’observe souvent dans les cardiopathies gauches par réduction du débit artériel rénal et qu’on peut grossièrement apprécier par la détermination du taux de créatininémie ou d’azotémie, on doit réduire la dose d’entretien en lui appliquant un coefficient d’autant plus sévère que l’insuffisance rénale est plus grave.
-
Créatininémie (en µmol/l) Azotémie (en mmol/l) Multiplier la dose d’entretien par 70 à 100 8 à 17 0,6 101 à 200 17,1 à 25 0,3 201 à 400 25,1 à 33 0,15 - Le dosage de la digoxine plasmatique est nécessaire pour adapter la posologie, notamment vers la fin de la première semaine, dans les formes sévères ou de traitement difficile et chez le nouveau-né (surtout de moins de 72 h, chez lequel la fonction rénale n’est pas facile à apprécier). La digoxinémie doit être mesurée lorsqu’un surdosage est à redouter (en cas d’insuffisance rénale en particulier) ou lorsqu’une majoration des doses paraît nécessaire (action insuffisante des doses usuelles).
- Le prélèvement (par microméthode) doit être fait à l’équilibre, c’est-à-dire à la fin de la 1re semaine, et au moins 8 heures après la dernière prise.
- Les concentrations préconisées se situent entre 2 et 3 ng/ml (soit entre 2,55 et 3,8 nmol/l) pour les nourrissons de moins de 2 ans et entre 1 et 2 ng/ml (soit entre 1,3 et 2,55 nmol/l) pour les enfants au-dessus de 2 ans. Il est prudent de ne pas dépasser ces valeurs.
CONTRE-INDICATIONS |
- Blocs auriculoventriculaires des 2e et 3e degrés, non appareillés.
- Hyperexcitabilité ventriculaire (notamment extrasystoles) survenant quand le malade est encore sous l’action d’un digitalique (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
- Tachycardies atriales (flutter, tachysystolie) et fibrillation auriculaire associées à un syndrome de Wolff-Parkinson-White.
- Tachycardie et fibrillation ventriculaires.
- Hypokaliémie non corrigée.
- Sultopride, calcium (sels de) par voie IV, millepertuis : cf Interactions.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI |
Mises en garde :
- L’arrêt des digitaliques est impératif en cas d’hyperexcitabilité ventriculaire (notamment extrasystoles) liée à une hypersensibilité, à un surdosage ou à une hypokaliémie.
- Il est conseillé d’arrêter le traitement 3 jours (2 demi-vies) avant un choc électrique.
- Ce médicament est généralement déconseillé en association à la midodrine (cf Interactions).
- Comprimé : en raison de la présence de lactose, le comprimé ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.
Ce médicament doit être utilisé avec prudence en cas de cardiomyopathie hypertrophique et de cardiomyopathie restrictive.
Une surveillance attentive du traitement, avec contrôle ECG, est recommandée, en particulier en cas de :- insuffisance rénale sévère ; il est alors nécessaire d’ajuster la posologie en fonction de la clairance de la créatinine ;
- insuffisance hépatique sévère.
- dans les insuffisances cardiaques avec BAV du 1er degré ;
- lorsque la sensibilité aux digitaliques est accrue (hypoxie par insuffisance respiratoire, hypothyroïdie, hypercalcémie).
- Insuffisance cardiaque évoluée :
- Dans les insuffisances cardiaques évoluées, une surveillance rigoureuse clinique et électrocardiographique est indispensable ; en cas d’insuffisance cardiaque évoluée, l’association à un traitement diurétique intense doit faire surveiller rigoureusement la kaliémie car l’hypokaliémie majore l’action de la digoxine sur l’hyperexcitabilité ventriculaire.
- A ce stade de l’insuffisance cardiaque, une insuffisance rénale fonctionnelle est souvent associée ; cela justifie une surveillance de la digoxinémie et une adaptation des doses en conséquence.
- L’hospitalisation avec surveillance stricte de l’ECG est souvent nécessaire pour rechercher des signes d’hyperexcitabilité justifiant l’arrêt du traitement (bigéminisme ventriculaire, salves de tachycardie ventriculaire).
- Perturbations électrolytiques :
- L’hypokaliémie augmentant fortement la toxicité des digitaliques, on recherchera l’existence de facteurs favorisants : diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, corticoïdes, amphotéricine B (voie IV) ; au besoin, avant traitement, une kaliémie sera effectuée et une éventuelle hypokaliémie corrigée ; en cours de traitement, la kaliémie sera périodiquement contrôlée.
- Chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal, il est important de surveiller la kaliémie régulièrement. Chez ces patients, une surveillance clinique (voire biologique) de l’état d’hydratation est également nécessaire.
- Anesthésie générale :
- Le médecin traitant doit informer l’anesthésiste réanimateur de la prise de digoxine. Les anesthésiques interagissent avec les digitaliques. De plus, l’hypoxie, l’alcalose et l’hypokaliémie majorent les effets des digitaliques. Une surveillance du ionogramme sanguin et de la digoxinémie est recommandée.
INTERACTIONS |
De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêtabloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des anticholinestérasiques, de la pilocarpine, etc.
Contre-indiquées : Cf Contre-indications.
- Calcium (sels de), voie IV : risque de troubles du rythme graves, voire mortels.
- Millepertuis : diminution de la digoxinémie, en raison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d’efficacité, voire d’annulation, de l’effet, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (décompensation d’une insuffisance cardiaque). En cas d’association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l’efficacité) de la digoxine avant, puis après l’arrêt du millepertuis.
- Sultopride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Déconseillées : Cf Mises en garde et Précautions d’emploi.
- Midodrine (sympathomimétique alpha) : troubles de l’automatisme (majoration de l’effet bradycardisant de la midodrine) et troubles de la conduction auriculoventriculaire et/ou intraventriculaire. Si cette association ne peut être évitée, renforcer la surveillance clinique et ECG.
Nécessitant des précautions d’emploi :
- Amiodarone : dépression de l’automatisme (bradycardie excessive) et troubles de la conduction auriculoventriculaire. En cas d’utilisation de la digoxine, augmentation de la digoxinémie par diminution de la clairance de la digoxine. Surveillance clinique, ECG et, éventuellement, adapter la posologie des digitaliques.
- Calcium (sels de), voie orale, en particulier en cas d’association avec la vitamine D : risque de troubles du rythme. Surveillance clinique et, s’il y a lieu, contrôle de l’ECG et de la calcémie.
- Carbamazépine : augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine et diminution de la digoxinémie. Prudence dans l’interprétation des concentrations plasmatiques.
- Colestyramine : diminution de l’absorption digestive des digitaliques. Prendre ces médicaments à distance des digitaliques (plus de 2 heures, si possible).
- Clarithromycine, érythromycine : augmentation de la digoxinémie par augmentation de son absorption. Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par la clarithromycine ou l’érythromycine et après son arrêt.
- Hydroquinidine, quinidine (et, par extrapolation, deslanoside) : trouble de l’automatisme (arythmie), dépression de l’automatisme (bradycardie excessive) et troubles de la conduction auriculoventriculaire. De plus, augmentation de la digoxinémie par diminution de la clairance de la digoxine. Surveillance clinique et ECG. En cas de réponse inattendue, contrôler la digoxinémie et adapter la posologie.
- Hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), corticoïdes (gluco, minéralo) sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d’Addison (voie générale), diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), tétracosactide, laxatifs stimulants : hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance clinique, contrôle de la kaliémie et, s’il y a lieu, ECG.
- Itraconazole : augmentation de la digoxinémie avec nausées, vomissements, troubles du rythme : diminution de l’élimination. Surveillance clinique et, s’il y a lieu, de l’ECG et de la digoxinémie avec adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par l’itraconazole et après son arrêt.
- Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf sultopride) : antiarythmiques de classe I a (hydroquinidine, quinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), sultopride (neuroleptique benzamide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, halopéridol, pimozide, dropéridol), autres : cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, spiramycine IV, vincamine IV, halofantrine, pentamidine, moxifloxacine, luméfantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
- Ritonavir : augmentation de la digoxinémie, plus marquée pour la voie intraveineuse, par augmentation de l’absorption de la digoxine ou diminution de sa clairance rénale. Surveillance clinique et, s’il y a lieu, de l’ECG et de la digoxinémie, avec adaptation éventuelle de la posologie de digoxine.
- Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon : diminution de l’absorption digestive de la digoxine. Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de la digoxine (plus de 2 heures, si possible).
- Sucralfate : diminution de l’absorption digestive de la digoxine. Prendre le sucralfate à distance de la digoxine (plus de 2 heures, si possible).
- Sulfasalazine : diminution de la digoxinémie pouvant atteindre 50 %. Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle de la digoxinémie. S’il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par la sulfasalazine et après son arrêt.
- Télithromycine : augmentation de la digoxinémie par augmentation de son absorption. Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par la télithromycine et après son arrêt.
- Vérapamil : bradycardie excessive et bloc auriculoventriculaire par majoration des effets de la digoxine sur l’automatisme et la conduction, et par diminution de l’élimination rénale et extrarénale. Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle de la digoxinémie. S’il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par le vérapamil et après son arrêt.
A prendre en compte :
- Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque : troubles de l’automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire.
GROSSESSE et ALLAITEMENT |
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou foetotoxique de la digoxine.
En clinique, l’utilisation de la digoxine au cours d’un nombre limité de grossesses n’a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d’une exposition en cours de grossesse.
Les concentrations mesurées en fin de grossesse sont en général nettement plus faibles que celles retrouvées plusieurs semaines après l’accouchement.
En conséquence, l’utilisation de la digoxine ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire. Un contrôle fréquent des concentrations plasmatiques est nécessaire, surtout lorsque l’on se rapproche du terme, afin d’assurer une digitalisation adéquate.
Allaitement :
Ce produit passe en très faible quantité dans le lait maternel et donne lieu à des concentrations très inférieures aux doses thérapeutiques néonatales. Il est possible d’allaiter pendant le traitement.
EFFETS INDÉSIRABLES |
- Hyperexcitabilité ventriculaire. L’arrêt des digitaliques est indispensable en cas d’hypersensibilité ou de surdosage (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
- Les troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) sont les premiers symptômes fréquents et précoces de la toxicité digitalique. Ils cessent rapidement à l’arrêt du traitement.
- Troubles de la vision, en particulier chez le sujet âgé, devant faire suspecter un surdosage.
- Troubles psychiatriques (convulsions, délire, hallucinations, psychose), en particulier chez le sujet très âgé, devant faire suspecter un surdosage.
- Gynécomastie exceptionnelle.
- Manifestations allergiques exceptionnelles (réactions cutanées).
- Thrombopénie, exceptionnelle en dehors d’un surdosage.
- A l’ECG, l’aspect en cupule du segment ST est habituel et traduit une imprégnation digitalique et nullement un surdosage.
SURDOSAGE |
- Symptômes :
-
- Troubles cardiaques avec perturbation de l’ECG potentiellement graves, voire mortels : tous les troubles de la conduction et de l’excitabilité peuvent être observés.
- Troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements, diarrhées), céphalées, vertiges, coloration en jaune de la vision.
- Troubles cardiaques avec perturbation de l’ECG potentiellement graves, voire mortels : tous les troubles de la conduction et de l’excitabilité peuvent être observés.
- Conduite d’urgence :
-
- Dans le cas d’un surdosage thérapeutique : suppression complète du digitalique (ce qui suffit le plus souvent à faire disparaître les troubles) et repos au lit. S’abstenir d’antiarythmique ou d’isoprénaline à fortes doses ; en cas de bradycardie : atropine ; en cas d’hyperexcitabilité myocardique : phénytoïne, lidocaïne.
- Dans le cas d’une intoxication massive : hospitalisation dans un service spécialisé pour lavage gastrique précoce (moins de 3 heures après l’ingestion), pour surveillance par moniteur cardiaque et montée éventuelle d’une sonde endocavitaire en cas de bradycardie ou de troubles sévères de la conduction.
- Utilisation des anticorps monoclonaux spécifiques Fab.
- Dans le cas d’un surdosage thérapeutique : suppression complète du digitalique (ce qui suffit le plus souvent à faire disparaître les troubles) et repos au lit. S’abstenir d’antiarythmique ou d’isoprénaline à fortes doses ; en cas de bradycardie : atropine ; en cas d’hyperexcitabilité myocardique : phénytoïne, lidocaïne.
PHARMACODYNAMIE |
Glucoside cardiotonique (C01AA05 : système cardiovasculaire).
- Augmentation de la contractilité myocardique (effet inotrope positif).
- Diminution de la fréquence sinusale peu marquée et liée de façon plus importante à l’augmentation du tonus vagal et à la réduction du tonus sympathique.
- Ralentissement de la conduction dans le noeud auriculoventriculaire, à l’origine du ralentissement des tachycardies supraventriculaires par réduction du nombre d’influx qui traversent le noeud auriculoventriculaire ; pas d’action sur la conduction intraventriculaire.
- Augmentation de l’excitabilité de la fibre myocardique aux doses suprathérapeutiques.
Dans l’insuffisance cardiaque, l’augmentation du débit cardiaque est liée à l’effet inotrope et à des effets extracardiaques (diminution du tonus sympathique) conduisant à la réduction de la pré-charge et de la post-charge.
- Comprimé :
- Dans l’étude DIG, essai randomisé ayant comparé la digoxine au placebo chez 6800 insuffisants cardiaques pendant 37 mois, il a été démontré que la digoxine diminuait de 28 % (IC95 % de 21 % à 34 %, p < 0,001) le nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque, avec un effet neutre sur la mortalité toutes causes (digoxine 34,8 %, placebo 35,1 %). La digoxine a d’autre part baissé de 25 % le critère décès par insuffisance cardiaque et hospitalisations pour insuffisance cardiaque (IC95 % de 18 % à 31 %, p < 0,001). La digoxinémie moyenne des patients de cette étude était de 0,80 ng/ml (soit 1,02 nmol/l). Dans une analyse secondaire des résultats de l’étude DIG, les concentrations > 1,2 ng/ml étaient liées à un moins bon pronostic alors que les concentrations entre 0,5 et 0,8 ng/ml semblaient avoir un meilleur rapport bénéfice/risque, sans qu’on puisse avec certitude établir une relation de cause à effet entre la concentration et le pronostic.
- L’étude RADIANCE a été réalisée chez des patients (classe II-III, FE < 0,35), en rythme sinusal, recevant IEC, diurétiques et digoxine. Par randomisation, la digoxine a été remplacée par un placebo chez la moitié des patients, l’autre moitié continuant le traitement. A la 12e semaine, l’insuffisance cardiaque s’est aggravée près de 6 fois plus souvent : RR = 5,9 (2,1-17,2, p < 0,001) dans le groupe placebo, le test de marche de 6 minutes s’altérait significativement (p = 0,01), ainsi que la fraction d’éjection (p = 0,001).
- Dans les études portant sur le traitement de l’insuffisance cardiaque, réalisées avec les IEC, les bêtabloquants, les ARA 2 ou la spironolactone, et ayant comme critère principal la mortalité, la digoxine était associée au traitement dans 50 à 94 % des cas.
PHARMACOCINÉTIQUE |
- Absorption digestive de l’ordre de 70-80 % (formes orales).
- Fort pourcentage de digoxine sous forme libre dans le sang, non liée aux protéines plasmatiques (80 %), ce qui explique sa rapidité d’action : début d’activité, 10 à 30 minutes par voie veineuse, 1 à 2 heures per os.
- Transformations biochimiques au niveau hépatique d’une faible proportion (de l’ordre de 10 %) en métabolites, dont certains sont actifs.
- Élimination essentiellement rénale sous forme non transformée ; il existe une étroite corrélation entre la clairance rénale de la digoxine et la clairance de la créatinine.
- Facteurs limitant l’activité : rein (90 %), foie (10 %).
- Demi-vie plasmatique : 36 heures. L’équilibre est obtenu à partir du 6e jour. Le contrôle de la digoxinémie ne devra être effectué qu’après ce délai.
INCOMPATIBILITÉS |
- Solution injectable :
- En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
- Durée de conservation :
- 3 ans.
- Solution injectable :
- A conserver dans l’emballage extérieur à une température ne dépassant pas 25 °C.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
| AMM | 3400933466091 (1992, RCP rév 12.04.2010) cp. |
| 3400931163411 (1970/89, RCP rév 06.04.2009) sol buv. | |
| 3400930313893 (1965/89, RCP rév 16.03.2009) amp ad. |
| Prix : | 2.60 euros (30 comprimés). |
| 2.35 euros (solution buvable, flacon de 60 ml). | |
| 7.21 euros (6 ampoules injectables adulte). | |
| Remb Séc soc à 65 %. Collect et AP. | |
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