TRIATEC®

ramipril

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 1,25 mg (blanc) et comprimé sécable à 2,5 mg (jaune), 5 mg (rose), 10 mg (blanc) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.Modèles hospitaliers (cp à 1,25 mg, 2,5 mg et 5 mg) : Boîtes de 100, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Ramipril (DCI)	1,25 mg
ou	2,5 mg
ou	5 mg
ou	10 mg

Excipients (communs) : hypromellose, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, fumarate de stéaryle sodique, oxyde de fer rouge E 172 (cp à 5 mg) ou oxyde de fer jaune E 172 (cp à 2,5 mg).

INDICATIONS

Traitement de l’hypertension.
Prévention cardiovasculaire : réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire chez les patients présentant :
- une maladie cardiovasculaire athérothrombotique manifeste (antécédents de maladie coronaire ou d’accident vasculaire cérébral, ou artériopathie périphérique) ou
- un diabète avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire (cf Pharmacodynamie).
Traitement de la néphropathie :
- néphropathie glomérulaire diabétique débutante, telle que définie par la présence d’une microalbuminurie ;
- néphropathie glomérulaire diabétique manifeste, telle que définie par une macroprotéinurie chez les patients présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (cf Pharmacodynamie) ;
- néphropathie glomérulaire non diabétique manifeste, telle que définie par une macroprotéinurie >= 3 g/jour (cf Pharmacodynamie).
Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique.
Prévention secondaire à la suite d’un infarctus aigu du myocarde : réduction de la mortalité à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde chez les patients ayant des signes cliniques d’insuffisance cardiaque, en débutant > 48 heures après l’infarctus.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Voie orale.

Il est recommandé de prendre Triatec chaque jour au même moment de la journée.

Triatec peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prise alimentaire ne modifiant pas sa biodisponibilité (cf Pharmacocinétique).

Triatec doit être avalé avec du liquide. Il ne doit être ni mâché, ni écrasé.

Adulte :

Patients traités par diurétique :

Une hypotension peut survenir à la mise en route d’un traitement par Triatec ; ceci, en particulier chez les patients recevant un traitement concomitant par des diurétiques. Il est par conséquent recommandé de prendre des précautions puisque ces patients peuvent présenter une déplétion hydrosodée.

Si possible, le diurétique sera arrêté 2 à 3 jours avant le début du traitement par Triatec (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Chez les patients hypertendus chez lesquels le diurétique n’est pas arrêté, le traitement par Triatec sera débuté à la dose de 1,25 mg. La fonction rénale et la kaliémie seront surveillées. La posologie de Triatec sera ajustée par la suite en fonction de la pression artérielle cible.

Hypertension :

La dose sera individualisée selon le profil du patient (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) et le contrôle tensionnel.

Triatec peut être utilisé en monothérapie ou en association à d’autres classes de médicaments antihypertenseurs.

Dose initiale :: Triatec sera débuté graduellement à la dose initiale recommandée de 2,5 mg par jour.; Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé pourraient présenter une chute excessive de la pression artérielle après la première dose. Une dose initiale de 1,25 mg est recommandée chez de tels patients, et la mise en route du traitement sera effectuée sous surveillance médicale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Titration et dose d’entretien :: La dose peut être doublée toutes les deux à quatre semaines de manière à atteindre progressivement la pression artérielle cible ; la dose maximale autorisée de Triatec est de 10 mg par jour. En général, la dose est administrée en une prise quotidienne.; Coût du traitement journalier : 0,49 à 0,90 euro(s) (btes de 30 cp) ; 0,44 à 0,77 euro(s) (btes de 90 cp).

Prévention cardiovasculaire :

Dose initiale :: La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de Triatec une fois par jour.

Titration et dose d’entretien :: En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose sera graduellement augmentée. Il est recommandé de doubler la dose au terme d’une à deux semaines de traitement et, au terme de deux à trois semaines supplémentaires, de l’augmenter pour atteindre la dose cible d’entretien de 10 mg de Triatec en une prise quotidienne.; Coût du traitement journalier : 0,49 à 0,90 euro(s) (btes de 30 cp) ; 0,44 à 0,77 euro(s) (btes de 90 cp).; Voir également plus haut la posologie chez les patients sous diurétique.

Traitement de la néphropathie, chez les patients présentant un diabète et une microalbuminurie :

Dose initiale :: La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de Triatec une fois par jour.

Titration et dose d’entretien :: En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose est augmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienne unique à 2,5 mg au terme de deux semaines, puis à 5 mg au terme de deux semaines supplémentaires.; Coût du traitement journalier : 0,42 à 0,61 euro(s) (btes de 30 cp) ; 0,38 à 0,54 euro(s) (btes de 90 cp).

Traitement de la néphropathie, chez les patients présentant un diabète et au moins un facteur de risque cardiovasculaire :

Dose initiale :: La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de Triatec une fois par jour.

Titration et dose d’entretien :: En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose est augmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienne à 5 mg de Triatec au terme d’une à deux semaines, puis à 10 mg de Triatec au terme de deux à trois semaines supplémentaires. La dose quotidienne cible est de 10 mg.; Coût du traitement journalier : 0,49 à 0,90 euro(s) (btes de 30 cp) ; 0,44 à 0,77 euro(s) (btes de 90 cp).

Traitement de la néphropathie, chez les patients présentant une néphropathie non diabétique telle que définie par une macroprotéinurie >= 3 g/jour :

Dose initiale :: La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de Triatec une fois par jour.

Titration et dose d’entretien :: En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose est augmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienne unique à 2,5 mg au terme de deux semaines, puis à 5 mg au terme de deux semaines supplémentaires.; Coût du traitement journalier : 0,42 à 0,61 euro(s) (btes de 30 cp) ; 0,38 à 0,54 euro(s) (btes de 90 cp).

Insuffisance cardiaque symptomatique :

Dose initiale :: Chez les patients stabilisés sous traitement diurétique, la dose initiale recommandée est de 1,25 mg par jour.

Titration et dose d’entretien :: La posologie de Triatec sera ajustée en doublant la dose toutes les une à deux semaines, jusqu’à une dose quotidienne maximale de 10 mg. Deux prises par jour sont préférables.; Coût du traitement journalier : 0,42 à 1,23 euro(s) (btes de 30 cp) ; 0,38 à 1,08 euro(s) (btes de 90 cp).

Prévention secondaire après infarctus aigu du myocarde et en présence d’une insuffisance cardiaque :

Dose initiale :: 48 heures après un infarctus du myocarde, chez un patient cliniquement et hémodynamiquement stable, la dose initiale sera de 2,5 mg deux fois par jour durant trois jours. Si la dose initiale de 2,5 mg n’est pas tolérée, une dose de 1,25 mg deux fois par jour sera administrée durant deux jours, puis augmentée à 2,5 mg et 5 mg deux fois par jour. Si la dose ne peut pas être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.; Voir également plus haut la posologie chez les patients sous diurétique.

Titration et dose d’entretien :: La dose quotidienne sera augmentée par la suite en doublant la dose à un à trois jours d’intervalle jusqu’à atteindre la dose d’entretien cible de 5 mg deux fois par jour.; La dose d’entretien sera répartie en 2 prises quotidiennes dans la mesure du possible.; Si la dose ne peut être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement sera arrêté. A ce jour, l’expérience de ce traitement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV) immédiatement après un infarctus du myocarde n’est pas suffisante. Si la décision de traiter ces patients est prise, il est recommandé de débuter le traitement par 1,25 mg une fois par jour, et des précautions particulières doivent être prises pour toute augmentation de la dose.; Coût du traitement journalier : 0,84 à 1,23 euro(s) (btes de 30 cp) ; 0,77 à 1,08 euro(s) (btes de 90 cp).

Populations particulières :

Patients ayant une insuffisance rénale :

La dose quotidienne chez les patients insuffisants rénaux doit être basée sur la clairance de la créatinine (cf Pharmacocinétique) :

en cas de clairance de la créatinine >= 60 ml/min, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidienne maximale est de 10 mg ;
en cas de clairance de la créatinine située entre 30 et 60 ml/min, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidienne maximale est de 5 mg ;
en cas de clairance de la créatinine située entre 10 et 30 ml/min, la dose initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidienne maximale de 5 mg ;
chez les patients hémodialysés hypertendus : le ramipril est faiblement dialysable ; la dose initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidienne maximale de 5 mg ; le médicament sera administré quelques heures après la réalisation de l’hémodialyse.

Patients ayant une insuffisance hépatique (cf Pharmacocinétique) :: Chez les patients insuffisants hépatiques, le traitement par Triatec sera mis en route sous étroite surveillance médicale et la dose quotidienne maximale sera de 2,5 mg de Triatec.

Sujet âgé :: Les doses initiales seront plus faibles, et la titration ultérieure de la dose sera plus graduelle, en raison d’une plus grande probabilité de survenue d’effets indésirables, en particulier chez les patients très âgés et frêles. Une dose initiale réduite de 1,25 mg de ramipril sera envisagée.

Population pédiatrique :: L’utilisation de Triatec chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans est déconseillée, en raison de données insuffisantes de tolérance et d’efficacité.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au principe actif, à l’un ou l’autre des excipients, ou à tout autre IEC (inhibiteur de l’enzyme de conversion), cf liste des excipients.
Antécédents d’angioedème (héréditaire, idiopathique ou du fait d’un antécédent d’angioedème avec les IEC ou les ARA-2).
Traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement (cf Interactions).
Sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique.
2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Grossesse et Allaitement).
Le ramipril ne doit pas être utilisé chez les patients hypotendus ou instables hémodynamiquement.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Populations particulières :

Grossesse :: Les IEC tels que le ramipril, ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-2), ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse.; A moins que le traitement par IEC/ARA-2 ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC/ARA-2 doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (cf Contre-indications, Grossesse et Allaitement).

Patients à risque particulier d’hypotension :

Patients à système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé :
Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé sont à risque d’une chute brutale de la pression artérielle et d’une altération de la fonction rénale en raison de l’inhibition de l’enzyme de conversion, en particulier lorsqu’un IEC ou un diurétique concomitant est administré pour la première fois ou lors de la première augmentation de dose.
Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostérone est à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de la pression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de :
- patients ayant une hypertension sévère ;
- patients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée ;
- patients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissage ou à l’éjection du ventricule gauche (par exemple une sténose de la valve aortique ou mitrale) ;
- patients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec un second rein fonctionnel ;
- patients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée (y compris les patients sous diurétiques) ;
- patients ayant une cirrhose hépatique et/ou une ascite ;
- patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant une anesthésie par des agents entraînant une hypotension.
En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation, hypovolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chez les patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctrice doit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).
Insuffisance cardiaque transitoire ou persistante après un IDM.
Patients à risque d’ischémie cardiaque ou cérébrale en cas d’hypotension aiguë.

La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicale particulière.

Patients âgés :: Cf Posologie et Mode d’administration

Chirurgie :: Il est recommandé d’arrêter un traitement par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine tels que le ramipril si possible un jour avant l’intervention.

Surveillance de la fonction rénale :: La fonction rénale sera évaluée avant et durant le traitement, et la posologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines de traitement. Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez les patients insuffisants rénaux (cf Posologie et Mode d’administration). Un risque d’altération de la fonction rénale existe, en particulier chez les patients en insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantation rénale.

Angioedème :: Un angioedème a été rapporté chez des patients traités par des IEC, y compris le ramipril (cf Effets indésirables).; En cas d’angioedème, Triatec doit être arrêté.; Un traitement d’urgence sera promptement instauré. Le patient sera maintenu sous observation durant au moins 12 à 24 heures et libéré après résolution complète des symptômes.; Un angioedème intestinal a été rapporté chez des patients traités par des IEC, y compris Triatec (cf Effets indésirables). Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements).

Réactions anaphylactiques au cours d’une désensibilisation :: La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes au venin d’insecte et à d’autres allergènes sont augmentées lors de l’inhibition de l’enzyme de conversion. Une interruption temporaire de Triatec sera envisagée avant une désensibilisation.

Hyperkaliémie :: Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités par les IEC, y compris Triatec. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie incluent ceux ayant une insuffisance rénale, un âge > 70 ans, un diabète sucré non contrôlé, ou ceux utilisant des sels de potassium, des diurétiques épargneurs de potassium ou d’autres substances actives augmentant le taux plasmatique du potassium, ou ceux présentant des pathologies telles qu’une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique. Si l’administration simultanée des agents susmentionnés est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée (cf Interactions).

Neutropénie/agranulocytose :: Une neutropénie/agranulocytose, ainsi qu’une thrombocytopénie et une anémie ont été rarement observées, et une dépression médullaire a également été rapportée. Il est recommandé de surveiller la numération leucocytaire afin de permettre la détection d’une éventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée au cours de la phase initiale du traitement et chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, ceux atteints d’une maladie concomitante du collagène (tel le lupus érythémateux ou la sclérodermie), et ceux traités par d’autres médicaments entraînant des modifications de la formule sanguine (cf Interactions, Effets indésirables).

Différences ethniques :: Les IEC entraînent un taux plus élevé d’angioedème chez les patients de race noire que chez les patients des autres races. Comme pour les autres IEC, le ramipril pourrait être moins efficace en termes de diminution de la pression artérielle chez les sujets de race noire que chez les sujets des autres races, peut-être en raison d’une prévalence plus élevée de l’hypertension à faible taux de rénine chez la population hypertensive noire.

Toux :: Une toux a été rapportée lors de la prise des IEC. Typiquement, la toux est non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentiel d’une toux.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l’hémofiltration utilisant certaines membranes de haute perméabilité (par exemple les membranes en polyacrylonitrile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité sur sulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes sévères (cf Contre-indications). Si un tel traitement est requis, le recours à un type différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d’agents antihypertenseurs doit être envisagé.

Nécessitant des précautions d’emploi :

Sels de potassium, héparine, diurétiques épargnants potassiques et autres substances actives augmentant les taux plasmatiques du potassium (y compris les antagonistes de l’angiotensine II, le triméthoprime, le tacrolimus, la ciclosporine) : une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent, une surveillance étroite du potassium sérique est requise.
Agents antihypertenseurs (par exemple les diurétiques) et autres substances pouvant abaisser la pression artérielle (par exemple les nitrates, les antidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë d’alcool, le baclofène, l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, la térazosine) : une potentialisation du risque d’hypotension est à prévoir (cf Posologie et Mode d’administration concernant les diurétiques).
Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (telles l’isoprotérénol, la dobutamine, la dopamine, l’épinéphrine) susceptibles de réduire l’effet antihypertenseur de Triatec : une surveillance de la pression artérielle est recommandée.
Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine : probabilité accrue de réactions hématologiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Sels de lithium : l’excrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC et, par conséquent, la toxicité du lithium augmentée. La lithiémie doit être surveillée.
Agents antidiabétiques, y compris l’insuline : des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. Une surveillance glycémique est recommandée.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique : une réduction de l’effet antihypertenseur de Triatec est à prévoir. En outre, un traitement concomitant par IEC et AINS peut entraîner un risque accru d’aggravation de la fonction rénale ainsi qu’une élévation de la kaliémie.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L’utilisation de Triatec est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) et est contre-indiquée aux 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue.

A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic d’une grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif débuté.

L’exposition aux IEC/aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-2) au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) [cf aussi Sécurité préclinique].

En cas d’exposition aux IEC à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC seront étroitement surveillés à la recherche d’une hypotension, d’une oligurie et d’une hyperkaliémie (cf aussi Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Allaitement :

En raison de l’absence d’information suffisante sur l’utilisation du ramipril au cours de l’allaitement (cf Pharmacocinétique), Triatec est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Certains effets indésirables (par exemple les symptômes d’une réduction de la pression artérielle tels des étourdissements) peuvent perturber la capacité de concentration et de réaction du patient et, par conséquent, constituer un risque dans les situations où ces capacités revêtent une importance particulière (telles la conduite d’un véhicule ou l’utilisation d’une machine).

Ceci peut avoir lieu en particulier au début du traitement, ou lors du remplacement d’autres traitements. Après la première dose ou des augmentations ultérieures de la dose, il n’est pas conseillé de conduire ni d’utiliser des machines durant plusieurs heures.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le profil de tolérance du ramipril comporte une toux sèche persistante et des réactions dues à une hypotension. Les réactions indésirables graves comportent un angioedème, une hyperkaliémie, une altération de la fonction rénale ou hépatique, une pancréatite, des réactions cutanées sévères et une neutropénie/agranulocytose.

La fréquence des réactions indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; de fréquence inconnue (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles cardiaques :

Peu fréquent : ischémie myocardique, y compris angor ou infarctus du myocarde, tachycardie, arythmies, palpitations, oedèmes périphériques.

Troubles du sang et du système lymphatique :

Peu fréquent : éosinophilie.
Rare : réduction du nombre de leucocytes (y compris neutropénie ou agranulocytose), réduction du nombre d’hématies, réduction de l’hémoglobine, réduction du nombre de plaquettes.
Fréquence inconnue : insuffisance médullaire, pancytopénie, anémie hémolytique.

Troubles du système nerveux :

Fréquent : céphalées, étourdissements.
Peu fréquent : vertiges, paresthésies, agueusie, dysgueusie.
Rare : tremblements, trouble de l’équilibre.
Fréquence inconnue : ischémie cérébrale, y compris accident vasculaire cérébral ischémique et accident ischémique transitoire, perturbation des aptitudes psychomotrices, sensation de brûlure, parosmie.

Troubles ophtalmologiques :

Peu fréquent : troubles visuels, y compris vision trouble.
Rare : conjonctivite.

Troubles auriculaires et labyrinthiques :

Rare : troubles de l’audition, acouphènes.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Fréquent : toux irritative non productive, bronchite, sinusite, dyspnée.
Peu fréquent : bronchospasme, y compris asthme aggravé, congestion nasale.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent : inflammation gastro-intestinale, troubles digestifs, gêne abdominale, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements.
Peu fréquent : pancréatite (des cas avec issue fatale ont été très exceptionnellement rapportés sous IEC), élévation des enzymes pancréatiques, angioedème de l’intestin grêle, douleurs abdominales hautes y compris gastrite, constipation, sécheresse buccale.
Rare : glossite.
Fréquence inconnue : stomatite aphteuse.

Troubles rénaux et urinaires :

Peu fréquent : altération de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë, augmentation du volume d’urine, aggravation d’une protéinurie préexistante, élévation de l’urée sanguine, élévation de la créatininémie.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : rash, en particulier maculopapulaire.
Peu fréquent : angioedème ; très exceptionnellement, une obstruction des voies aériennes résultant d’un angioedème peut entraîner une issue fatale ; prurit, hyperhidrose.
Rare : dermatite exfoliante, urticaire, onycholyse.
Très rare : réaction de photosensibilité.
Fréquence inconnue : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, pemphigus, psoriasis aggravé, dermatite psoriasiforme, exanthème ou énanthème pemphigoïde ou lichénoïde, alopécie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Fréquent : spasmes musculaires, myalgie.
Peu fréquent : arthralgie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : élévation de la kaliémie.
Peu fréquent : anorexie, perte d’appétit.
Fréquence inconnue : baisse de la natrémie.

Troubles vasculaires :

Fréquent : hypotension, chute de la pression artérielle orthostatique, syncope.
Peu fréquent : bouffées vasomotrices.
Rare : sténose vasculaire, hypoperfusion, vasculite.
Fréquence inconnue : syndrome de Raynaud.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : douleur thoracique, fatigue.
Peu fréquent : pyrexie.
Rare : asthénie.

Troubles du système immunitaire :

Fréquence inconnue : réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, augmentation de l’anticorps antinucléaire.

Troubles hépatobiliaires :

Peu fréquent : élévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine conjuguée.
Rare : ictère cholestatique, lésions hépatocellulaires.
Fréquence inconnue : insuffisance hépatique aiguë, hépatite cholestatique ou cytolytique (très exceptionnellement d’issue fatale).

Troubles du système reproductif et des seins :

Peu fréquent : dysfonction érectile transitoire, diminution de la libido.
Fréquence inconnue : gynécomastie.

Troubles psychiatriques :

Peu fréquent : humeur dépressive, anxiété, nervosité, agitation, troubles du sommeil y compris somnolence.
Rare : état confus.
Fréquence inconnue : trouble de l’attention.

SURDOSAGE

Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comporter une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, collapsus), une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale. Le patient sera étroitement surveillé, avec traitement symptomatique et de soutien. Les mesures suggérées comportent une détoxification primaire (lavage gastrique, administration d’adsorbants) et des mesures visant à restaurer la stabilité hémodynamique, y compris l’administration d’agonistes alpha-1 adrénergiques ou l’administration d’angiotensine II (angiotensinamide). Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de la circulation générale par une hémodialyse.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) non associés ; code ATC : C09AA05.

Mécanisme d’action :: Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibe l’enzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion de l’angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictrice active, l’angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice active. Une réduction de la formation d’angiotensine II et une inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent une vasodilatation.; L’angiotensine II stimulant également la libération de l’aldostérone, le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d’aldostérone. La réponse moyenne à une monothérapie d’IEC s’est avérée plus faible chez les patients hypertendus de race noire (Afro-antillais) [généralement une population hypertensive à faible taux de rénine] que chez les patients des autres races.

Effets pharmacodynamiques :

Propriétés antihypertensives :: L’administration de ramipril entraîne une réduction marquée des résistances artérielles périphériques. En général, on n’observe pas de changements majeurs du débit plasmatique rénal, ni du taux de filtration glomérulaire. L’administration de ramipril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sans élévation compensatrice de la fréquence cardiaque.; Chez la majorité des patients, le début de l’effet antihypertenseur d’une dose unique apparaît 1 à 2 heures après administration orale. La concentration maximale après administration d’une dose unique est généralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. L’effet antihypertenseur d’une dose unique dure en général 24 heures.; L’effet antihypertenseur maximal d’un traitement continu de ramipril apparaît généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré que l’effet antihypertenseur persiste lors d’un traitement à long terme durant 2 ans.; L’interruption brutale du ramipril n’entraîne pas d’augmentation rapide et excessive avec effet rebond de la pression artérielle.

Insuffisance cardiaque :: Outre le traitement classique par les diurétiques et les glucosides cardiaques facultatifs, le ramipril s’est avéré bénéfique chez les patients appartenant aux classes fonctionnelles II-IV de la New York Heart Association. Le produit a présenté des effets bénéfiques sur l’hémodynamique cardiaque (diminution des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droite, réduction des résistances vasculaires périphériques totales, augmentation du débit cardiaque et amélioration de l’indice cardiaque). Il a également réduit l’activation neuroendocrine.

Efficacité et tolérance cliniques :

Prévention cardiovasculaire/Néphroprotection :

Une étude préventive contrôlée versus placebo (étude HOPE) a été menée en ajoutant du ramipril au traitement standard chez plus de 9200 patients. Ont été inclus dans l’étude des patients à risque accru de maladie cardiovasculaire après soit une maladie cardiovasculaire athérothrombotique (antécédents de maladie coronaire, d’accident vasculaire cérébral ou de vasculopathie périphérique), soit un diabète sucré avec au moins un facteur de risque supplémentaire (documentation d’une microalbuminurie, d’une hypertension, d’un taux élevé de cholestérol total ou de cholestérol LDL, ou d’un tabagisme).

L’étude a montré que le ramipril diminue de façon statistiquement significative l’incidence de l’infarctus du myocarde, de la mortalité de causes cardiovasculaires et de l’accident vasculaire cérébral, seul et associé (critères principaux combinés).

Étude HOPE : Principaux résultats
	Ramipril (%)	Placebo (%)	Risque relatif (intervalle de confiance à 95 %)	Valeur de p
Tous les patients	n = 4645	N = 4652
Critères principaux combinés :	14	17,8	0,78 (0,70-0,86)	< 0,001
– Infarctus du myocarde	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	< 0,001
– Décès de causes cardiovasculaires	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	< 0,001
– Accident vasculaire cérébral	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	< 0,001
Critères secondaires :
– Décès de toutes causes	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
– Revascularisation requise	16	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
– Hospitalisation pour angor instable	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
– Hospitalisation pour insuffisance cardiaque	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
– Complications liées au diabète	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

L’étude MICRO-HOPE, une sous-étude prédéfinie de l’étude HOPE, a évalué l’effet de l’ajout du ramipril 10 mg au schéma médical actuel versus placebo chez 3577 patients âgés d’au moins 55 ans (sans limite supérieure d’âge), avec une majorité de cas de diabète de type 2 (et au moins un autre facteur de risque CV), normotendus ou hypertendus.

L’analyse principale a montré que 117 (6,5 %) participants sous ramipril et 149 (8,4 %) sous placebo ont développé une néphropathie manifeste, ce qui correspond à un RRR de 24 % ; IC à 95 % [3-40], p = 0,027.

L’étude REIN, une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, à groupes parallèles, contrôlée versus placebo, avait pour objectif d’évaluer l’effet d’un traitement par le ramipril sur le taux de diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) chez 352 patients normotendus ou hypertendus (âgés de 18 à 70 ans) souffrant de protéinurie minime (c’est-à-dire excrétion protéique urinaire moyenne > 1 et < 3 g/24 h) ou sévère (>= 3 g/24 h) due à une néphropathie chronique non diabétique. Les deux sous-populations avaient été stratifiées prospectivement.

L’analyse principale des patients ayant la protéinurie la plus sévère (strate arrêtée prématurément en raison d’un bénéfice observé dans le groupe ramipril) a montré que le taux moyen de diminution du DFG par mois était plus faible sous ramipril que sous placebo ; soit -0,54 (0,66) vs -0,88 (1,03) ml/min/mois, p = 0,038. La différence intergroupe était donc de 0,34 [0,03-0,65] par mois, et autour de 4 ml/min/an ; 23,1 % des patients du groupe ramipril ont atteint le critère secondaire combiné d’un doublement de la créatininémie de base et/ou de néphropathie terminale (NT) [nécessité d’une dialyse ou d’une transplantation rénale] vs 45,5 % dans le groupe placebo (p = 0,02).

Prévention secondaire après infarctus du myocarde :: L’étude AIRE a inclus plus de 2000 patients présentant des signes cliniques transitoires/persistants d’insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde documenté. Le traitement par ramipril a été débuté 3 à 10 jours après l’infarctus aigu du myocarde. L’étude a montré qu’au terme d’une durée moyenne de suivi de 15 mois, la mortalité chez les patients traités par ramipril était de 16,9 %, et de 22,6 % chez les patients sous placebo. Ceci signifie une réduction de la mortalité absolue de 5,7 % et une réduction du risque relatif de 27 % (IC à 95 % [11-40 %]).

PHARMACOCINÉTIQUE

Pharmacocinétique et métabolisme :

Absorption :: Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé au niveau du tube digestif : le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dans l’heure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, le taux d’absorption est d’au moins 56 % et n’est pas significativement influencé par la présence d’aliments dans le tube digestif. La biodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, après administration orale de 2,5 mg et de 5 mg de ramipril, est de 45 %.; Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du ramiprilate après prise unique quotidienne des doses habituelles de ramipril sont atteintes aux alentours du quatrième jour du traitement.

Distribution :: La liaison du ramipril aux protéines sériques est d’environ 73 %, et celle du ramiprilate d’environ 56 %.

Métabolisme :: Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en ester dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucoroconjugués du ramipril et du ramiprilate.

Élimination :

L’excrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale.

Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manière polyphasique. En raison de sa liaison forte et saturable à l’enzyme de conversion et de sa dissociation lente de l’enzyme, le ramiprilate présente une phase d’élimination terminale prolongée à de très faibles concentrations plasmatiques.

Après administration répétée de doses uniques quotidiennes de ramipril, la demi-vie effective des concentrations du ramiprilate était de 13-17 heures pour les doses de 5-10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de 1,25-2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable de l’enzyme à se lier au ramiprilate.

L’administration d’une dose orale unique de ramipril a été suivie d’un taux indétectable de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel. Toutefois, l’effet de l’administration répétée n’est pas connu.

Patients ayant une insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d’administration) :
L’excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale, et la clairance rénale du ramiprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne une élévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.
Patients ayant une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d’administration) :
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme du ramipril en ramiprilate est retardé en raison de la baisse d’activité des estérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril sont élevés. Les concentrations maximales du ramiprilate chez ces patients ne sont toutefois pas différentes de celles observées chez les sujets à fonction hépatique normale.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

L’administration orale du ramipril s’est avérée exempte de toxicité aiguë chez le rongeur et le chien. Des études impliquant une administration orale chronique ont été menées chez le rat, le chien et le singe. Des indications de modifications électrolytiques plasmatiques et de modifications de la formule sanguine ont été décelées chez les 3 espèces. En tant qu’expression de l’activité pharmacodynamique du ramipril, une hypertrophie marquée de l’appareil juxtaglomérulaire a été notée chez le chien et le singe à partir de doses quotidiennes de 250 mg/kg/j. Le rat, le chien et le singe ont toléré des doses quotidiennes totales de 2, 2,5 et 8 mg/kg/j respectivement, sans effets néfastes.

Les études de toxicologie de la reproduction menées chez le rat, le lapin et le singe n’ont révélé aucune propriété tératogène.

La fertilité n’a pas été perturbée chez le rat, mâle ou femelle.

L’administration de ramipril à des femelles rat au cours de la période foetale et de l’allaitement a entraîné des lésions rénales irréversibles (dilatation du bassinet rénal) chez la portée, à des doses quotidiennes de 50 mg/kg de poids ou plus.

Des tests extensifs du potentiel mutagène sur différents systèmes de tests n’ont pas montré que le ramipril possède des propriétés mutagènes ou génotoxiques.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400936439740 (2004) 30 cp 1,25 mg.
	3400936908383 (2005) 90 cp 1,25 mg.
	3400956568925 (2004) 100 cp 1,25 mg.
	3400936440111 (2004) 30 cp 2,5 mg.
	3400936908444 (2005) 90 cp 2,5 mg.
	3400956569007 (2004) 100 cp 2,5 mg.
	3400936440579 (2004) 30 cp 5 mg.
	3400936908505 (2005) 90 cp 5 mg.
	3400956569175 (2004) 100 cp 5 mg.
	3400936153868 (2003) 30 cp 10 mg.
	3400936908673 (2005) 90 cp 10 mg.

AMM révisées le 13.07.2010.


Prix :	12.61 euros (30 comprimés à 1,25 mg).
	34.55 euros (90 comprimés à 1,25 mg).
	14.72 euros (30 comprimés à 2,5 mg).
	39.68 euros (90 comprimés à 2,5 mg).
	18.39 euros (30 comprimés à 5 mg).
	48.61 euros (90 comprimés à 5 mg).
	27.00 euros (30 comprimés à 10 mg).
	69.54 euros (90 comprimés à 10 mg).
Remb Séc soc à 65 % dans les indications : Hypertension artérielle. Post-infarctus du myocarde compliqué d’insuffisance cardiaque transitoire ou persistante. Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients à haut risque vasculaire (notamment les coronariens et les diabétiques), ayant une pathologie artérielle ischémique confirmée (dosages à 2,5 mg, 5 mg et 10 mg). Non remboursable à la date du 09.11.2010 dans les indications « Traitement de la néphropathie » et « Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique » (demandes d’admission à l’étude).
Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
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