CIBADREX® 10 mg/12,5 mg comprimé

bénazépril, hydrochlorothiazide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé sécable (rose pâle) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Bénazépril (DCI) chlorhydrate	10 mg
Hydrochlorothiazide (DCI)	12,5 mg

Excipients : Noyau : hypromellose, huile de ricin hydrogénée, lactose monohydraté, crospovidone. Pelliculage : hypromellose, oxyde de fer rouge (E 172), macrogol 8000, talc, dioxyde de titane (E 171).

INDICATIONS

Traitement de l’hypertension artérielle, en cas d’échec thérapeutique d’une monothérapie par un inhibiteur de l’enzyme de conversion.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Chaque comprimé contient 10 mg de bénazépril et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Fonction rénale normale :: La posologie habituelle est d’un comprimé en une prise quotidienne.; Coût du traitement journalier : 0,53 à 0,59 euro(s).

Insuffisance rénale :

Clairance de la créatinine >= 30 ml/min : la posologie initiale habituelle est d’un comprimé en une prise quotidienne.
Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique.
Clairance de la créatinine < 30 ml/min ou créatininémie > 250 µmol/l : contre-indication.

Sujet âgé :: Il est recommandé d’initier le traitement à la posologie d’un demi-comprimé.

Coût du traitement journalier : 0,26 à 0,30 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

Occlusion intestinale, en raison de la présence d’huile de ricin.

Liées au bénazépril :

Absolues :

Hypersensibilité au bénazépril.
Antécédent d’angio-oedème (oedème de Quincke) lié à la prise d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion.
2^e et 3^e trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Grossesse et Allaitement).

Relatives :

Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium, estramustine et lithium : cf Interactions.
Sténose bilatérale de l’artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique.
Hyperkaliémie.

Liées à l’hydrochlorothiazide :

Absolues :

Hypersensibilité aux sulfamides.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Encéphalopathie hépatique.

Relatives :

Lithium et médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointes (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

En raison de la présence de lactose : ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

En raison de la présence d’huile de ricin : risque de sensibilisation, notamment chez l’enfant de moins de 3 ans.

Liées au bénazépril :

Risque de neutropénie/agranulocytose sur terrain immunodéprimé : des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu’ils étaient administrés à doses élevées, ou chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.
Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur de l’enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.
Angio-oedème (oedème de Quincke) : un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l’enzyme de conversion, bénazépril inclus. Dans de tels cas, le bénazépril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu’à disparition de l’oedème. Lorsque l’oedème n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.
L’angio-oedème associé à un oedème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d’adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués.
La prescription d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients (cf Contre-indications).
L’incidence des angio-oedèmes lors du traitement par enzyme de conversion est supérieure chez les patients de race noire.
Les patients ayant un antécédent d’oedème de Quincke non lié à la prise d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ont un risque accru d’oedème de Quincke sous inhibiteur de l’enzyme de conversion.
Hémodialyse : des réactions anaphylactoïdes (oedèmes de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d’hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez les patients traités par inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Il est recommandé d’éviter cette association.
Grossesse : les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (cf Contre-indications, Grossesse et Allaitement).
Allaitement : l’administration de bénazépril est déconseillée chez la femme qui allaite (cf Grossesse et Allaitement).

Liées à l’hydrochlorothiazide :

En cas d’atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, le traitement par Cibadrex 10 mg/12,5 mg doit être immédiatement interrompu.
Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors de l’utilisation des diurétiques thiazidiques (cf Effets indésirables).
En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d’interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
Allaitement : l’administration d’hydrochlorothiazide est déconseillée chez la femme qui allaite (cf Grossesse et Allaitement).

Précautions d’emploi :

Liées au bénazépril :

Toux : une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement. L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion s’avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.
Enfant : l’efficacité et la tolérance du bénazépril chez l’enfant n’ont pas été établies.
Risque d’hypotension artérielle et/ou d’insuffisance rénale (en cas d’insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.).
Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée, en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d’insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose oedémato-ascitique.
Le blocage de ce système par un inhibiteur de l’enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.
Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive (cf Posologie et Mode d’administration).
Sujet âgé : la fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement (cf Posologie et Mode d’administration). La dose de départ est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d’éviter toute hypotension de survenue brutale.
Insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d’administration) :
En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la posologie est réduite.
Chez ces malades, et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine.
Sujet ayant une athérosclérose connue : puisque le risque d’hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faible posologie.
Hypertension rénovasculaire : le traitement de l’hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l’attente de l’intervention correctrice ou lorsque cette intervention n’est pas possible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l’arrêt du traitement.
Anémie : une anémie avec baisse du taux d’hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d’autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d’action des inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l’arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.
Autres populations à risque :
- Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l’hyperkaliémie) : l’instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.
- Chez les patients hypertendus atteints d’insuffisance coronarienne, ne pas interrompre un traitement par bêtabloquant : l’IEC sera ajouté au bêtabloquant.
Intervention chirurgicale : en cas d’anesthésie, et plus encore lorsque l’anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont à l’origine d’une hypotension. L’interruption thérapeutique, lorsqu’elle est possible, est donc recommandée l’avant-veille de l’intervention pour les inhibiteurs de l’enzyme de conversion à durée d’action longue, comme le bénazépril.

Liées à l’hydrochlorothiazide :

Équilibre hydroélectrolytique :
Chez tout patient traité par un diurétique, une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée. Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique (hyponatrémie, hypokaliémie, hypercalcémie, hypomagnésémie, alcalose hypochlorémique).
- Natrémie :
  Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques (cf Effets indésirables, Surdosage).
- Kaliémie :
  La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d’une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec oedèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l’hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.
- Les patients présentant un espace QT long à l’ECG sont également à risque, que l’origine en soit congénitale ou médicamenteuse.
- L’hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.
- Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.
- Calcémie :
  Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l’excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.
Glycémie :
Un traitement par un diurétique thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Il importe, chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment en présence d’hypokaliémie.
Uricémie :
La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduit l’élimination urinaire d’acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiques d’acide urique.
Fonction rénale :
Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée. Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit être réajustée en fonction de l’âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockcroft par exemple :
Clcr = [ (140 – âge) × poids ] / [ 0,814 × créatininémie ]
(avec l’âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l).
Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.
L’hypovolémie, secondaire à la perte d’eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l’urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.
Contrôles antidopage :
L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Liées à l’association :

Insuffisance rénale fonctionnelle :
Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan biologique témoigne d’une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.
Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique :
Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l’occasion d’un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.
Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d’une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.
Une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d’une volémie et d’une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite, soit avec un seul des constituants.
Kaliémie :
L’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion à un diurétique hypokaliémiant n’exclut pas la survenue d’une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Liées au bénazépril :

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les inhibiteurs de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d’une hyperkaliémie peut dépendre de l’existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d’association des médicaments sus-cités.

Déconseillées :

Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène), potassium (sels de) : hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d’une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d’hyperkaliémiants à un inhibiteur de l’enzyme de conversion, sauf en cas d’hypokaliémie.
Estramustine : risque de majoration des effets indésirables à type d’oedème angioneurotique.

Nécessitant des précautions d’emploi :

Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) : décrits pour le captopril, l’énalapril : l’utilisation des IEC peut entraîner une majoration de l’effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline). Renforcer l’autosurveillance glycémique.
Diurétiques hypokaliémiants : risque d’hypotension artérielle brutale et(ou) d’insuffisance rénale aiguë lors de l’instauration du traitement par un IEC en cas de déplétion hydrosodée préexistante.
Dans l’hypertension artérielle, lorsqu’un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :
- soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l’IEC et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;
- soit administrer des doses initiales réduites d’IEC et augmenter progressivement la posologie.
Dans l’insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d’inhibiteur de l’enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.
Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l’IEC.

Liées à l’hydrochlorothiazide :
Déconseillées :

Sultopride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant).

Nécessitant des précautions d’emploi :

Autres hypokaliémiants : laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes (voie générale), tétracosactide : risque majoré d’hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.
Carbamazépine : risque d’hyponatrémie symptomatique. Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.
Digitaliques : hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie et, éventuellement, ECG.
Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène) : l’association rationnelle, utile pour certains patients, n’exclut pas la survenue d’hypokaliémie ou, en particulier chez l’insuffisant rénal et le diabétique, d’hyperkaliémie. Surveillance de la kaliémie et éventuellement de l’ECG et, s’il y a lieu, reconsidérer le traitement.
Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride) : antiarythmique de classe l a (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, lévomépromazine, cyamémazine, trifluopérazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (halopéridol, dropéridol), autres neuroleptiques (pimozide) et autres médicaments tels que bépridil, cisapride, diphémanil, mizolastine, érythromycine IV, vincamine IV, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine… : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant). Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
Metformine : acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l’anse.
Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmol/l) chez l’homme et 12 mg/l (110 µmol/l) chez la femme.
Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d’insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l’utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé.

A prendre en compte :

Calcium (sels de) : risque d’hypercalcémie par diminution de l’élimination urinaire du calcium.
Ciclosporine : risque d’augmentation de la créatininémie sans modification des concentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l’absence de déplétion hydrosodée.

Liées à l’association :
Déconseillées :

Lithium : augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l’excrétion rénale du lithium). Si l’association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

Nécessitant des précautions d’emploi :

AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2 et acide acétylsalicylique (aspirine) >= 3 g/j : insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS ou à l’aspirine). Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur. Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.
Baclofène : majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire.

A prendre en compte :

Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique majoré.
Amifostine : majoration de l’effet antihypertenseur.
Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif).
Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d’Addison : diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Liée au bénazépril :: L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2 et 3^e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).; Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.; L’exposition aux IEC au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) ; cf Sécurité préclinique. En cas d’exposition à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Liée à l’hydrochlorothiazide :: En règle générale, les diurétiques thiazidiques et apparentés doivent être évités chez la femme enceinte et ne jamais être prescrits au cours des oedèmes physiologiques (et donc ne nécessitant pas de traitement) de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner une ischémie foetoplacentaire, avec un risque d’hypotrophie foetale.; Par ailleurs, dans de rares cas, des thrombocytopénies néonatales sévères ont été rapportées.; Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement des oedèmes d’origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femme enceinte.

Allaitement :

Lié au bénazépril :: Le bénazépril passe dans le lait maternel (cf Pharmacocinétique). En conséquence, l’administration de bénazépril est déconseillée chez la femme qui allaite (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Lié à l’hydrochlorothiazide :

Les thiazidiques sont excrétés en faible quantité dans le lait maternel. Néanmoins, leur utilisation est déconseillée en période d’allaitement en raison :

d’une diminution, voire d’une suppression, de la sécrétion lactée ;
de leurs effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie) ;
de leur appartenance aux sulfamides avec risques d’allergie et d’ictère nucléaire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

En conséquence : l’utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la période d’allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

En début de traitement, une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges.

EFFETS INDÉSIRABLES

Liés au bénazépril :

Au plan clinique :

Ont été retrouvés :

Céphalées, asthénie, réactions vasomotrices, sensations vertigineuses, palpitations.
Hypotension, orthostatique ou non (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Éruptions cutanées, pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson.
Troubles digestifs, notamment en raison de la présence d’huile de ricin (nausées, vomissements, douleurs abdominales), dysgueusie.
Cas isolés d’atteinte hépatique.
Une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement. L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.
Exceptionnellement : angio-oedème (oedème de Quincke) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

Au plan biologique :

Augmentation modérée de l’urée et de la créatinine plasmatique, réversible à l’arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale.
En cas de néphropathie glomérulaire, l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie.
Hyperkaliémie, habituellement transitoire.
Une anémie a été rapportée avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi. On a pu observer une anémie hémolytique.

Liés à l’hydrochlorothiazide :

Au plan clinique :

En cas d’insuffisance hépatique, possibilité de survenue d’encéphalopathie hépatique (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).
Réactions d’hypersensibilité, essentiellement dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques et asthmatiques.
Possibilité d’aggravation d’un lupus érythémateux disséminé préexistant, vascularite nécrosante, syndrome de Lyell exceptionnel.
Peu fréquent : des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées, rarement constatés et cédant le plus souvent à une réduction de posologie.
Exceptionnellement : pancréatite, troubles visuels en début du traitement.

Au plan biologique :

Déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas de diurèse intensive, particulièrement grave dans certaines populations à risque (sujets âgés, dénutris, cirrhotiques, coronariens, insuffisants cardiaques).
Hyponatrémie avec hypovolémie à l’origine d’une déshydratation et d’une hypotension orthostatique, voire d’un syndrome confusionnel. La perte concomitante d’ions chlore peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l’incidence et l’amplitude de cet effet sont faibles.
Élévation de l’uricémie et de la glycémie au cours du traitement : l’emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujets goutteux et diabétiques.
Augmentation des lipides plasmatiques à forte dose.
Troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique.
Hypercalcémie exceptionnelle.

SURDOSAGE

Lié au bénazépril :: L’événement le plus probable, en cas de surdosage, est l’hypotension.; Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de solution isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d’expansion volémique.; Le bénazéprilate, forme active du bénazépril, est faiblement dialysable (cf Pharmacocinétique).

Lié à l’hydrochlorothiazide :: Les signes de l’intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu’à l’anurie (par hypovolémie).; Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l’équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu’à normalisation. La correction d’une hyponatrémie doit être réalisée très progressivement.

PHARMACODYNAMIE

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) en association (code ATC : C09BA07).

Mécanisme de l’action pharmacologique :

Lié au bénazépril :

Le bénazépril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) de l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien.

Il en résulte :

une diminution de la sécrétion d’aldostérone,
une élévation de l’activité rénine plasmatique, l’aldostérone n’exerçant plus de rétrocontrôle négatif,
une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s’accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L’action antihypertensive du bénazépril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le bénazépril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le bénazéprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Lié à l’hydrochlorothiazide :: L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l’excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l’excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Caractéristiques de l’activité antihypertensive :

Liées au bénazépril :: Le bénazépril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sans modification du rythme cardiaque.; L’activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 1^re heure, est maximale entre 2 et 4 heures et se maintient pendant 24 heures.; Le blocage résiduel de l’enzyme de conversion à 24 heures est très élevé : il se situe aux environs de 90 à 95 %.; Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintient sans échappement. L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un rebond de l’hypertension artérielle.

Liées à l’hydrochlorothiazide :: Le délai d’apparition de l’activité diurétique est d’environ 2 heures.; Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.; L’effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d’une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d’augmenter : en cas d’inefficacité du traitement, il n’est pas utile, et souvent mal toléré, d’augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.

Liées à l’association :: Au cours d’études cliniques, l’administration concomitante de bénazépril et d’hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu’avec chacun des produits administré seul.; L’administration de bénazépril inhibe l’axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l’hydrochlorothiazide.

PHARMACOCINÉTIQUE

Liée au bénazépril :: Par voie orale, le bénazépril est rapidement absorbé.; La quantité absorbée représente au moins 37 % de la dose administrée et n’est pas influencée par la prise d’aliments, celle-ci retardant seulement l’absorption.; Il est hydrolysé en bénazéprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques du bénazéprilate est atteint en 1 h 30. La liaison du bénazéprilate aux protéines plasmatiques est de 95 %.; Après administration répétée de bénazépril en prise unique quotidienne, l’état d’équilibre est atteint en 2 à 3 jours en moyenne. La demi-vie effective d’accumulation du bénazéprilate est de 10 à 11 heures.; Le bénazéprilate est éliminé essentiellement par voie rénale.; Les concentrations plasmatiques de bénazéprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min.; Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques de bénazéprilate ne sont pas augmentées.; La cinétique et la biodisponibilité du bénazéprilate ne sont pas modifiées chez les patients atteints de cirrhose du foie.; Il existe un passage des inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans le placenta.; Le bénazépril passe dans le lait maternel.

Liée à l’hydrochlorothiazide :

Absorption, distribution :: L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d’environ 70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l’absorption d’environ 15 %.; La fixation de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d’environ 60 %, le volume apparent de distribution d’environ 0,8 l/kg.

Métabolisme et élimination :: L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé ; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.; La demi-vie terminale de l’hydrochlorothiazide est d’environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures.

Population à risque :: La demi-vie terminale de l’hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température inférieure à 30 °C, à l’abri de l’humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400937155960 (1992 rév 25.11.2008) 30 cp.
	3400937156103 (1992 rév 25.11.2008) 90 cp.
Première mise sur le marché en 1993, et en 2006 pour les boîtes de 30 et de 90 comprimés.


Prix :	17.83 euros (30 comprimés).
	47.26 euros (90 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

MEDA PHARMA
25, bd Amiral-Bruix. 75116 Paris
Tél : 01 56 64 10 70. Fax : 01 56 64 10 80

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