IMUKIN®

interféron gamma-1b humain recombinant

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable SC à 2 × 10⁶ UI [0,1 mg] (claire et transparente) : Flacon de 0,5 ml à usage unique, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Interféron gamma-1b humain recombinant^*	2 × 10⁶ UI (0,1 mg, soit 100 µg)

Excipients : mannitol, succinate disodique hexahydraté, acide succinique, polysorbate 20, eau pour préparations injectables. ^* produit sur une souche d’Escherichia coli

INDICATIONS

Imukin est indiqué dans la réduction de la fréquence des infections graves chez les patients atteints de granulomatose septique chronique (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Imukin est indiqué dans la réduction de la fréquence des infections graves chez les patients atteints d’ostéopétrose maligne sévère (cf aussi Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée.

Chaque flacon de 0,5 ml contient 100 µg d’interféron gamma-1b humain recombinant.

La dose préconisée dans la granulomatose septique chronique ou dans l’ostéopétrose maligne sévère est de :

50 µg/m² si la surface corporelle est supérieure à 0,5 m²,
1,5 µg/kg de poids corporel lorsque la surface corporelle est inférieure ou égale à 0,5 m².

Le volume de solution correspondant doit être vérifié avant l’injection.

Les injections se feront par voie sous-cutanée à raison de 3 injections par semaine de préférence le soir (par exemple les lundi, mercredi et vendredi).

Les injections se feront de préférence dans la région deltoïdienne gauche ou droite ou dans la face antérieure de la cuisse. Imukin peut être administré par un médecin, une infirmière, un membre de la famille ou le patient lui-même après entraînement à la pratique de l’injection sous-cutanée.

Bien que la dose optimale d’Imukin ne soit pas connue, il n’est pas recommandé d’administrer des doses plus élevées. L’efficacité et la tolérance d’Imukin à des doses supérieures ou inférieures à 50 µg/m² n’ont pas été établies. Si des effets indésirables sévères surviennent, la posologie doit être modifiée (diminution de 50 %) ou le traitement interrompu jusqu’à disparition de la réaction indésirable.

L’expérience chez l’enfant est limitée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active (interféron gamma-1b) ou hypersensibilité connue à des produits apparentés, comme, par exemple, un autre interféron, ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

L’utilisation d’Imukin ne doit pas exclure une couverture antibiotique, nécessaire dans la prise en charge de la granulomatose chronique. Dans les essais cliniques pivots d’efficacité, la grande majorité des patients a reçu une médication antibiotique prophylactique (cf Pharmacodynamie).

Les patients avec une maladie cardiaque préexistante peuvent présenter une exacerbation aiguë, auto-limitante de leur maladie cardiaque à des doses de 250 µg/m²/jour et plus, comme cela a été observé dans des essais cliniques précoces et bien qu’aucun effet cardiotoxique direct n’ait été démontré.

Les patients doivent être traités avec prudence en cas d’antécédents de convulsions ou d’une autre atteinte du système nerveux central.

En cas d’insuffisance hépatique grave ou d’insuffisance rénale sévère, les patients doivent être traités avec prudence du fait du risque d’accumulation de l’interféron gamma-1b.

Des augmentations des ASAT et/ou ALAT (jusqu’à 25 fois la normale) ont été observées au cours du traitement par Imukin. L’incidence a été plus élevée chez les patients âgés de moins d’un an par rapport aux enfants plus âgés, 6 sur 10 ayant présenté des augmentations des concentrations enzymatiques. Dans un cas, cet événement est survenu dès le 7^e jour suivant le début du traitement. Le traitement par Imukin a été interrompu chez ces 6 patients, puis recommencé à une posologie inférieure chez 4 d’entre eux. Les valeurs des transaminases hépatiques sont revenues aux valeurs initiales chez tous les patients et, à la reprise du traitement, il n’a été observé une nouvelle augmentation que chez un seul patient. Des précautions doivent être respectées plus particulièrement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Une neutropénie et une thrombocytopénie réversibles, pouvant être sévères et liées à la dose, ont été observées au cours du traitement par Imukin. Des précautions doivent être respectées lors de l’administration d’Imukin chez des patients présentant une dépression médullaire.

Ne pas associer avec un interféron gamma-1b, une solution de protéines sériques hétérologues, ou une préparation à visée immunologique (vaccin par exemple), en raison du risque de majoration inattendue de la réponse immunitaire.

Avant l’instauration du traitement et à intervalles appropriés au cours du traitement, il y aura lieu de prescrire, en plus des examens habituellement requis chez les patients atteints de granulomatose septique chronique ou d’ostéopétrose maligne sévère : examens hématologiques incluant numération-formule sanguine complète et numération plaquettaire et leucocytaire, examens biochimiques incluant tests fonctionnels hépatiques et rénaux et analyse d’urine.

L’interféron gamma-1b est une protéine exogène, qui peut entraîner l’apparition d’anticorps pendant le traitement.

L’expérience acquise à ce jour après administration d’Imukin à la dose recommandée, chez des patients atteints de granulomatose septique chronique ou d’ostéopétrose maligne sévère ne semble pas être associée à un risque significatif d’induction d’anticorps anti-interféron gamma-1b neutralisants.

Sur la base des informations disponibles, on ne peut pas exclure que la présence de taux élevés d’interféron gamma-1b affaiblisse la fertilité masculine et féminine.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études d’interactions ont été réalisées uniquement chez l’adulte. Imukin ne réduit pas l’efficacité des antibiotiques ou des glucocorticoïdes administrés aux patients présentant une granulomatose septique chronique ou une ostéopétrose maligne sévère.

Les interactions médicamenteuses observées avec ce médicament sont similaires à celles observées avec d’autres interférons chez l’animal.

Il est théoriquement possible que les médicaments hépatotoxiques et/ou néphrotoxiques agissent sur la clairance d’Imukin. De même, en cas d’administration associée au long cours, l’effet des anti-inflammatoires, des AINS, de la théophylline, des agents immunosuppresseurs ou cytostatiques sur l’activité cellulaire aiguë d’Imukin et sur ses effets thérapeutiques dans la granulomatose septique chronique ou dans l’ostéopétrose maligne sévère n’est pas connu.

Administré simultanément, Imukin est susceptible de prolonger la demi-vie des médicaments métabolisés par le système du cytochrome P450.

L’utilisation concomitante de produits neurotoxiques (en particulier sur le système nerveux central), hématotoxiques, myélosuppresseurs ou cardiotoxiques peut accroître la toxicité des interférons sur ces différents systèmes ou organes.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas de données pertinentes concernant l’utilisation d’interféron gamma-1b chez les femmes enceintes. Des doses élevées d’interféron gamma endogène ont été observées chez des femmes ayant présenté des fausses couches répétées au cours du premier trimestre de la grossesse en comparaison aux femmes ayant eu une grossesse normale. Cependant, il n’a pas été établi que l’utilisation d’Imukin en clinique puisse être associée à de telles observations. Une toxicité de la reproduction a été observée lors d’études chez l’animal (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. Imukin ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si son utilisation ne peut être strictement évitée.

Allaitement :

Le passage de l’interféron gamma-1b dans le lait maternel n’est pas connu. En l’absence de données sur les effets sur le nouveau-né, l’allaitement n’est pas recommandé.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Imukin peut avoir une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines, même à la dose recommandée de 50 µg/m² par voie sous-cutanée. L’alcool peut majorer cet effet.

EFFETS INDÉSIRABLES

Description générale :: La toxicité clinique et biologique de l’administration de doses multiples d’Imukin est dépendante de la dose et de la fréquence des injections.; Les effets indésirables le plus fréquemment observés sont des symptômes de type grippal : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, fatigue.

Table des effets indésirables :

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Système organe-classe (MedDRA)	Fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique : – Neutropénies, thrombocytopénies (cf Mises en garde et Précautions d’emploi)	Indéterminé⁽¹⁾
Affections psychiatriques : – Dépression	Fréquent
– Confusion	Rare⁽²⁾
Affections du système nerveux : – Céphalées	Très fréquent
Affections gastro-intestinales : – Nausées, vomissements, douleur abdominale, diarrhée	Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : – Éruption cutanée	Très fréquent
Affections musculosquelettiques et systémiques : – Myalgie, arthralgie, douleurs lombaires	Fréquent
– Lupus érythémateux disséminé	Rare⁽²⁾
Affections du rein et des voies urinaires : – Protéinurie	Indéterminée⁽¹⁾
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : – Fièvre, frissons, douleur au site d’injection	Très fréquent
– Fatigue	Fréquent
Investigations : – Présence d’auto-anticorps	Rare⁽²⁾
– Augmentation des ASAT, ALAT (cf Mises en garde et Précautions d’emploi)	Indéterminée⁽¹⁾

⁽¹⁾ Les bases de données disponibles étant limitées, aucune fréquence n’a pu être attribuée.

⁽²⁾ Les effets indésirables dont la fréquence est inférieure à 1/1000 sont systématiquement classés comme rares.

En complément des effets indésirables mentionnés ci-dessus et rapportés dans les indications enregistrées de granulomatose septique chronique et d’ostéopétrose (cf Indications), d’autres effets indésirables ont été observés lors d’essais cliniques dans des indications autres que celles enregistrées. Dans ces essais, l’interféron gamma 1-b est utilisé habituellement à des doses plus élevées que celles recommandées dans les indications enregistrées (cf Surdosage).

Comme ces événements n’ont pas été observés au cours d’essais cliniques chez des patients atteints de granulomatose septique chronique ou d’ostéopétrose, mais dans des essais chez des patients dans d’autres indications et avec des états de santé divers, il n’est pas possible d’attribuer des fréquences à ces effets indésirables.

Système organe-classe (MedDRA) :

Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Hyponatrémie, hyperglycémie et hypertriglycéridémie.
Affections du système nerveux :
Confusion, désorientation, troubles de la démarche, tremblements et démarche de type Parkinson, convulsion, hallucinations.
Affections cardiaques :
Tachyarythmie, bloc auriculoventriculaire, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.
Affections vasculaires :
Hypotension, syncope, accident ischémique transitoire, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Tachypnée, bronchospasme, pneumopathie interstitielle.
Affections gastro-intestinales :
Hémorragies gastro-intestinales, pancréatites, incluant des pancréatites d’évolution fatale.
Affections hépatobiliaires :
Insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Exacerbation de dermatomyosite.
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Lupus érythémateux disséminé.
Affections du rein et des voies urinaires :
Insuffisance rénale réversible.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Gêne respiratoire.
Investigations :
Présence d’auto-anticorps.

Information sur les effets indésirables graves et/ou fréquents :: La sévérité des symptômes de type grippal peut s’atténuer au fur et à mesure du traitement. Certains de ces symptômes peuvent être réduits par l’administration au coucher et par l’utilisation du paracétamol.; Vomissements, nausées, arthralgie et sensibilité au site d’injection ont été rapportés chez certains patients.; Des réactions cutanées transitoires (dermatite, éruption maculopapuleuse, éruptions pustulo-vésiculaires) et des érythèmes au site d’injection ont été rapportés mais n’ont que rarement nécessité l’interruption du traitement.; La production accrue d’auto-anticorps et l’apparition d’un lupus érythémateux disséminé ont été rapportées dans la littérature. L’effet indésirable de type « confusion » a également été rapporté dans la littérature.

SURDOSAGE

Imukin a été administré à des doses élevées (> 100 µg/m²) par voie intraveineuse ou intramusculaire chez des patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé.

Des réactions indésirables affectant le système nerveux central, en particulier atteintes des fonctions cérébrales, troubles de la marche ou sensations vertigineuses, ont été rapportées chez des sujets cancéreux recevant des doses quotidiennes supérieures à 100 µg/m². Ces troubles se sont normalisés en quelques jours après réduction des doses ou interruption du traitement.

Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie ainsi qu’une élévation des enzymes hépatiques et des triglycérides ont également été observées.

Les patients avec une maladie cardiaque préexistante peuvent présenter une exacerbation aiguë, auto-limitante de leur maladie cardiaque à des doses de 250 µg/m²/jour et plus, comme cela a été observé dans des essais cliniques précoces, bien qu’aucun effet cardiotoxique direct n’ait été démontré.

D’autres effets indésirables pouvant apparaître comme une conséquence d’un surdosage ont été observés lors des essais cliniques dans des indications différentes de celles enregistrées ; ceux-ci sont listés à la rubrique Effets indésirables ci-dessus.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs (code ATC : L03AB03).

Les interférons forment une famille de protéines apparentées sur le plan fonctionnel et synthétisées par les cellules eucaryotes en réponse à l’action de virus et de différents stimuli naturels ou artificiels.

Le mécanisme d’action exact de l’interféron gamma-1b sur la granulomatose septique chronique reste inconnu à l’heure actuelle ; les observations relatives à la production d’anion superoxyde sont sans équivoque. Toutefois, on présume que l’interféron gamma-1b augmente la cytotoxicité des macrophages en stimulant la respiration cellulaire par la formation de métabolites toxiques de l’oxygène, capables d’intervenir en tant que médiateurs dans la destruction des micro-organismes intracellulaires. Il augmente l’expression des antigènes de membrane HLA-DR sur les macrophages et l’expression des récepteurs Fc, ce qui résulte en un accroissement de la cytotoxicité cellulaire sous la dépendance des anticorps.

Lors d’une étude clinique contrôlée contre placebo chez 128 patients atteints de granulomatose septique chronique, Imukin a réduit la fréquence des infections graves au cours des 12 mois de suivi de 77 % chez les patients traités avec Imukin comparé à 30 % chez le groupe placebo (p = 0,0006). La grande majorité des patients était également sous antibiothérapie prophylactique.

Les données de sécurité et d’efficacité d’Imukin chez 37 patients de moins de 3 ans atteints de granulomatose septique chronique ont été regroupées à partir de 4 études non contrôlées postérieures à la mise sur le marché et de 2 études de pharmacovigilance postérieures à la mise sur le marché. Le taux des infections graves par patient-année dans ce groupe non contrôlé a été similaire au taux observé dans les groupes traités par Imukin au cours des essais contrôlés.

Dans l’ostéopétrose maligne sévère (maladie héréditaire caractérisée par un défaut des ostéoclastes conduisant à une croissance excessive de l’os et à un déficit du métabolisme oxydatif phagocytaire), une augmentation liée au traitement de la production de superoxyde par les phagocytes a été observée in situ.

Au cours d’un essai contrôlé et randomisé chez 16 patients atteints d’ostéopétrose maligne sévère, il a été montré qu’Imukin en association avec le calcitriol réduit la fréquence des infections graves par comparaison au calcitriol seul.

Au cours d’une analyse, combinant les données de deux études cliniques, 19 des 24 patients traités par Imukin en association ou non avec le calcitriol pendant au moins 6 mois présentaient une diminution du volume osseux trabéculaire par comparaison à l’état initial. La pertinence clinique de cette diminution observée chez les patients traités par Imukin versus un groupe témoin n’a pas pu être établie.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après injection intraveineuse, Imukin est rapidement éliminé. Il est lentement et bien absorbé après administration intramusculaire ou sous-cutanée.

A la suite d’une administration par voie sous-cutanée à la dose recommandée de 50 µg/m², la demi-vie moyenne d’élimination d’Imukin a été de 4,9 heures et son temps moyen de présence dans l’organisme (MRT) de 2,5 heures. La concentration plasmatique maximale a été atteinte en 4 à 14 heures (moyenne : 8 heures).

L’interféron gamma-1b n’a pas été détectable dans les urines de volontaires sains de sexe masculin ayant reçu 100 µg/m² par voie intramusculaire ou sous-cutanée.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Malgré des difficultés d’interprétation dues à la spécificité de ce médicament en fonction de l’espèce animale, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité, de toxicité sur les fonctions de reproduction, de tolérance locale et de sensibilisation cutanée ne mettent pas en évidence de risque particulier pour l’homme.

Une élévation de l’incidence des avortements a été observée chez les primates non humains femelles en gestation qui avaient reçu le médicament à des doses supérieures à celles recommandées chez l’homme.

INCOMPATIBILITÉS

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C.

Ne pas congeler.

Imukin est à usage unique.

La solution ne contient aucun conservateur.

Après ouverture du flacon :: La solution doit être utilisée immédiatement. Tout reste de produit non utilisé devra être éliminé.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ne pas agiter vigoureusement les flacons.

Avant l’administration, effectuer une inspection visuelle des produits à usage parentéral, à la recherche de particules ou d’un changement de couleur de la solution.

Tout reste de produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	3400955776789 (1992, RCP rév 31.01.2011).

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9162336 (flacon) : 116.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
14, rue Jean-Antoine-de-Baïf. 75644 Paris cdx 13
Info médic et pharmacovigilance :
12, rue André-Huet. 51100 Reims
Info médic : Tél : 03 26 50 45 33
Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70

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