TILDIEM® injectable

• Prévention de l’ischémie myocardique au cours de l’anesthésie générale de patients coronariens, lors d’interventions non cardiaques, pendant la période péri et postopératoire, chez les patients qui recevaient antérieurement un traitement oral par inhibiteurs calciques, bêtabloquants ou dérivés nitrés.
  

• Traitement de la crise de tachycardie jonctionnelle paroxystique.
  
• Prévention de l’ischémie myocardique au cours de l’anesthésie générale de patients coronariens, lors d’interventions non cardiaques, pendant la période péri et postopératoire, chez les patients qui recevaient antérieurement un traitement oral par inhibiteurs calciques, bêtabloquants ou dérivés nitrés.
  

• Prévention de l’ischémie myocardique :
  L’emploi du diltiazem en perfusion est préconisé pendant la période périopératoire au cours de l’anesthésie des patients coronariens, qu’ils aient ou non reçu un traitement antiangineux antérieur (dérivés nitrés, bêtabloquants, inhibiteurs calciques).
  
• Pendant la période préopératoire, il est généralement recommandé de poursuivre l’administration des traitements antiangineux préalablement utilisés jusque dans les heures qui précèdent l’intervention.
  
• L’utilisation du diltiazem IV pendant l’intervention ne doit pas faire modifier ces règles de prescription.
  Au cours de l’anesthésie du coronarien : au moins 30 minutes avant l’induction anesthésique, injection intraveineuse directe en 2 minutes de 0,15 mg/kg, suivie d’une perfusion constante de 0,2 à 0,3 mg/kg/h.
  Le traitement doit être maintenu dans la période postopératoire, en particulier durant le réveil et le réchauffement du patient. Au mieux, le traitement par voie intraveineuse doit être poursuivi jusqu’à ce que le relais par le traitement antiangineux oral antérieur soit à nouveau possible.
  

• Traitement d’une crise de tachycardie jonctionnelle : 0,25 à 0,30 mg/kg à injecter en intraveineuse directe en deux minutes.
  

• Hypersensibilité au diltiazem ou à l’un des excipients.
  
• Dysfonctionnements sinusaux non appareillés.
  
• Blocs auriculoventriculaires du 2^e et 3^e degré non appareillés.
  
• Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire.
  
• Fibrillations ou flutters auriculaires avec syndrome de préexcitation ventriculaire (syndrome de Wolf-Parkinson-White), surtout si la période réfractaire de la voie accessoire est courte (syndrome de l’intervalle PR court).
  
• Hypotension artérielle associée à une hypovolémie et (ou) à une insuffisance cardiaque.
  
• Choc cardiogénique.
  
• Dantrolène en perfusion, pimozide, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, nifédipine, sertindole.
  

• Le chlorhydrate de diltiazem est généralement déconseillé dans les cas suivants :
  • En association avec l’esmolol (en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche), les bêtabloquants utilisés dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol), les autres bêtabloquants, le triazolam, l’amiodarone, l’ivabradine.
    
  • Chez la femme enceinte ou susceptible de l’être (cf Grossesse et Allaitement).
    
  • Bloc auriculoventriculaire du 1^er degré.
    
• En cas de cardiomégalie, d’insuffisance cardiaque ou d’hypotension artérielle (dans la mesure où celle-ci n’est pas liée à une hypovolémie et/ou à une insuffisance cardiaque : cf Contre-indications), le traitement ne devra être administré qu’à l’hôpital.
  
• L’utilisation du diltiazem injectable est déconseillée en cas de bradycardie sévère (< 40 battements par minute).
  
• Sujets âgés et patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale : une augmentation des concentrations du diltiazem peut être attendue (données basées sur l’utilisation du diltiazem par voie orale). Il est recommandé d’être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d’emploi, et d’exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque et de l’électrocardiogramme, en début de traitement.
  
• Au cours de l’anesthésie générale, le diltiazem entraîne généralement une baisse modérée de la pression artérielle et des résistances vasculaires systémiques et un léger ralentissement de la fréquence cardiaque. La vasodilatation induite par les anesthésiques pourrait être potentialisée par le diltiazem. Leur dose doit être adaptée à la réponse hémodynamique.
  
• L’effet hypotenseur du produit doit rendre très prudent vis-à-vis de l’utilisation simultanée de dérivés nitrés par voie IV pendant l’anesthésie.
  

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques. L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l’ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée. L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirables cardiaques. L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculoventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l’ECG (amiodarone, bépridil, cibenzoline, diltiazem, disopyramide, dofétilide, flécaïnide, hydroquinidine, ibutilide, lidocaïne, mexilétine, propafénone, quinidine, sotalol, vérapamil).

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêtabloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques, etc.

• Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  
• Dantrolène administré par perfusion : chez l’animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l’administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L’association d’un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l’association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
  
• Dihydroergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l’alcaloïde de l’ergot de seigle).
  
• Ergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l’alcaloïde de l’ergot de seigle).
  
• Nifédipine : augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d’hypotension sévère.
  
• Pimozide : risque majoré de torsades de pointes (inhibition du métabolisme hépatique du pimozide).
  
• Sertindole : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  

• Amiodarone : risque de bradycardie et de bloc auriculoventriculaire. Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et ECG continu.
  
• Bêtabloquants (sauf esmolol) : troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.
  
• Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol) : effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l’insuffisance cardiaque, troubles de l’automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire.
  
• Esmolol en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche : troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque.
  
• Ivabradine : augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et de ses effets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatique par le diltiazem), qui s’ajoutent aux effets bradycardisants de ces molécules.
  
• Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
  

• Alfentanil : augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Adapter la posologie de l’analgésique en cas de traitement par le diltiazem.
  
• Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Atorvastatine : risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d’hypocholestérolémiant. Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d’interaction.
  
• Buspirone : augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec augmentation de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.
  
• Baclofène : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire.
  
• Esmolol, en cas de fonction ventriculaire gauche normale : troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque. Surveillance clinique et ECG.
  
• Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) : augmentation des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur par diminution de son métabolisme. Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l’association et après son arrêt.
  
• Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le diltiazem.
  
• Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf pimozide, cisapride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; antiarythmiques de classe III (dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, fluphénazine, lévomépromazine, ), benzamides (amisulpride, sulpiride sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), pipampérone, pipotiazine, zuclopenthixol ; autres : bépridil, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
  
• Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
  

• Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l’effet hypotenseur et risque d’hypotension orthostatique majoré.
  
• Amifostine : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
  
• Antidépresseurs imipraminiques : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
  
• Antihypertenseurs alphabloquants : majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotension orthostatique.
  
• Autres bradycardisants : risque de bradycardie excessive (addition des effets).
  
• Clonidine, guanfacine : troubles de l’automatisme (troubles de la conduction auriculoventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).
  
• Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes : diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
  
• Neuroleptiques : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
  
• Pilocarpine  :risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).
  
• Dérivés nitrés et apparentés : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
  

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène. Il n’existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du chlorhydrate de diltiazem lorsqu’il est administré pendant la grossesse. En conséquence, l’utilisation du chlorhydrate de diltiazem est déconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel. Toutefois, l’allaitement lors d’un traitement par le diltiazem est à éviter.

• Hypotension orthostatique.
  
• Rares cas de bradycardies sinusales symptomatiques, blocs sino-auriculaires, blocs auriculoventriculaires, palpitations.
  
• Insuffisance cardiaque congestive.
  

• Les manifestations correspondant à une vasodilatation (céphalées, bouffées vasomotrices et en particulier oedème des membres inférieurs) sont dose-dépendantes, liées à l’activité pharmacologique du principe actif. Elles surviennent plus volontiers chez le sujet âgé.
  
• Rares cas de vascularite.
  

• Troubles digestifs tels que dyspepsies, épigastralgies, sécheresse buccale, nausées, vomissements, constipation ou diarrhée.
  
• Hyperplasie gingivale.
  

• Ont été surtout rapportés des érythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs, des urticaires ainsi que des réactions de photosensibilité.
  
• Des cas d’angio-oedème ont été rapportés.
  
• Ont été également rapportés des érythèmes polymorphes et/ou des dermatites exfoliatives, de rares cas de syndromes de Stevens-Johnson, de très rares cas de nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell) ainsi que des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées.
  

• De rares cas d’augmentations isolées, modérées et, en règle générale, transitoires, des enzymes hépatiques (transaminases et/ou phosphatases alcalines) ont été observés à la période initiale du traitement.
  
• De rares cas d’hépatites cliniques ont été rapportés, réversibles à l’arrêt du traitement.
  

• Malaises, vertiges, asthénie, nervosité, insomnies.
  
• D’exceptionnels cas de symptômes extrapyramidaux, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été rapportés.
  

• D’exceptionnels cas de gynécomasties, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été rapportés.
  

Antagoniste calcique sélectif à effets cardiaques directs, dérivé de benzothiazépine (C08DB01 : système cardiovasculaire).

Le diltiazem freine l’entrée du calcium transmembranaire au niveau de la fibre musculaire myocardique et de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.

Chez l’homme, après administration par voie intraveineuse, la demi-vie de distribution du diltiazem est de 25 à 30 minutes. Le diltiazem est lié aux protéines dans la proportion de 80 à 85 %. Le produit est essentiellement métabolisé par le foie ; son principal métabolite actif est le désacétyl diltiazem. La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 3 heures. On ne retrouve que 3 %, en moyenne, de la dose administrée, sous forme de diltiazem inchangé dans les urines.

• Les solutions de chlorhydrate de diltiazem à 1 % sont stables en solution salée isotonique (à 0,9 %) et en solution glucosée isotonique (à 5 %) pendant une période de 5 jours.
  
• Par ailleurs, il n’a pas été constaté d’incompatibilité physicochimique lorsque le chlorhydrate de diltiazem (50 mg) est mélangé à une solution de xylocaïne (1 g), d’héparine (175 mg) ou de chlorure de potassium (2 g), chacune d’entre elles ayant été préparée individuellement ou ensemble dans 500 ml de solution salée ou glucosée isotonique.
  
• Enfin, il n’a pas été constaté d’incompatibilité physicochimique avec les matériaux de tubulure.
  

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