LOPRIL®

captopril

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 25 mg ou 50 mg (blanc) : Étuis de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Captopril (DCI)	25 mg
ou	50 mg

Excipients (communs) : cellulose microcristalline, amidon de maïs, lactose, acide stéarique.

INDICATIONS

Hypertension artérielle.
Insuffisance cardiaque congestive.
Infarctus du myocarde dans les 24 premières heures chez les patients en situation hémodynamiquement stable.
Post-infarctus du myocarde chez les patients avec dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection <= 40 %), et par ailleurs en l’absence de signe clinique d’insuffisance cardiaque. Le traitement au long cours par le captopril améliore la survie à long terme, réduit le risque de récidive d’infarctus ainsi que le risque de développement d’insuffisance cardiaque.
Néphropathie diabétique macroprotéinurique du diabète insulinodépendant. Le traitement au long cours ralentit la progression de l’atteinte rénale.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le captopril, sous forme de comprimé, est administré avant, pendant ou après les repas, d’éventuelles modifications de l’absorption par les aliments ne modifiant pas l’effet thérapeutique (cf Pharmacocinétique).

Hypertension artérielle :

En l’absence de déplétion hydrosodée préalable ou d’insuffisance rénale (soit en pratique courante) : la posologie efficace est de 50 mg par jour en 2 prises de 25 mg à douze heures d’intervalle.
En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit être adaptée, en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu’à 100 mg par jour en 2 prises.
Coût du traitement journalier : 0,49 à 0,93 euro(s).
Certaines hypertensions sévères peuvent nécessiter des doses plus élevées (au maximum de 150 mg par jour en 2 ou 3 prises) tout au moins en début de traitement. Ces doses peuvent ensuite être réduites.
Exceptionnellement, des doses supérieures à 150 mg par jour sont utilisées. Elles justifient une surveillance hématologique et rénale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Dans l’hypertension artérielle préalablement traitée par diurétique :
- soit arrêter le diurétique 3 jours auparavant pour le réintroduire par la suite si nécessaire,
- soit administrer des doses initiales de captopril de 12,50 mg (½ comprimé à 25 mg) et ajuster en fonction de la réponse tensionnelle obtenue et de la tolérance (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
- Il est également recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avant le traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en route du traitement.
Chez le sujet âgé (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), instaurer éventuellement le traitement par une posologie plus faible de 25 mg par jour adaptée à la fonction rénale du patient, appréciée avant la mise en route du traitement, dans le cas où celle-ci serait inférieure à 40 ml/min (cf tableau ci-dessous).
La valeur de la clairance de la créatinine (Clcr) calculée à partir de la créatininémie et ajustée sur l’âge, le poids et le sexe, selon la formule de Cockcroft^* par exemple, reflète correctement l’état de la fonction rénale chez ce type de patient. ^* Clcr = [ (140 – âge) × poids ] / [ 0,814 × créatininémie ]
(avec l’âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l).
Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.
Dans l’hypertension rénovasculaire, il est recommandé de débuter le traitement à la posologie de 6,25 mg par jour (¼ de comprimé à 25 mg) pour l’ajuster par la suite à la réponse tensionnelle du patient.
La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecter l’apparition d’une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
En cas d’insuffisance rénale, la posologie de captopril est ajustée au degré de cette insuffisance :
Les posologies données par le tableau suivant ne doivent pas être dépassées afin d’éviter une élévation trop importante des concentrations du médicament.

Clairance de la créatinine
(ml/min/1,73 m²) Dose journalière maximale totale
(mg) Doses initiales
(mg)

> 41 en principe 150 25-50

40-21 100 25

20-11 75 12,5

< 10 37,5 6,25

Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques dits de l’anse.
Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Chez l’hypertendu hémodialysé : Le captopril est dialysable (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Insuffisance cardiaque congestive :

La dose initiale doit être faible, en particulier en cas de :
- pression artérielle normale ou basse au départ,
- insuffisance rénale,
- hyponatrémie iatrogène (diurétique) ou non.
Le captopril peut être utilisé en association avec le traitement diurétique accompagné, le cas échéant, d’un traitement digitalique.
Il est recommandé d’initier le traitement par ¼ de comprimé à 25 mg (6,25 mg) sous surveillance tensionnelle et de l’accroître progressivement par paliers de 12,5 mg puis 25 mg par jour, toujours sous surveillance tensionnelle, jusqu’à la dose efficace qui se situe entre 50 et 100 mg par jour répartie en 2 ou 3 prises.
La dose retenue ne devrait pas abaisser la pression artérielle systolique en orthostatisme au-dessous de 90 mm Hg.
Une hypotension symptomatique peut apparaître chez les insuffisants cardiaques traités par de fortes doses de diurétiques : la dose initiale doit dans ce cas être réduite de moitié (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) en commençant le traitement par une dose de 6,25 mg un jour sur deux.
Les dosages de la créatinine et de la kaliémie doivent être faits à chaque augmentation de posologie, puis tous les 3 à 6 mois en fonction du stade de l’insuffisance cardiaque, afin de contrôler la tolérance au traitement.

Infarctus du myocarde à la phase aiguë :

Le traitement par captopril sera initié en milieu hospitalier le plus tôt possible après le début des signes et/ou symptômes chez des patients hémodynamiquement stables.
Une dose test de 6,25 mg est administrée, puis 2 heures après une dose de 12,5 mg, et 12 heures après une dose de 25 mg. Le lendemain, le captopril sera administré à la dose de 100 mg par jour en 2 prises journalières pendant 4 semaines si la tolérance hémodynamique du patient le permet.
A la fin des 4 semaines de traitement, l’état du patient sera réévalué avant la prise de décision thérapeutique pour la phase de post-infarctus du myocarde.

Post-infarctus du myocarde :

Si le traitement par captopril n’a pas débuté à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, dans les 24 premières heures, il est suggéré de commencer le traitement entre le 3^e et le 16^e jour de l’infarctus dès que les conditions de mise sous traitement sont réunies (stabilité hémodynamique ; prise en charge d’une éventuelle ischémie résiduelle).
La mise en route du traitement, jusqu’à ce que soit atteinte la dose de 75 mg, sera réalisée en milieu hospitalier sous surveillance stricte, notamment tensionnelle.
La dose initiale doit être faible (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) surtout si les patients présentent une pression artérielle normale ou basse au départ. Le traitement est initié par la prise de ¼ de comprimé à 25 mg (6,25 mg) suivi par ½ comprimé à 25 mg (12,5 mg) 3 fois par jour pendant 2 jours, puis de 1 comprimé à 25 mg 3 fois par jour si la tolérance hémodynamique du patient le permet.
La dose recommandée pour une cardioprotection efficace dans le traitement au long cours est de 75 mg à 150 mg par jour en deux ou trois prises.
En cas d’hypotension symptomatique, comme dans l’insuffisance cardiaque, la posologie des diurétiques et/ou autres vasodilatateurs associés pourra être réduite pour permettre d’atteindre la dose d’équilibre de captopril. Le cas échéant, la dose de captopril sera adaptée en fonction de la tolérance clinique du patient.
Le captopril peut être associé aux autres traitements de l’infarctus du myocarde tels que les thrombolytiques, les bêtabloquants, l’aspirine.

Néphropathie diabétique :

La posologie quotidienne de captopril est de 50 à 100 mg, répartis en deux ou trois prises quotidiennes.
En cas d’insuffisance rénale chronique avérée, cette posologie sera ajustée au degré de l’insuffisance rénale (cf tableau de correspondance et formule de calcul de la clairance de la créatinine à partir de la créatininémie).

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Hypersensibilité au captopril.
Antécédent d’angio-oedème (oedème de Quincke) lié à la prise d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
2^e et 3^e trimestres de la grossesse : cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Grossesse et Allaitement.

Relatives :

Diurétiques hyperkaliémiants, sels de potassium, estramustine et lithium : cf Interactions.
Sténose bilatérale de l’artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique.
Hyperkaliémie.
Grossesse (1^er trimestre).
Allaitement.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

Neutropénie/agranulocytose :: Une neutropénie/agranulocytose, une thrombopénie et une anémie ont été rapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, dont le captopril. La neutropénie survient rarement chez les patients à fonction rénale normale et ne présentant pas d’autres facteurs de risque. Le captopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patients ayant une collagénose, chez ceux recevant un traitement immunosuppresseur, en cas de traitement par allopurinol ou procaïnimide ou en cas d’association de ces facteurs à risque, particulièrement en présence d’une insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont présenté des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n’ont pas répondu à une antibiothérapie intensive.; Si le captopril est administré à ces patients, il est conseillé d’effectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaire avant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois du traitement par captopril et périodiquement par la suite. Pendant le traitement, chaque patient doit recevoir comme consigne de signaler tout signe d’infection (par exemple : maux de gorge, fièvre) et une numération de la formule leucocytaire doit être effectuée. Le captopril et tout autre traitement concomitant en cause (cf Interactions) seront interrompus si une neutropénie (granulocytes neutrophiles < 1000/mm³) est détectée ou suspectée. Chez la plupart des patients, la numération des neutrophiles revient rapidement à la normale après arrêt du captopril.

Hypersensibilité/angio-oedème (oedème de Quincke) :: Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l’enzyme de conversion, captopril inclus. Dans de tels cas, le captopril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu’à disparition de l’oedème. Lorsque l’oedème n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.; L’angio-oedème associé à un oedème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d’adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués.; La prescription d’un IEC ne doit pas être envisagée par la suite chez ces patients (cf Contre-indications).

Angio-oedème intestinal :: De rares cas d’angio-oedème intestinal ont été rapportés chez les patients traités par IEC. Ces patients présentent des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas l’angio-oedème intestinal n’est ni précédé d’un angio-oedème de la face, ni associé à un taux de C-1 estérase anormal. L’angio-oedème intestinal est diagnostiqué lors d’un scanner abdominal, d’une échographie ou lors d’une intervention chirurgicale.; Les symptômes disparaissent à l’arrêt du traitement. L’angio-oedème intestinal doit être un diagnostic différentiel chez les patients traités par IEC se présentant pour douleur abdominale.

Réactions anaphylactoïdes lors d’une dialyse à haut débit/aphérèse des lipoprotéines (LDL) :: Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients hémodialysés avec des membranes de dialyse à haut débit ou soumis à une aphérèse des lipoprotéines de faible densité par absorption sur dextrane sulfate. Chez ces patients, un changement de type de membrane de dialyse ou de classe de médicament doit être envisagé.

Réactions anaphylactoïdes lors d’une désensibilisation :: Des réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant le pronostic vital, ont rarement été rapportées chez des patients suivant un traitement de désensibilisation au venin d’hyménoptère alors qu’ils recevaient un traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion. Chez les mêmes patients, l’arrêt temporaire de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion a permis d’éviter ces réactions, mais celles-ci sont réapparues suite à une reprise involontaire. Par conséquent, une surveillance particulière doit être exercée chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion qui suivent ce type de désensibilisation.

Protéinurie :: Une protéinurie peut survenir, notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou recevant des doses relativement élevées d’inhibiteur de l’enzyme de conversion. Une protéinurie totale excédant 1 g par jour a été observée chez environ 0,7 % des patients traités par captopril.; La majorité des patients avait une pathologie rénale préexistante ou avait reçu des doses relativement élevées de captopril (plus de 150 mg par jour) ou les deux. Un cinquième des patients protéinuriques ont présenté un syndrome néphrotique. Dans la plupart des cas, la protéinurie a diminué ou totalement régressé en six mois, que le traitement par captopril ait été poursuivi ou non.; Les patients atteints de protéinurie ont rarement présenté des altérations des paramètres de la fonction rénale, telles que l’urée ou la créatinine.; Une estimation de la protéinurie (« test bandelette » sur les premières urines du matin) doit être effectuée, avant le début du traitement et périodiquement par la suite, chez les patients avec antécédents de pathologie rénale.

Grossesse :: Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (cf Contre-indications, Grossesse et Allaitement).

Précautions d’emploi :

Toux :: Une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement. Dans les cas où la prescription d’un IEC s’avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée. L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.

Risque d’hypotension artérielle et/ou d’insuffisance cardiaque, déplétion sodée :: Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée, en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à tension artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d’insuffisance cardiaque congestive et de cirrhose oedémato-ascitique.; Le blocage de ce système par un inhibiteur de l’enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.; Dans tous les cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive.; Comme avec tout antihypertenseur, une baisse excessive de la pression artérielle peut augmenter le risque d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une pathologie vasculaire cérébrale.; Si une hypotension se développe, le patient doit être placé en position allongée. Un remplissage volémique par une solution saline administrée par voie intraveineuse peut être nécessaire.

Enfant :: La tolérance et l’efficacité du captopril chez l’enfant n’ont pas été démontrées par des études contrôlées. Cependant, le captopril a été administré en cardiologie pédiatrique. Le traitement est initié en milieu hospitalier.

Sujet âgé :: La fonction rénale (créatininémie) et la kaliémie devront être appréciées avant le début du traitement (cf Posologie et Mode d’administration). La dose de départ sera ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d’éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale :: En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min) :; La posologie initiale de captopril sera adaptée à la clairance de la créatinine, puis ajustée en fonction de la réponse thérapeutique (cf Posologie et Mode d’administration).; Chez ces malades et ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine.

Sujet ayant une athérosclérose connue :: Puisque le risque d’hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faible posologie.

Anémie :: Une anémie avec baisse du taux d’hémoglobine a été mise en évidence chez les patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d’autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d’action des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l’arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

Intervention chirurgicale/anesthésie :: En cas d’anesthésie, et plus encore lorsque l’anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les IEC sont à l’origine d’une hypotension. L’interruption thérapeutique, lorsqu’elle est possible, est donc recommandée la veille de l’intervention pour le captopril.

Insuffisance hépatique :: Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont été rarement associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers une nécrose hépatique fulminante et parfois une issue fatale. On ignore le mécanisme de ce syndrome. Les patients sous traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion présentant un ictère ou une augmentation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée.

Hyperkaliémie :: Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients recevant un traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion, dont le captopril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie comprennent les patients insuffisants rénaux, les patients diabétiques, et ceux recevant un traitement associé à des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou les patients prenant d’autres médicaments hyperkaliémiants (par exemple, l’héparine). Si l’administration concomitante de ces produits est considérée comme nécessaire, il est recommandé de surveiller la kaliémie régulièrement.

Hypertension rénovasculaire :: Le traitement de l’hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, le captopril peut être utile aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l’attente de l’intervention correctrice ou lorsque cette intervention n’est pas possible. Le traitement doit alors être institué avec précaution et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l’arrêt du traitement (cf Posologie et Mode d’administration).; Dans l’hypertension avec maladie rénovasculaire unilatérale, commencer le traitement par de faibles doses (¼ de comprimé à 25 mg) et ne prolonger le traitement que s’il n’existe pas de diminution de la filtration glomérulaire ipsilatérale à la sténose. Une surveillance accrue de la filtration glomérulaire est à effectuer.

Rétrécissement aortique et mitral/myocardiopathie obstructive/choc cardiogénique :: Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant un rétrécissement valvulaire ou un obstacle à l’éjection ventriculaire gauche et évités en cas de choc cardiogénique et d’obstruction hémodynamique significative.

Autres populations à risque :

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) et chez les patients diabétiques insulinodépendants (tendance spontanée à l’hyperkaliémie), l’instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.
Chez les diabétiques anciens et notamment avec néphropathie et neuropathie, le risque d’hyperkaliémie sous IEC est augmenté du fait d’un hypoaldostéronisme fréquent, ce qui doit conduire à une surveillance accrue de la kaliémie.
Ne pas interrompre un traitement par bêtabloquant chez un hypertendu atteint d’insuffisance coronarienne ; l’IEC sera ajouté au bêtabloquant.
Comme observé avec d’autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le captopril est apparemment moins actif sur la pression artérielle chez les personnes de couleur noire que chez les autres personnes, probablement en raison d’une plus forte prévalence d’un taux de rénine bas dans la population noire hypertendue.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Déconseillées :

Diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, triamtérène, seuls ou associés…), à l’exception du cas du traitement de l’insuffisance cardiaque (traitée par l’association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses), potassium (sel de) : hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d’une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d’hyperkaliémiants à un inhibiteur de l’enzyme de conversion, sauf en cas d’hypokaliémie.
Lithium : augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l’excrétion rénale du lithium). Si l’usage d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.
Estramustine : risque de majoration des effets indésirables à type d’oedème angioneurotique (angio-oedème).

Nécessitant des précautions d’emploi :

Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants), décrit pour le captopril, l’énalapril : l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l’effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants.
La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline). Renforcer l’autosurveillance glycémique.
Baclofène : majoration de l’effet antihypertenseur.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire.
Diurétiques hypokaliémiants : risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’insuffisance rénale aiguë lors de l’instauration du traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.
Dans l’hypertension artérielle, lorsqu’un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier chez les patients récemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé, chez les hémodialysés), il faut :
- soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l’inhibiteur de l’enzyme de conversion et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement,
- soit administrer des doses initiales réduites d’inhibiteur de l’enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.
Dans l’insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d’inhibiteur de l’enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.
Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l’inhibiteur de l’enzyme de conversion.
Diurétiques hyperkaliémiants, seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène) dans le cas du traitement de l’insuffisance cardiaque (traitée par l’association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses) : risque d’hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.
Utiliser des doses faibles d’IEC et de diurétique épargneur de potassium. Vérifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale préalables. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (deux fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par semaine ensuite).
AINS, salicylés à fortes doses (>= 3 g par jour) : insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté), par diminution de la filtration glomérulaire, par inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS.
Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début de traitement.

A prendre en compte :

Amifostine : majoration de l’effet antihypertenseur.
Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif).
Corticoïdes, tétracosactide (voie générale), sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d’Addison : diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf aussi Sécurité préclinique. En cas d’exposition à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Allaitement :

Le captopril est très faiblement excrété dans le lait maternel. La quantité ingérée par l’enfant allaité correspond à 0,3 % de la dose thérapeutique néonatale.

En conséquence, l’administration de ce médicament est possible chez la femme qui allaite, sauf chez le prématuré et/ou en cas d’altération de la fonction rénale de l’enfant.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables rapportés lors du traitement par le captopril et/ou les inhibiteurs de l’enzyme de conversion incluent les effets suivants :
Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très rare : neutropénie/agranulocytose (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), pancytopénie particulièrement chez les patients avec une fonction rénale altérée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), anémie (y compris aplasique et hémolytique), thrombopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, maladies auto-immunes et/ou anticorps nucléaires positifs.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rare : anorexie.
Très rare : hyperkaliémie, hypoglycémie.

Affections psychiatriques :

Fréquent : troubles du sommeil.
Très rare : confusion, dépression.

Affections du système nerveux :

Fréquent : altération du goût, sensations vertigineuses.
Rare : somnolence, céphalées et paresthésie.
Très rare : incidents cérébrovasculaires, y compris accident vasculaire cérébral et syncope.

Affections oculaires :

Très rare : vision trouble.

Affections cardiaques :

Rare : tachycardie ou tachyarythmie, angor, palpitations.
Très rare : arrêt cardiaque, choc cardiogénique.

Troubles vasculaires :

Rare : hypotension (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), syndrome de Raynaud, flush, pâleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : toux sèche et irritative (non productive) [cf Mises en garde et Précautions d’emploi] et dyspnée.
Très rare : bronchospasme, rhinite, alvéolite allergique/pneumopathie à éosinophiles.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, vomissements, irritations gastriques, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, sécheresse buccale.
Rare : stomatite/ulcération aphteuse, angio-oedème intestinal (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Très rare : glossite, ulcère gastroduodénal, pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Très rare : insuffisance hépatique et cholestase (incluant l’ictère), hépatite, éventuellement nécrotique, enzymes hépatiques et bilirubine élevés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : prurit avec ou sans rash, rash et alopécie.
Rare : angio-oedème (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Très rare : urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, photosensibilité, érythrodermie, réactions pemphigoïdes et dermatite exfoliatrice, pemphigoïde bulleuse.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Très rare : myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Rare : troubles de la fonction rénale dont insuffisance rénale, polyurie, oligurie, augmentation de la fréquence des mictions.
Très rare : syndrome néphrotique.

Affection des organes de reproduction et du sein :

Très rare : impuissance, gynécomastie.

Troubles généraux et anomalie au site d’administration :

Rare : douleur thoracique, fatigue, malaise.
Très rare : fièvre.

Comme avec les autres IEC, un syndrome pouvant inclure fièvre, myalgies, arthralgies, néphrite interstitielle, vascularite, rash ou autres manifestations dermatologiques, éosinophilie et un taux de sédimentation élevé a été rapporté.

Biochimie :

Très rare : protéinurie, éosinophilie, hyperkaliémie, hyponatrémie, augmentation de l’urémie, de la créatinine et de la bilirubine sériques, baisse de l’hémoglobine, de l’hématocrite, des leucocytes, des plaquettes, anticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse de sédimentation.

SURDOSAGE

L’événement le plus probable, en cas de surdosage, est l’hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d’expansion volémique.

Le captopril est de surcroît dialysable.

PHARMACODYNAMIE

Inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (C : système cardiovasculaire).

Le captopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) de l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien.

Il en résulte :

une diminution de la sécrétion d’aldostérone,
une élévation de l’activité rénine plasmatique, l’aldostérone n’exerçant plus de rétrocontrôle négatif,
une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse s’accompagne de rétention hydrosodée ou de tachycardie réflexe.

L’action antihypertensive du captopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Caractéristiques de l’activité antihypertensive :: Le captopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.; L’activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la quinzième minute, est maximale entre 1 h et 1 h 30 après la prise. La durée d’action est dose-dépendante : elle varie de 6 à 12 heures.; Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 15 jours à un mois de traitement, et se maintient sans échappement.; L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un rebond de l’hypertension artérielle.; Le traitement de l’hypertension artérielle par le captopril entraîne une augmentation de la compliance artérielle, un accroissement du débit sanguin rénal sans baisse significative du débit de filtration glomérulaire ainsi qu’une réduction de l’hypertrophie ventriculaire gauche.; En cas de nécessité, l’adjonction d’un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif. L’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion et d’un thiazidique diminue en outre le risque d’hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Mode d’action hémodynamique dans l’insuffisance cardiaque :

Le captopril réduit le travail du coeur :

par un effet vasodilatateur veineux vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines : diminution de la pré-charge,
par diminution des résistances périphériques totales : diminution de la post-charge.

Les études réalisées chez l’insuffisant cardiaque ont mis en évidence :

une baisse des pressions de remplissage ventriculaires gauche et droit,
une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
une diminution de la pression artérielle moyenne,
une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’index cardiaque,
une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d’effort sont également améliorées.

Caractéristiques dans l’infarctus du myocarde à la phase aiguë :: A la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, un essai multicentrique contrôlé versus placebo (ISIS 4) ayant inclus 58 050 patients a montré que l’administration du captopril dans les premières 24 heures de l’infarctus du myocarde et poursuivi pendant 4 semaines réduit significativement la mortalité totale de 5 décès pour 1000 patients.

Caractéristiques dans le post-infarctus :

Chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde, avec dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection <= 40 %), une autre étude contrôlée versus placebo (SAVE) chez un nombre important de patients suivis pendant une moyenne de 3,5 ans a montré que le captopril :

réduit la mortalité totale,
réduit la mortalité cardiovasculaire,
réduit les récidives d’infarctus du myocarde,
réduit l’évolution vers l’insuffisance cardiaque,
réduit les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

Les résultats ne sont démontrés que pour les patients dont la fraction d’éjection isotopique en post-infarctus est inférieure à 40 %.

Ces effets du captopril sur la mortalité et la morbidité sont additifs à ceux des autres traitements de l’infarctus du myocarde.

Les effets cardioprotecteurs du captopril sont observés quels que soient l’âge, le sexe, la localisation de l’infarctus, et les traitements associés à l’efficacité démontrée dans le post-infarctus (thrombolytiques, bêtabloquants, aspirine).

Caractéristiques dans la néphropathie diabétique :: Un essai multicentrique contrôlé versus placebo a montré que l’administration du captopril chez des patients présentant un diabète insulinodépendant, une protéinurie macroscopique, associée ou non à une hypertension artérielle et une créatininémie < 25 mg/l a entraîné une réduction de 51 % du risque de doublement de la créatininémie (p < 0,01) et une réduction de 51 % de la mortalité et de la morbidité (dialyse ou transplantation rénale ; p < 0,01).; L’effet protecteur rénal est lié non seulement à la réduction de la tension artérielle mais aussi à un effet rénoprotecteur spécifique indépendant de la pression artérielle.

PHARMACOCINÉTIQUE

Par voie orale, le captopril est rapidement absorbé (pic sanguin atteint à la première heure).

La quantité absorbée représente 75 % de la dose administrée et est diminuée de 30 à 35 % par la prise d’aliments, sans influence sur l’efficacité.

Dans le plasma, 30 % sont fixés à l’albumine plasmatique. La demi-vie d’élimination du captopril inchangé est proche de 2 heures.

Le captopril éliminé dans les urines représente environ 95 % (dont 40 à 50 % sous forme inchangée) de la dose de captopril administrée.

Chez l’insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de captopril sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 40 ml/min ; la demi-vie peut aller jusqu’à 30 heures.

Le captopril passe dans le placenta.

Le passage dans le lait maternel s’effectue en très faible quantité (cf Grossesse et Allaitement).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400932683642 (1981, RCP rév 18.05.2010) 30 cp 25 mg.
	3400937228404 (2005, RCP rév 18.05.2010) 90 cp 25 mg.
	3400932683581 (1981, RCP rév 18.05.2010) 30 cp 50 mg.
	3400937228572 (2005, RCP rév 18.05.2010) 90 cp 50 mg.


Prix :	8.04 euros (30 comprimés à 25 mg).
	21.92 euros (90 comprimés à 25 mg).
	13.90 euros (30 comprimés à 50 mg).
	37.70 euros (90 comprimés à 50 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Boîtes de 90 cp : Non remb Séc soc dans les indications : Infarctus du myocarde dans les 24 premières heures chez les patients en situation hémodynamiquement stable. Pour les patients non stabilisés : post-infarctus du myocarde chez les patients avec dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection <= 40 %), et par ailleurs en l’absence de signes cliniques d’insuffisance cardiaque.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 10 41 05 00. Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

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Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²)	Dose journalière maximale totale (mg)	Doses initiales (mg)
> 41	en principe 150	25-50
40-21	100	25
20-11	75	12,5
< 10	37,5	6,25