SORIATANE®

acitrétine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 10 mg (blanc jaunâtre et brun-rouge) : Étui de 30, sous plaquettes thermoformées.
Gélule à 25 mg (jaune et brun-rouge) : Étui de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p gélule
Acitrétine (DCI)	10 mg
ou	25 mg
(sous forme de poudre pulvérisée sèche titrant 25 % d’acitrétine : 40 mg/gél 10 mg ; 100 mg/gél 25 mg)

Excipients (communs) : cellulose microcristalline, gélatine, nébulisat de glucose (liquide), ascorbate de sodium. Enveloppe de la gélule : gélatine, oxydes de fer noir, jaune, rouge E 172, dioxyde de titane E 171. Encre d’impression : shellac, hydroxyde d’ammonium, oxyde de fer noir E 172. Calibrage : n° 4 (gél à 10 mg) ; n° 1 (gél à 25 mg).

INDICATIONS

Formes sévères de psoriasis en monothérapie ou associé à la puvathérapie.
Dermatoses liées à des troubles sévères de la kératinisation (telles que les ichtyoses graves, certaines kératodermies palmoplantaires, la maladie de Darier…).
Formes sévères de lichen plan en cas d’échec des thérapeutiques habituelles.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

La réponse au traitement et sa tolérance variant d’un sujet à l’autre, la posologie sera adaptée à chaque cas particulier.

Adulte :: Une posologie initiale de 25 à 30 mg par jour pendant 2 à 4 semaines donne des résultats thérapeutiques satisfaisants.; Après un minimum de 2 semaines de traitement et sous réserve d’une tolérance satisfaisante, cette posologie initiale pourra être augmentée par paliers hebdomadaires de 10 mg et adaptée en tenant compte des effets secondaires et du bénéfice thérapeutique. En général, un dosage quotidien de 25 à 50 mg pendant 6 à 8 semaines permet d’atteindre un résultat thérapeutique optimal.; Dans certains cas, il peut être nécessaire d’augmenter les doses jusqu’à 75 mg par jour.; Le traitement peut être arrêté chez les patients dont les lésions ont diminué suffisamment. Les rechutes doivent être traitées comme indiqué ci-dessus.; L’acitrétine est un traitement suspensif, et un traitement d’entretien est habituellement nécessaire ; la dose journalière se situe entre 25 et 35 mg.; Dans les troubles de la kératinisation, une posologie minimale efficace est recommandée ; la dose journalière devrait être inférieure, si possible, à 20 mg par jour et ne devrait pas dépasser 50 mg par jour.

Enfant : cf Mises en garde/Précautions d’emploi.: Du fait des effets indésirables sévères associés au traitement à long terme, le rapport bénéfice/risque doit être évalué avant tout traitement. L’acitrétine devra être utilisée lorsque toutes les thérapies alternatives se sont révélées inefficaces.; En cas d’utilisation chez l’enfant, la posologie journalière est d’environ 0,5 mg par kg de poids corporel. Des doses plus élevées, pouvant atteindre 1 mg par kg et par jour, peuvent s’avérer nécessaires dans certains cas sur une période limitée. Il convient toutefois de ne pas dépasser 35 mg par jour.; La dose d’entretien doit être aussi faible que possible en raison des éventuels effets indésirables à long terme.; Coût du traitement journalier : 0,85 à 5,20 euro(s).

Traitements associés :: Si l’acitrétine est associée à d’autres thérapeutiques, sa posologie peut être réduite en fonction de la réponse individuelle du patient.; D’une manière générale, les traitements locaux usuels n’interfèrent pas avec l’acitrétine et peuvent être poursuivis.

Mode d’administration :

Les gélules sont prises de préférence une fois par jour au cours d’un repas.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l’un des composants (acitrétine ou excipients) ou aux autres rétinoïdes.
Insuffisance hépatique sévère.
Hypervitaminose A.
Hyperlipidémie.
Cyclines (cf Interactions).
Femme enceinte, ou en âge de procréer ne disposant pas d’une contraception efficace (cf Mises en garde/Précautions d’emploi, Grossesse/Allaitement).
La consommation d’alcool est formellement déconseillée chez la femme en âge de procréer pendant toute la durée de traitement et pendant les 2 mois qui suivent l’arrêt du traitement, en raison du risque malformatif (cf Grossesse/Allaitement, Pharmacocinétique).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Ce médicament présente un risque tératogène.

Conduite du traitement :

Dans le cas où le préjudice lié à la gravité de la dermatose justifierait la prescription de Soriatane, celle-ci ne peut être envisagée chez la femme en âge de procréer que si la patiente :

est informée par le prescripteur des risques encourus en cas de survenue d’une grossesse au cours du traitement et au cours des 2 mois suivant son arrêt ;
est capable de comprendre l’importance du risque tératogène et de suivre les précautions d’emploi ;
consent à utiliser une contraception efficace sans interruption depuis au moins 1 mois avant le début du traitement, tout au long de celui-ci et pendant les 2 mois qui suivent l’arrêt du traitement puis, par mesure de prudence, pendant les 2 ans qui suivent l’arrêt du traitement. Cette contraception doit être mise en place chez toute femme susceptible de procréer, même si une infertilité ou une absence d’activité sexuelle sont déclarées ;
présente un test de grossesse négatif (recherche qualitative des ß-HCG plasmatiques) datant de moins de 3 jours avant la mise en route du traitement. Un contrôle de la négativité du test sérologique de grossesse doit être effectué tous les 2 mois pendant le traitement et régulièrement pendant la durée de la contraception à l’arrêt du traitement ;
consent à ne pas consommer d’alcool pendant le traitement et pendant les 2 mois qui suivent son arrêt. En effet, l’étrétinate, également tératogène, peut se former par ingestion concomitante d’acitrétine et d’alcool.

En cas de traitement répété, les mêmes mesures devront être mises en oeuvre, notamment les mesures contraceptives.

En raison du potentiel tératogène de l’acitrétine et de l’étrétinate, et des risques de contamination éventuelle de femmes enceintes, aucun patient traité ou ayant été traité par Soriatane ne doit effectuer de don de sang.

Chez les malades recevant de l’acitrétine, on procédera à une surveillance régulière des transaminases (avant traitement, tous les 15 jours au cours des 2 premiers mois de traitement puis tous les 2 mois). En cas de résultats supérieurs à 2 fois la normale, un contrôle au bout de 8 jours sera réalisé. Si la fonction hépatique ne revient pas à la normale, le traitement par Soriatane doit être arrêté. Il est souhaitable de réaliser un bilan étiologique et de surveiller la fonction hépatique pendant 3 mois.

Une surveillance régulière du cholestérol total et des triglycérides sériques est nécessaire lors du traitement à long terme et chez les sujets à haut risque (alcoolisme, obésité, diabète sucré, troubles du métabolisme lipidique).

Une augmentation de ces paramètres impose une surveillance particulière du régime et la mise en oeuvre d’un traitement hypolipidémiant, en même temps qu’une réduction de la posologie.

La poursuite, pendant plusieurs années, d’un traitement par acitrétine chez l’adulte nécessite la recherche périodique de troubles de l’ossification.

Chez l’enfant, en raison de l’apparition possible d’effets secondaires graves sur le développement osseux, lors de traitements à long terme, il convient de peser soigneusement les risques éventuels en regard de l’effet thérapeutique attendu.

L’acitrétine ne doit être utilisée que comme ultime recours thérapeutique.

L’évolution de la croissance et le développement osseux doivent être étroitement surveillés.

Chez les diabétiques, les rétinoïdes peuvent améliorer ou aggraver la tolérance au glucose. L’acitrétine augmente la vitesse de décroissance de la glycémie chez des volontaires sains recevant du glibenclamide. Un effet de sensibilisation à l’insuline a par ailleurs été rapporté pour l’étrétinate. Par mesure de prudence, une surveillance de la glycémie est donc recommandée chez les diabétiques traités par acitrétine et plus particulièrement chez ceux traités par sulfamides hypoglycémiants.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Cyclines (voie générale) : risque d’hypertension intracrânienne.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Chez l’animal : les études effectuées ont mis en évidence un effet tératogène de l’acitrétine dans plusieurs espèces au-dessus d’une dose seuil.

En clinique :

Les données de grossesses survenues pendant et après l’arrêt du traitement sont limitées.

Par analogie avec d’autres rétinoïdes, un effet tératogène est probable en cours de traitement ; compte tenu de la demi-vie plasmatique de l’acitrétine et de son principal métabolite, cet effet est aussi possible au cours des 2 mois qui suivent l’arrêt du traitement.

Au-delà de 2 mois après l’arrêt du traitement, le risque tératogène ne peut être exclu, considérant :

la transformation, en cas de prise d’alcool, d’acitrétine en étrétinate qui est également tératogène ;
le stockage d’étrétinate pendant plusieurs années dans les tissus adipeux avec la possibilité de relargage dans la circulation,

même si :

les concentrations circulantes d’étrétinate après traitement sont très généralement négligeables ;
le taux de malformations n’apparaît pas à ce jour différent de celui retrouvé dans la population générale.

En conséquence :

La grossesse est une contre-indication absolue au traitement par Soriatane :

Chez la femme en âge de procréer : un moyen efficace de contraception devra impérativement être mis en oeuvre 1 mois avant et pendant toute la durée du traitement, ainsi qu’au cours des 2 mois qui suivent son arrêt. Pour les raisons citées plus haut, cette contraception sera également poursuivie par mesure de précaution pendant les 2 ans qui suivent l’arrêt du traitement.
Par ailleurs, la consommation d’alcool est formellement déconseillée pendant toute la durée du traitement et pendant les 2 mois qui suivent son arrêt (cf Pharmacocinétique).
En cas de découverte d’une grossesse survenant sous traitement, ou moins de 2 mois après l’arrêt du traitement : une analyse au cas par cas sera envisagée, et un suivi échographique soigneux sera mis en oeuvre dans le cas où la patiente désire poursuivre sa grossesse.
En cas de découverte d’une grossesse survenue plus de 2 mois après l’arrêt du traitement : les données disponibles ne sont pas en faveur de la persistance du risque tératogène. La mise en évidence d’étrétinate circulant peut alors constituer un élément d’orientation précieux, et ce, d’autant que la patiente présente des facteurs de risque (consommation alcoolique, masse graisseuse élevée, fonte graisseuse brutale et récente), situations où les données de tératovigilance font défaut.

Allaitement :

En cas d’allaitement, le traitement par acitrétine est déconseillé.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les conducteurs de véhicules ou les utilisateurs de machines doivent être avertis de l’éventualité, dans certains cas, de vision trouble et de baisse de la vision crépusculaire.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables cliniques :

Les effets le plus fréquemment observés sont ceux liés aux symptômes de l’hypervitaminose A.

Effets indésirables cutanéomuqueux :
Aux posologies recommandées, les effets le plus fréquemment rapportés sont :
- chéilite desquamative sèche et rhagades des commissures labiales, sécheresse buccale et sensation de soif ;
- amincissement des téguments avec desquamations sur tout le corps, particulièrement sur les paumes des mains et les plantes des pieds ;
- sécheresse des muqueuses et des épithéliums de transition, exacerbation des lésions inflammatoires conduisant occasionnellement à des épistaxis, rhinite, troubles oculaires (xérophtalmie, conjonctivite) et intolérance au port des verres de contact.
Effets fréquemment rapportés :
- aggravation de la chute physiologique des cheveux, paronychie et fragilité des ongles ;
- dermites « aux rétinoïdes » (érythème, peau moite et prurit).
Effets occasionnellement rapportés :
- texture anormale des cheveux ;
- stomatite, gingivite et troubles du goût.
Effets rarement rapportés :
- ulcérations de la cornée ;
- réactions de photosensibilité ;
- augmentation de la fréquence des cas de vulvovaginite due à Candida albicans.
Les effets indésirables cutanéomuqueux sont en général réversibles après arrêt du traitement par Soriatane.
Autres effets indésirables :
Ont été occasionnellement observés :
- céphalées, bien que l’hypertension intracrânienne (pseudotumeur cérébrale) soit rare. Les patients présentant de sévères maux de tête, des nausées, des vomissements et des troubles visuels doivent immédiatement arrêter le traitement par Soriatane. Dans ce cas, une évaluation neurologique et un traitement approprié doivent être mis en place ;
- vision trouble et baisse de la vision crépusculaire ;
- douleurs musculaires et ostéoarticulaires. Lors de traitements prolongés, des remaniements ostéoarticulaires (hyperostose, calcifications ligamentaires, ostéoporose, soudure prématurée des épiphyses) sont des éventualités possibles, compte tenu des observations faites avec d’autres rétinoïdes.
  Après plusieurs années de traitement par Soriatane, une hyperostose vertébrale et une calcification des ligaments vertébraux résultant en une compression de la moelle épinière ont été observées chez un patient ;
- oedèmes périphériques et érythèmes.
Ont été rarement observés : troubles gastro-intestinaux, ictères et hépatites.

Effets indésirables biologiques :: Une élévation des transaminases et des phosphatases alcalines peut être observée dans certains cas. Elle dépasse rarement les valeurs normales et peut être contrôlée par une réduction de la posologie. Elle est généralement réversible après arrêt du traitement.; Une élévation des triglycérides sériques et du cholestérol sanguin est possible, notamment chez les patients à risques (troubles du métabolisme lipidique, diabète sucré, obésité, alcoolisme).; Elle est également réversible après arrêt du traitement.; Si cette anomalie biologique persiste, une aggravation du risque athérogène ne peut être exclue chez ces patients.

SURDOSAGE

Lors de surdosage massif, l’administration d’acitrétine doit être arrêtée immédiatement. D’autres mesures particulières ne sont pas nécessaires du fait de la faible toxicité aiguë de ce produit.
Les symptômes d’un surdosage aigu sont identiques à ceux d’une hypervitaminose A aiguë (céphalée et vertiges notamment).

PHARMACODYNAMIE

Kératolytique (D : dermatologie).

L’acitrétine est un analogue aromatique de synthèse de l’acide rétinoïque.

Des études cliniques ont confirmé que dans le psoriasis et dans les troubles de la kératinisation, l’acitrétine normalise les processus de prolifération cellulaire, de différenciation et de kératinisation de l’épiderme.

L’action de l’acitrétine est purement symptomatique. Son mode d’action est encore mal élucidé.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 1 et 4 heures après absorption du médicament. Après prise orale d’une dose unique de 50 mg d’acitrétine, la concentration plasmatique maximale (235 ng/ml) est atteinte dans un délai moyen de 3 heures.; Elle est augmentée par la prise concomitante de nourriture. La biodisponibilité moyenne est, dans ces conditions, de 60 % environ ; elle varie notablement d’un malade à l’autre (36 à 95 %).; Après prise orale d’une dose d’acitrétine de 50 mg, répétée quotidiennement pendant 2 mois, chez des volontaires sains ou des malades psoriasiques, l’état d’équilibre est atteint en 7 jours pour l’acitrétine et en 10 jours pour son métabolite direct, l’isomère 13-cis.

Distribution :: L’acitrétine est très lipophile et pénètre facilement dans les tissus. L’acitrétine est liée aux protéines plasmatiques à plus de 99 %, principalement à l’albumine et, dans une faible proportion, aux lipoprotéines.; L’acitrétine traverse le placenta et passe dans le lait maternel.

Métabolisme :

L’acitrétine est métabolisée par isomérisation en son isomère 13-cis-acitrétine.

L’acitrétine et son isomère sont transformés :

soit en glucuronides avec conservation de la chaîne latérale, puis excrétion par la bile ;
soit en dérivés à chaîne plus courte, par bêta-oxydation avec déméthoxylation du cycle aromatique puis élimination par voie urinaire.

Dans le plasma de quelques sujets, la présence de faibles quantités d’étrétinate (ester éthylique de l’acitrétine), formé à partir d’acitrétine circulante, a pu être mise en évidence. Cette transformation est favorisée en présence d’alcool (cf Grossesse/Allaitement).

Dans une étude chez des volontaires sains, notamment, la prise concomitante d’acitrétine et d’alcool (1,4 g/kg) a mis en évidence la formation d’étrétinate. L’étrétinate circulant, dont la demi-vie est de 120 jours, peut alors être stocké dans l’adipocyte, et ce, pendant plusieurs mois et même plusieurs années (cf Grossesse/Allaitement).

Élimination :: Des études à doses répétées chez des patients âgés de 21 à 70 ans ont montré que la demi-vie d’élimination moyenne est approximativement de 50 heures pour l’acitrétine et de 60 heures pour son principal métabolite, le 13-cis-acitrétine, qui est également tératogène. D’après les valeurs extrêmes des demi-vies d’élimination observées chez ces patients, soit 96 heures pour l’acitrétine et 123 heures pour le métabolite 13-cis, cela signifie, dans le cas d’une cinétique linéaire, que 99 % du médicament sont éliminés dans les 36 jours qui suivent l’arrêt d’un traitement à long terme. Les concentrations plasmatiques d’acitrétine et de 13-cis-acitrétine diminuent en dessous du seuil de sensibilité (< 6 ng/ml) dans les 36 jours qui suivent l’arrêt du traitement.; L’acitrétine est excrétée totalement sous forme de métabolites, à part approximativement égale entre les reins et la bile.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études précliniques, aucun effet mutagène ou carcinogène ni aucune toxicité hépatique directe de l’acitrétine n’ont été mis en évidence ; cependant, l’acitrétine a montré un effet tératogène dose-dépendant chez l’animal ; il existe néanmoins une dose sans effet dans les trois espèces testées.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C et à l’abri de l’humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400933126391 (1988 rév 08.10.2007) gél à 10 mg.
	3400933126742 (1988 rév 08.10.2007) gél à 25 mg.


Prix :	25.61 euros (30 gélules à 10 mg).
	52.01 euros (30 gélules à 25 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

ACTAVIS
Centre d’affaires La Boursidière. BP 50
92357 Le Plessis-Robinson cdx
Info médic et pharmacovigilance :
Tél : 01 40 83 77 77. Fax : 01 40 83 77 99

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