TIENAM® 500 mg/500 mg poudre pour perfusion

imipénem, cilastatine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour perfusion à 500 mg/500 mg IV : Flacon de 20 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Imipénem (DCI) monohydraté exprimé en produit anhydre	500 mg
Cilastatine (DCI) sodique exprimée en cilastatine acide	500 mg

Excipient : bicarbonate de sodium.

Teneur en sodium : 3,28 mEq/dose de 1 g d’imipénem IV.

INDICATIONS

Elles procèdent de l’activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l’imipénem. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament, et de sa place dans l’éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections sévères dues aux germes sensibles à l’imipénem, notamment dans les manifestations :

abdominales,
bronchopulmonaires,
gynécologiques,
septicémiques,
génito-urinaires,
ostéoarticulaires,
cutanées et des parties molles,
endocarditiques,

à l’exclusion des méningites.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Les recommandations concernant la posologie de Tienam 500 mg/500 mg, poudre pour perfusion, correspondent à la dose d’imipénem à administrer, associée à une même quantité de cilastatine.

La posologie quotidienne dépend du type et de la sévérité de l’infection, de la sensibilité du/des germe(s) en cause, de la fonction rénale et du poids du patient.

Chez l’adulte :

Les posologies ci-dessous correspondent à un poids corporel de 70 kg.

Chez le sujet ayant une fonction rénale normale :: 1 à 2 g, répartis en 3 ou 4 perfusions par jour.; Dans certains cas, la posologie peut être augmentée jusqu’à 50 mg/kg/jour, sans dépasser cependant 4 g par jour.

Chez l’insuffisant rénal :

Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 70 et 31 ml/min/1,73 m²) : 0,50 g 3 ou 4 fois par jour, soit en moyenne 1,5 à 2 g/jour, avec une posologie maximale de 30 mg/kg/jour.
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 11 ml/min/1,73 m²) : 0,50 g 2 à 3 fois par jour, soit en moyenne 1 à 1,5 g/jour, avec une posologie maximale de 20 mg/kg/jour.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min/1,73 m²) : 0,25 g à 0,50 g 2 fois par jour, soit en moyenne 0,5 à 1 g/jour, sans dépasser la posologie maximale de 12,5 mg/kg/jour.

Pour les patients dont la clairance de la créatinine est <= 5 ml/min/1,73 m², il est préférable de n’utiliser ce médicament que lorsqu’une hémodialyse est envisagée (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Patient hémodialysé :: Compte tenu de l’épuration par la dialyse de l’imipénem et de la cilastatine, le médicament doit être administré après chaque séance de dialyse, puis toutes les 12 heures. Ces patients, et plus particulièrement ceux qui ont des antécédents neurologiques, doivent être surveillés avec attention.; Les données sont insuffisantes actuellement pour recommander l’utilisation de ce médicament chez les malades sous dialyse péritonéale.

Chez l’enfant :

Les posologies recommandées chez l’enfant et le nourrisson sont les suivantes :

chez les enfants pesant 40 kg ou plus : la posologie recommandée est celle de l’adulte ;
chez les enfants ou nourrissons pesant moins de 40 kg : la posologie recommandée est de 60 mg/kg/jour, répartie en 4 perfusions. Des enfants âgés de 3 mois à 3 ans ont été traités à des posologies allant jusqu’à 100 mg/kg/jour répartis en 4 perfusions, sans dépasser une posologie quotidienne de 2 g.

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 3 mois ou chez les enfants ayant une insuffisance rénale (créatininémie > 20 mg/l ou 177 µmol/l).

Mode d’administration :

Administration IV en perfusion :

3 à 4 perfusions par jour, d’une durée de 20 à 30 minutes pour des doses de 250 à 500 mg et de 40 à 60 minutes pour une dose de 1 g. Le débit devra être ralenti si le patient se plaint de nausées.
Les perfusions seront préparées par dissolution de la poudre pour préparation injectable dans un solvant, à raison de 500 mg d’imipénem pour 100 ml, de 250 mg d’imipénem pour 50 ml (soit 5 mg d’imipénem par ml).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l’un des constituants de ce médicament.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

En cas d’échec thérapeutique, il faut penser à la possibilité de l’émergence de souches résistantes de Pseudomonas aeruginosa afin, le cas échéant, de modifier l’antibiothérapie.
La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement.
La prescription du médicament nécessite donc un interrogatoire préalable.
Des allergies croisées avec d’autres bêtalactamines ont été décrites. L’utilisation du médicament doit être extrêmement prudente chez les patients allergiques aux bêtalactamines : une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration.
Les réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) observées avec les bêtalactamines peuvent être graves et parfois fatales.

Précautions d’emploi :

Tenir compte du risque d’apparition de colite pseudomembraneuse chez les sujets ayant un passé gastro-intestinal, et plus particulièrement s’il s’agit de colite.
Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l’utilisation de ce médicament chez les enfants de moins de 3 mois et chez les enfants ayant une insuffisance rénale (créatininémie > 20 mg/l ou 177 µmol/l) : voir posologie chez l’enfant.
Des effets indésirables neurologiques ont été signalés à type d’encéphalopathie métabolique, tels que myoclonies, états confusionnels ou convulsions, en particulier lorsque les posologies recommandées, adaptées au poids et à la fonction rénale, ont été dépassées.
Dans la plupart des cas, ces effets sont survenus chez des malades qui présentaient des troubles neurologiques (par exemple : lésions cérébrales ou antécédents de convulsions), et/ou qui, du fait d’une insuffisance rénale, avaient des concentrations sériques trop élevées.
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 5 ml/min/1,73 m², notamment s’ils sont hémodialysés, il convient d’évaluer les avantages thérapeutiques escomptés par rapport au risque potentiel de convulsions.
Tenir compte de la teneur en sodium : cf Composition.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Nécessitant des précautions d’emploi :

Valproïque (acide) et, par extrapolation, valpromide : risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l’anticonvulsivant pendant le traitement par l’anti-infectieux et après son arrêt.

Examens paracliniques :

Positivation du test de Coombs.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR :

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez les patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l’association imipénem/cilastatine au cours de la grossesse. En effet, les données cliniques sont insuffisantes et les données animales ont mis en évidence un effet embryolétal chez le singe (cf Sécurité préclinique).

Allaitement :

Le passage dans le lait maternel n’est pas connu. En conséquence, par mesure de prudence, l’allaitement est à éviter en cas de traitement par ce médicament.

EFFETS INDÉSIRABLES

Réactions locales : érythème, douleur et induration, thrombophlébite.
Manifestations cutanées : rash, prurit, urticaire, érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson, rarement syndrome de Lyell, érythrodermie et dermatite exfoliatrice.
Manifestations allergiques : fièvre, dont fièvre d’origine médicamenteuse, réaction anaphylactique, angio-oedème, dyspnée.
Manifestations digestives : nausées, vomissements, diarrhée. Des cas d’entérocolite pseudomembraneuse ont été observés après administration d’imipénem.
Manifestations hématologiques : hyperéosinophilie, leucopénie, neutropénie y compris agranulocytose, thrombocytopénie, thrombocytose, diminution de l’hémoglobine, pancytopénie, aplasie médullaire pouvant être fatale et augmentation du temps de Quick.
Manifestations hépatiques : élévation des transaminases, de la bilirubine et/ou des phosphatases alcalines, et rarement hépatite.
Manifestations rénales : oligurie/anurie, polyurie, rarement insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine plasmatique et de l’urée sanguine.
Coloration anormale des urines : ce phénomène est anodin et ne doit pas être confondu avec une hématurie.
La responsabilité de ce médicament dans les modifications de la fonction rénale est difficile à apprécier en raison de l’existence fréquente de facteurs contribuant à l’élévation de l’urée sanguine ou à une altération de la fonction rénale chez les patients traités.
Manifestations neurologiques/psychiatriques : comme avec d’autres bêtalactamines, des effets indésirables centraux tels que convulsions, myoclonies, troubles psychiques dont hallucinations, états confusionnels réalisant un tableau d’encéphalopathie ont été signalés, essentiellement dans le cadre d’un surdosage (cf Mises en garde/Précautions d’emploi) mais également de façon exceptionnelle à des doses thérapeutiques. D’autres manifestations neurologiques ont été exceptionnellement rapportées, en particulier des paresthésies.
Manifestations sensorielles : diminution de l’audition, modification du goût.
Candidoses systémiques : des infections à candida ont été rapportées, comme avec la plupart des antibiotiques à large spectre.
Des colorations des dents et/ou de la langue ont été rapportées.

SURDOSAGE

Un surdosage doit être suspecté en cas d’apparition de certains effets indésirables tels que confusion, hallucinations, convulsions.

L’imipénem/cilastatine est hémodialysable. Cependant, l’utilisation de cette technique en cas de surdosage n’a pas été étudiée.

PHARMACODYNAMIE

Antibactériens à usage systémique de la famille des bêtalactamines (code ATC : J01DH51).

Association :

de l’imipénem, antibiotique de la famille des bêtalactamines, de la classe des carbapénems,
de la cilastatine, inhibiteur compétitif réversible et spécifique de la déhydropeptidase I, enzyme rénale qui métabolise et inactive l’imipénem.

La cilastatine n’a pas d’activité antibactérienne.

Spectre d’activité antibactérienne de l’imipénem :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S <= 4 mg/l et R > 8 mg/l ;
CMI pneumocoque : S <= 0,5 mg/l et R > 2 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : corynébactéries sauf Corynebacterium jeikeium et Corynebacterium urealyticum, entérocoques sauf Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, staphylococcus méti-S, streptococcus, Streptococcus pneumoniae.
Aérobies à Gram – : Acinetobacter baumannii, entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa (10 – 30 %), autres bacilles à Gram -, sauf Aeromonas hydrophila, Burkholderia cepacia, Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium odoratum et Stenotrophomonas maltophilia.
Anaérobies strictes sauf Clostridium difficile.

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

Aérobies à Gram + : Enterococcus faecium (40 – 80 %).
Aérobies à Gram – : Burkholderia cepacia.
Anaérobies strictes : Clostridium difficile.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram + : Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium urealyticum, staphylococcus méti-R.^*
Aérobies à Gram – : Aeromonas hydrophila, Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium odoratum, legionella, Stenotrophomonas maltophilia.
Autres : chlamydia, mycobactéries, mycoplasma, rickettsia.

^* La fréquence de résistance à la méticilline est d’environ 30 à 50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

PHARMACOCINÉTIQUE

Chez l’adulte :

Imipénem :

Distribution :

La concentration plasmatique d’imipénem obtenue en fin de perfusion de cette association est :
- pour une dose de 250 mg en 20 minutes : de 12 à 20 mg/l ;
- pour une dose de 500 mg en 20 minutes : de 21 à 58 mg/l ;
- pour une dose de 1000 mg en 20 minutes : de 41 à 83 mg/l.
La demi-vie plasmatique est d’une heure environ.
La diffusion dans le liquide interstitiel permet d’atteindre des concentrations dans ce milieu supérieures aux CMI. Par contre, la diffusion dans le liquide céphalorachidien est variable.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 20 %.

Biotransformation :

Après l’administration de ce médicament, l’imipénem est éliminé par le rein : environ 70 % de la dose d’antibiotique administrée se retrouvent dans les urines dans les 10 heures suivantes. Au-delà de la 10^e heure, il n’est plus possible de détecter une excrétion urinaire. Le reste de la dose administrée se retrouve dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d’activité antibactérienne. Après administration d’une dose de 500 mg d’imipénem (sous forme d’association imipénem-cilastatine), les concentrations urinaires d’imipénem restent supérieures à 10 mg/l jusqu’à la 8^e heure.
L’élimination fécale est pratiquement inexistante.
La clairance de l’imipénem est corrélée à celle de la créatinine.
L’épuration par hémodialyse représente 80 à 90 % des quantités présentes dans l’organisme.
Lorsque le médicament est administré toutes les 6 heures, on n’observe pas d’accumulation dans le sang ni dans les urines chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

Cilastatine :

Distribution :

Après une perfusion intraveineuse de l’association imipénem-cilastatine d’une durée de 20 minutes, les concentrations maximales de cilastatine sont :
- pour une dose de 250 mg : de 21 à 26 mg/l ;
- pour une dose de 500 mg : de 21 à 55 mg/l ;
- pour une dose de 1000 mg : de 56 à 88 mg/l.
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ 1 heure.
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 40 %.

Biotransformation et excrétion :

Environ 70 % de la dose administrée de cilastatine sont retrouvés inchangés dans les urines, dans les 10 heures qui suivent l’administration de l’association. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10^e heure.
Environ 10 % sont excrétés sous forme de métabolite N-acétyl qui a une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L’activité de la déhydropeptidase I dans le rein redevient rapidement normale après l’élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.
La clairance de la cilastatine est corrélée à celle de la créatinine ; la demi-vie est deux fois plus longue que celle de l’imipénem dans l’insuffisance rénale.
L’épuration par hémodialyse représente 60 % des quantités présentes dans l’organisme.

Chez l’enfant :

Imipénem :

Après une perfusion intraveineuse (< 1 heure) de l’association imipénem-cilastatine, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales d’imipénem observées chez l’enfant est de :

pour une dose de 15 mg/kg : 35 mg/l ;
pour une dose de 25 mg/kg : 60 mg/l.

La demi-vie plasmatique est d’une heure environ, comme chez l’adulte.

L’élimination urinaire représente entre 40 et 70 % de la dose.

Cilastatine :

Après une perfusion intraveineuse (< 1 heure) de l’association imipénem-cilastatine, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales de cilastatine observées chez l’enfant est de :

pour une dose de 15 mg/kg : 30 mg/l ;
pour une dose de 25 mg/kg : 50 mg/l.

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ 40 minutes.

L’élimination urinaire représente 60 à 80 % de la dose.

Le volume de distribution de l’imipénem et de la cilastatine est chez l’enfant un peu plus grand que chez l’adulte.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La néphrotoxicité observée chez l’animal avec l’imipénem seul à doses élevées est pratiquement annulée par l’addition de cilastatine. Seule a été mise en évidence une augmentation du poids des reins sans manifestation fonctionnelle ou histopathologique.

Dans une étude de tératogenèse chez le singe, l’administration par voie intraveineuse de l’association imipénem-cilastatine à des femelles gestantes à la dose de 100 mg/kg/jour n’a pas mis en évidence d’effet tératogène. Une augmentation des avortements spontanés a été observée, ainsi qu’une intolérance digestive chez la mère (vomissements peu fréquents).

INCOMPATIBILITÉS

Il y a incompatibilité chimique entre cette association et les lactates. On ne doit donc pas utiliser de solution contenant du lactate pour dissoudre ce médicament.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après reconstitution : cf Modalités manipulation/élimination.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Mode d’emploi :: Tienam 500 mg/500 mg, poudre pour perfusion, doit être reconstitué puis dilué dans un solvant adapté avant perfusion.; La solution de perfusion devra être préparée pour obtenir un volume total de 100 ml (5 mg d’imipénème et 5 mg de cilastatine par ml).; Attention : ne pas utiliser de solvant contenant du lactate pour reconstituer ce médicament ; cependant, il est possible de l’administrer simultanément à une perfusion de lactate, par l’intermédiaire d’une tubulure en Y.; Ne pas mélanger cette solution avec un autre antibiotique dans la même perfusion.

Reconstitution :

Dissoudre le contenu d’un flacon de Tienam 500 mg/500 mg, poudre pour perfusion, en ajoutant 10 ml d’une des solutions injectables suivantes dans le flacon : chlorure de sodium à 0,9 % ; glucose à 5 % ; glucose à 10 % ; glucose à 5 % tamponné à 0,02 % de bicarbonate de sodium ; glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 % ; glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 % ; glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,225 % ; mannitol à 2,5 % ; mannitol à 5 % et mannitol à 10 % ; glucose à 5 % et chlorure de potassium à 0,15 %.
Bien agiter le flacon.
Recommencer avec 10 ml supplémentaires de la solution précédemment choisie pour s’assurer de la dissolution complète.
Bien agiter le flacon.

La reconstitution complète s’obtient en moins de 3 minutes, en secouant vigoureusement le flacon.

Durée de stabilité de la solution reconstituée :

La durée de stabilité de la solution reconstituée est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Solvant	Durée de stabilité
Solvant	Température ambiante (25 °C)	Réfrigérateur (4 °C)
– Chlorure de sodium	4 heures	24 heures
– Glucose à 5 %	4 heures	24 heures
– Glucose à 10 %	4 heures	24 heures
– Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 %	4 heures	24 heures
– Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 %	4 heures	24 heures
– Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,225 %	4 heures	24 heures
– Glucose à 5 % et chlorure de potassium à 0,15 %	4 heures	24 heures
– Mannitol à 5 et 10 %	4 heures	24 heures

Dilution :: Il convient de diluer la solution reconstituée dans le volume adéquat du solvant choisi pendant l’opération de reconstitution pour obtenir un volume total de 100 ml.

Perfusion :: (Cf Posologie/Mode d’administration pour les modalités de perfusion.); La solution de perfusion ainsi obtenue doit être utilisée extemporanément.; Toute solution de perfusion non utilisée doit être jetée.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	3400938337006 (2008).


Prix :	17.90 euros (1 flacon de 500 mg/500 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET
3, av Hoche. 75114 Paris cdx 08
Tél : 01 47 54 87 00
Info médic : Tél : 01 47 54 88 00
Site web : http://www.msd-france.com

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