TICLID®

• Prévention des complications thrombotiques artérielles (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, mort de cause vasculaire) après un premier accident ischémique cérébral lié à l’athérosclérose.
  Une étude clinique a mis en évidence une efficacité quelque peu supérieure de la ticlopidine par rapport à l’aspirine (cf Pharmacodynamie) dans la prévention secondaire de ces complications thrombotiques, efficacité qu’il convient de mettre en balance avec les effets indésirables de la ticlopidine (cf Effets indésirables).
  
• Prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens, chez les patients souffrant d’une artérite chronique oblitérante des membres inférieurs au stade de la claudication intermittente authentifiée.
  
• Prévention des thromboses itératives des abords artérioveineux en hémodialyse chronique.
  
• Prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire (stent).
  

• Diathèses hémorragiques.
  
• Lésions organiques susceptibles de saigner : ulcère gastroduodénal en période d’activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë.
  
• Hémopathies comportant un allongement du temps de saignement.
  
• Antécédents de manifestations allergiques à la ticlopidine, ou à l’un des composants de ce médicament.
  
• Antécédents de troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie ou agranulocytose).
  

La ticlopidine peut induire des effets indésirables, d’ordre hématologique ou hémorragique (cf Effets indésirables).

Les atteintes hématologiques sont essentiellement des atteintes de la lignée blanche.

Dans la grande majorité des cas, ces accidents surviennent au cours du 1^er trimestre de traitement.

Certains cas sont graves (neutropénies sévères, agranulocytoses), et parfois d’évolution mortelle.

• mesures de surveillance non respectées, retard de diagnostic et de mesures thérapeutiques appropriées à l’effet indésirable ;
  
• association à des anticoagulants ou à des anti-agrégants plaquettaires dont l’aspirine et les AINS.
  

Cependant, dans le cas d’une endoprothèse coronaire (stent), on associe la ticlopidine à l’aspirine (100 à 325 mg par jour) pour une durée d’environ 1 mois suivant la mise en place.

Il convient donc de respecter strictement les indications de l’autorisation de mise sur le marché, les précautions d’emploi et les contre-indications.

L’aspirine en association à la ticlopidine est déconseillée.

Surveillance hématologique :

• Il est nécessaire de procéder à des numérations formules sanguines (plaquettes comprises) au début du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement. En cas d’arrêt de traitement durant les 3 premiers mois, un contrôle des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes doit être effectué dans les 15 jours qui suivent l’arrêt.
  
• Dans le cas d’une neutropénie (< 1 500 neutrophiles/mm³) ou d’une thrombopénie (< 100 000 plaquettes/mm³), il est nécessaire d’arrêter le traitement et de suivre la NFS jusqu’au retour à la normale.
  

• La ticlopidine doit être utilisée avec prudence en cas de risque hémorragique (cf Interactions).
  
• Lors d’une intervention chirurgicale, dans le cas où un effet antiagrégant plaquettaire n’est pas recherché, il convient d’arrêter le traitement au moins 10 jours avant l’opération.
  En situation d’urgence chirurgicale, 3 moyens peuvent être utilisés, seuls ou en association, pour tenter de limiter le risque hémorragique et l’allongement du temps de saignement : l’administration renouvelable de 0,5 à 1 mg/kg de méthylprednisolone en IV, une perfusion de desmopressine à la posologie de 0,2 à 0,4 µg/kg ou l’apport de plaquettes fraîches sous forme de concentrés unitaires plaquettaires.
  

• Tout patient prenant ce médicament doit être prévenu que l’apparition de fièvre, d’angine ou d’ulcérations buccales et/ou de saignements inhabituels ou prolongés, d’ecchymoses, d’hématémèse ou de melæna, ou de signes d’hépatite (dont ictère, urine foncée, selles décolorées) impose d’avertir immédiatement son médecin.
  
• Le diagnostic de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) doit être évoqué devant les signes d’appel suivants : thrombopénie, anémie hémolytique, symptômes neurologiques, atteinte rénale et fièvre. Son apparition peut être très rapide. La plupart des cas sont survenus lors des 8 premières semaines de traitement.
  
• L’évolution pouvant être fatale, il est recommandé de prendre contact avec une équipe spécialisée devant toute suspicion de PTT.
  
• A utiliser avec prudence chez l’insuffisant hépatique. En cas de survenue d’une hépatite ou d’un ictère, suspendre le traitement et réaliser des tests de la fonction hépatique.
  
• Suspendre le traitement en cas de survenue d’une diarrhée sévère.
  

• Ciclosporine : diminution des concentrations sanguines de ciclosporine. Augmentation de la posologie de la ciclosporine sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie en cas d’arrêt de la ticlopidine.
  
• Phénytoïne et, par extrapolation, fosphénytoïne : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne). Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
  
• Théophylline et, par extrapolation, aminophylline : augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance plasmatique de la théophylline). Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie. S’il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par la ticlopidine et après son arrêt.
  

• Anticoagulants oraux, héparines, thrombolytiques : augmentation du risque hémorragique.
  

• Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.
  
• Il n’existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la ticlopidine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.
  
• En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la ticlopidine pendant la grossesse.
  

La ticlopidine passe dans le lait maternel.

En conséquence, par mesure de précaution, il convient d’éviter de l’administrer chez la femme qui allaite.

• Atteintes hématologiques :
  Dans le cadre de deux importantes études cliniques portant sur 2048 patients cérébrovasculaires traités par ticlopidine, une incidence de 2,4 % de neutropénies, dont 0,8 % de neutropénies graves (< 450 neutrophiles/mm³), a été rapportée. L’évolution a été fatale dans environ 0,02 % des cas. Dans la grande majorité des cas, les atteintes hématologiques ont été observées pendant les trois premiers mois de traitement et n’ont pas toujours eu de traduction clinique (nécessité d’une surveillance hématologique systématique : cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
  
• Ces données sont en accord avec les cas notifiés en pharmacovigilance.
  
• La moelle osseuse a montré en général dans ces cas une baisse des précurseurs myéloïdes.
  
• Autres troubles hématologiques rapportés : aplasies médullaires ou pancytopénies ; thrombopénies isolées ou associées à une anémie hémolytique ; purpuras thrombotiques thrombopéniques associant thrombopénie, anémie hémolytique, troubles neurologiques, atteinte rénale et fièvre (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
  
• Manifestations hémorragiques :
  En cours de traitement, des manifestations hémorragiques de gravités diverses peuvent survenir.
  
• Elles peuvent persister jusqu’à 10 jours après l’arrêt du traitement et occasionner des hémorragies per ou postopératoires.
  
• Troubles gastro-intestinaux (notamment diarrhée, nausées). En général, ces manifestations sont précoces et disparaissent en 1 à 2 semaines. Si l’effet est sévère et persiste, il convient d’arrêter le traitement. De très rares cas de diarrhées sévères avec colite (principalement de type lymphocytaire) ont été rapportés.
  
• Éruptions cutanées (maculopapulaires ou urticariennes, souvent avec prurit). En général, les éruptions apparaissent au cours des premières semaines de traitement. Si le traitement est interrompu, les symptômes disparaissent en quelques jours. Ces éruptions peuvent être généralisées.
  
• De très rares cas d’érythème polymorphe ont été rapportés.
  
• Réactions immuno-allergiques :
  De très rares cas de réactions immuno-allergiques d’expression diverse (avec ou sans éosinophilie) ont été rapportés : exceptionnellement réactions anaphylactiques, oedème de Quincke, arthralgies, vascularite, syndrome lupique, néphropathie d’hypersensibilité et, exceptionnellement, pneumopathie allergique.
  
• Des cas d’éosinophilie isolée ont été exceptionnellement rapportés.
  
• De très rares cas de fièvre isolée ont été rapportés.
  
• Troubles hépatiques :
  De rares cas d’hépatites cytolytiques et/ou cholestatiques ont été rapportés au cours des premiers mois de traitement. Leur évolution a en général été favorable après l’arrêt du traitement.
  
• Des cas d’insuffisance hépatocellulaire aiguë avec encéphalopathie et/ou baisse du taux de prothrombine (TP) pouvant être fatals (hépatite fulminante) ont été rapportés.
  
• Effets biologiques (autres qu’hématologiques) :
  
  • Hépatiques : augmentations isolées ou associées des phosphatases alcalines, des transaminases et de la bilirubine au cours des 4 premiers mois de traitement.
    
  • Lipides sanguins : les taux sériques de HDL-C, LDL-C, VLDL-C et de triglycérides peuvent augmenter de 8 à 10 % après 1 à 4 mois de traitement, sans progression ultérieure malgré la poursuite du traitement. Les rapports des sous-fractions lipoprotéiques (en particulier le rapport de HDL à LDL) restent inchangés. Les données des études cliniques ont montré que l’effet ne dépendait pas de l’âge, du sexe, de la consommation d’alcool ou du diabète et n’avait pas de conséquence sur le risque cardiovasculaire.
    

Antithrombotique, antiagrégant plaquettaire à l’exclusion de l’héparine (B01AC05 : sang, organes hématopoïétiques).

• La ticlopidine est un antiagrégant plaquettaire qui provoque, proportionnellement à la dose, une inhibition de l’agrégation plaquettaire et de la libération de certains facteurs plaquettaires, ainsi qu’une prolongation du temps de saignement. Cette activité ne se manifeste pas in vitro mais seulement in vivo ; cependant, aucun métabolite actif circulant n’a été mis en évidence.
  
• La ticlopidine s’oppose à l’agrégation plaquettaire en inhibant la liaison ADP-dépendante du fibrinogène à une membrane plaquettaire. Elle n’agit pas par inhibition de la cyclo-oxygénase comme le fait l’aspirine. L’AMP cyclique plaquettaire ne semble pas jouer de rôle dans son mécanisme d’action.
  
• Le temps de saignement mesuré par la méthode d’Ivy avec un brassard, à une pression de 40 mm de Hg, est prolongé de plus de deux fois par rapport aux valeurs initiales. La prolongation du temps de saignement sans brassard est moins prononcée.
  Après l’arrêt du traitement, le temps de saignement et les autres tests de la fonction plaquettaire retournent à la normale en une semaine chez la plupart des patients.
  L’effet antiagrégant plaquettaire s’observe dans les deux jours qui suivent l’administration biquotidienne de ticlopidine. L’effet antiagrégant plaquettaire maximum est obtenu 5 à 8 jours après une prise biquotidienne de 250 mg de ticlopidine.
  A dose thérapeutique, la ticlopidine inhibe de 50 à 70 % l’agrégation plaquettaire à l’ADP (2,5 µmol/l). Des doses inférieures s’accompagnent d’une baisse correspondante de l’effet antiagrégant.
  
• Dans un essai nord-américain (TASS), en double insu randomisé versus aspirine (1300 mg/j), plus de 3000 patients ayant présenté un accident ischémique cérébral, transitoire ou constitué mineur, ont été inclus et suivis sur une période moyenne de 3 ans.
  Une réduction significative :
  
  • du nombre d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques non fatals et/ou de décès toutes causes confondues (critère principal combiné),
    
  • du nombre d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques fatals ou non fatals (critère secondaire combiné),
    
  a été observée sous ticlopidine pendant la durée de l’étude.
  
• Le bénéfice a été maximal pendant la première année de traitement.
  

Après administration orale d’une dose unique standard de ticlopidine, l’absorption a lieu rapidement, le pic plasmatique étant atteint environ 2 heures après la prise. L’absorption est pratiquement complète. La biodisponibilité de la ticlopidine est optimale lors de la prise après un repas.

Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont obtenues au bout de 7 à 10 jours de traitement à raison de 250 mg deux fois par jour. La demi-vie d’élimination terminale moyenne à l’équilibre est d’environ 30 à 50 heures. Toutefois, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire n’est pas en corrélation avec les concentrations plasmatiques du médicament.

La ticlopidine subit une importante métabolisation hépatique. Après administration orale de produit radioactif, 50 à 60 % de la radioactivité est retrouvée dans l’urine et 23 à 30 % dans les selles.

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