RO5185426 (VEMURAFENIB) 240 mg cp pellic

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comprimé pelliculé

	par 1 comprimé
vémurafénib	240 mg

Excipients : croscarmellose sel de Na, silice colloïdale anhydre, hyprolose, magnésium stéarate, alcool polyvinylique, titane dioxyde, macrogol 3350, talc, fer rouge oxyde.

R05185426 est indiqué dans le traitement des patients atteints de mélanome métastatique, porteurs de la mutation BRAF V600E, après échec d’au moins une ligne de traitement au stade métastatique et ne pouvant être inclus dans un essai clinique de thérapie ciblée.

Le traitement par RO5185426 doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.Posologie :
La posologie recommandée de RO5185426 chez l’adulte est de 960 mg deux fois par jour (correspondant à une dose quotidienne totale de 1920 mg) soit 4 comprimés le matin et 4 comprimés le soir.Mode d’administration :
Les comprimés doivent êtres avalés entiers avec un verre d’eau en dehors des repas soit 1 heure avant ou 2 heures après chaque repas (matin et soir) en respectant un intervalle d’environ 12 heures entre les prises.Durée du traitement :
Le traitement par RO5185426 doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.Oubli de doses :
En cas d’omission d’une dose, celle-ci peut être prise jusqu’à 4 heures avant la dose suivante afin de maintenir le schéma d’administration de deux prises par jour. Les deux doses ne doivent pas être prises en même temps. Le traitement doit être poursuivi même en cas d’omission d’une dose.Ajustements de posologie :
Certains effets indésirables symptomatiques peuvent nécessiter l’interruption définitive ou temporaire avec une réduction de la dose de RO5185426. Si nécessaire, une réduction de la posologie par paliers de 240 mg deux fois par jour est recommandée.

Tableau 1 : Critères d’ajustement de dose :

Grades de toxicité (CTC-AE)*	Conduite à tenir
Toxicité de grade 1 ou toxicité de grade 2 tolérable	Maintien du traitement sans changement de posologie
Toxicité de grade 2 intolérable ou toxicité de grade 3
1ère apparition	Interruption jusqu’à la résolution (grade=<1) Reprise à la posologie de 720 mg x 2/jour soit 75% de la posologie initiale.
2e apparition	Interruption jusqu’à la résolution (grade=<1) Reprise à la posologie de 480 mg x 2/jour soit 50% de la posologie initiale.
3e apparition	Arrêt définitif
Toxicité de grade 4
1ère apparition	Arrêt définitif ou Interruption jusqu’à la résolution (grade=<1) Reprise à la posologie de 480 mg x 2/jour soit 50% de la posologie initiale.
2e apparition	Arrêt définitif

*Intensité des événements indésirables cliniques évaluée d’après les critères communs de terminologie pour les événements indésirables version 4.0 (CTC-AE) Cf tableau 2.Populations particulières :
. Sujets âgés :
Il n’y a pas eu d’étude spécifique chez le sujet âgé ; dans les essais cliniques, tous les patients ont reçu la même dose de départ de RO5185426.

. Insuffisance rénale :
Le vémurafénib n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune donnée n’est donc disponible.

. Insuffisance hépatique :
Le vémurafénib n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucune donnée n’est donc disponible.

* Population pédiatrique :
Le vémurafénib n’a pas été étudié chez l’enfant et l’adolescent (< 18 ans). Aucune donnée n’est donc disponible.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients,

Les examens suivants devront être réalisés avant le début du traitement, au cours et à l’issue du traitement par RO5185426 :
1- Avant le début du traitement, il est indispensable de réaliser :
– Une recherche de la mutation BRAFV600E effectuée par une plateforme hospitalière de génétique moléculaire des cancers validée par l’Inca.

– Un bilan biologique sanguin comprenant : numération formule sanguine, créatinine, ionogramme, transaminases, bilirubine sérique, phosphatases alcalines (dans les 7 jours précédent le début du traitement),
– Un électrocardiogramme,
– Un examen dermatologique complet avec dépistage de carcinome épidermoïde,
– Un examen clinique de dépistage des carcinomes épidermoïdes non cutanés,
– Un scanner throracique à la recherche de carcinomes épidermoïdes non cutanés,
– Un test sérique de grossesse le cas échéant (dans les 7 jours précédent le début du traitement).

2- Pendant le traitement :
– Un bilan sanguin hépatique devra être effectué tous les mois,
– Un électrocardiogramme devra être effectué tous les mois pendant les 3 premiers mois de traitement puis toutes les 12 semaines,
– Un examen dermatologique complet avec dépistage de carcinome épidermoïde ainsi qu’un examen clinique de dépistage des carcinomes épidermoïdes non cutanés devront être réalisés au bout d’un mois de traitement puis toutes les 12 semaines,
– Un scanner throracique à la recherche de carcinomes épidermoïdes non cutanés sera réalisé tous les 6 mois.

3- A l’arrêt du traitement et 4 semaines après l’arrêt, les examens suivants devront être réalisés :
– Un examen dermatologique complet avec dépistage de carcinome épidermoïde,
– Un examen clinique de dépistage des carcinomes épidermoïdes non cutanés,
– Un scanner throracique à la recherche de carcinomes épidermoïdes non cutanés sera réalisé 4 semaines après l’arrêt du traitement.Carcinome épidermoïde cutané (CEC) :
Des cas de carcinome épidermoïde cutané (incluant des kératoacanthomes) ont été rapportés chez environ 25% des patients traités au cours des essais cliniques (voir rubrique 3). Aussi, un examen dermatologique devra être réalisé avant l’instauration du traitement et puis régulièrement au cours du traitement.

Les CEC ainsi que les autres lésions cutanées identifiées par le médecin devront être traités avant l’initiation du traitement et en cas de survenue au cours du traitement.

Les patients devront être informés de la nécessité de signaler l’apparition de tout changement cutané, notamment d’éruption cutanée et d’une photosensibilité, et ils devront être adressés à une consultation spécialisée pour une évaluation plus approfondie, si nécessaire.Carcinome épidermoïde non cutané :
Un examen de la tête et du cou, avec au minimum une inspection visuelle de la muqueuse buccale et une palpation des ganglions lymphatiques, et un scanner du thorax devront être réalisés avant le début du traitement puis régulièrement.

En cas de résultat suspect, le patient devra être adressé à une consultation spécialisée.Photosensibilité :
Des cas de photosensibilité dont certains sévères ont été rapportés au cours des essais cliniques. Les patients ne doivent pas s’exposer au soleil, doivent porter des vêtements couvrants et utiliser un écran solaire ayant un indice de protection maximal à large spectre ainsi qu’un baume pour les lèvres ayant un indice de protection maximal afin d’éviter les coups de soleil pendant la prise du médicament, et pendant au moins 5 jours après l’arrêt de celui-ci.

En cas de photosensibilité de grade 3 ou plus, une interruption de traitement/adaptation de posologie est recommandée (cf Posologie).Eruption cutanée, arthralgie, fatigue :
Des cas d’éruption cutanée, d’arthralgie et de fatigue, légers à sévères ont été rapportés au cours des essais cliniques. En cas d’éruption cutanée, d’arthralgie ou de fatigue de grade 3 ou plus, une interruption de traitement/adaptation de posologie est recommandée (cf Posologie).Anomalies du bilan hépatique :
Une élévation des enzymes hépatiques peut se produire au cours du traitement. La fonction hépatique (transaminases, bilirubine et phosphatase alcaline) doit être évaluée avant le traitement puis régulièrement au cours du traitement ou selon les indications cliniques. Les anomalies du bilan hépatique peuvent conduire à une interruption de traitement, un ajustement de posologie ou à l’arrêt du traitement (cf Posologie).Anomalies de l’ECG :
Un allongement de l’intervalle QT dose-dépendant a été observé dans un essai non contrôlé de phase II, conduit en ouvert, chez des patients atteints de mélanome métastatique ayant été préalablement traités.

Le traitement par vémurafénib en association avec des agents connus comme ayant un potentiel proarythmique, chez des patients ayant un syndrome du QT long congénital ou chez des patients avec un QTc > 500 ms devrait être évité. Dans tous ces cas, le traitement ne devra être débuté qu’avec un avis cardiologique spécialisé et une évaluation du bénéfice attendu au regard des risques encourus.

L’ECG et les électrolytes doivent être contrôlés avant l’initiation du traitement avec RO5185426 puis régulièrement pendant le traitement. Au cours du traitement, si le QTc excède 500 ms ou si la différence par rapport à la valeur mesurée avant le traitement est >= 60 ms, le traitement par RO5185426 doit être temporairement interrompu.

Une évaluation appropriée des électrolytes doit être réalisée et les corrections nécessaires effectuées ; les facteurs de risque cardiaques doivent être contrôlés (par exemple, insuffisance cardiaque congestive, bradyarythmies).

Le traitement ne peut être repris que lorsque le QTc a diminué en dessous de 500 ms et la reprise doit se faire à une dose plus faible. Un arrêt définitif du traitement par RO5185426 est recommandé si le QTc est > 500 ms et que la différence par rapport à la valeur mesurée avant traitement est > 60 ms.Tableau 2 : Extrait du Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Published: May 28, 2009

Effet indésirable	Grade 1	Grade 2	Grade 3	Grade 4	Grade 5
Arthralgies	Douleur légère	Douleur modérée ; limitation de certaines activités de la vie quotidienne telles que : préparer à manger, acheter des habits, utiliser le téléphone, manipuler de l’argent.	Douleur sévère ; limitation dans la réalisation des soins quotidiens : se laver, s’habiller, se déshabiller, se nourrir, aller aux toilettes, prendre ses médicaments.
Fatigue	Fatigue améliorée par le repos	Fatigue non améliorée par le repos ; limitation de certaines activité de la vie quotidienne telles que : préparer à manger, acheter des habits, utiliser le téléphone, manipuler de l’argent.	Fatigue non améliorée par le repos ; limitation dans la réalisation des soins quotidiens : se laver, s’habiller, se déshabiller, se nourrir, aller aux toilettes, prendre ses médicaments.
Photosensibilité	Erythème non douloureux et érythème sur moins de 10% de la surface corporelle.	Erythème douloureux sur 10 à 30% de la surface corporelle.	Erythème sur plus de 30% de la surface corporelle et érythème avec des phlyctènes ; photosensibilité ; indication de corticothérapie orale ; indication d’analgésiques (i.e. narcotiques ou AINS).	Mise en jeu du pronostic vital ; Intervention urgente indiquée.	Décès
Eruption maculopapulaire/ Eruption acnéiforme	Papules et /ou pustules sur moins de 10% de la surface corporelle, associées ou pas à d’autres symptômes (prurit, douleur).	Papules et/ou pustules sur 10 – 30% de la surface corporelle, associées ou pas à d’autres symptômes (prurit, douleur) ; avec impact psychologique ; limitation de certaines activités de la vie quotidienne telles que : préparer à manger, acheter des habits, utiliser le téléphone, manipuler de l’argent.	Papules et/ou pustules sur plus de 30% de la surface corporelle, associées ou pas à d’autres symptômes (prurit, douleur) ; limitation de certaines activités de la vie quotidienne telles que : préparer à manger, acheter des habits, utiliser le téléphone, manipuler de l’argent ; associés à une surinfection traitée par antibiothérapie per os.	Papules et /ou pustules (quelque soit la surface corporelle atteinte) associées ou pas à d’autres symptômes (prurit, douleur) ; associées à une surinfection étendue traitée par antibiothérapie IV ; mise en jeu du pronostic vital.	Décès
Transaminases (ASAT/ALAT)	> limite supérieure normale (LSN) et jusqu’à 3 fois LSN.	Elévation asymptomatique > 3 fois LSN et jusqu’à 5 fois la LSN ; élévation >3 LSN avec apparition ou aggravation de fatigue, nausées, vomissements, douleur ou hypersensibilité de l’hypochondre droit, fièvre, éruption cutanée ou éosinophilie.	Elévation supérieure à 5 fois LSN et jusqu’à 20 fois LSN ; Elévation supérieure à 5 fois LSN pendant plus de 2 semaines.	Elévation supérieure à 20 fois LSN.
Phosphatase alcaline	> limite supérieure normale (LSN) et jusqu’à 2,5 fois LSN.	Elévation > 2,5 fois LSN et jusqu’à 5 fois la LSN.	Elévation supérieure à 5 fois LSN et jusqu’à 20 fois LSN.	Elévation supérieure à 20 fois LSN.
Bilirubine	> limite supérieure normale (LSN) et jusqu’à 1,5 fois LSN.	Elévation > 1,5 fois LSN et jusqu’à 3 fois la LSN.	Elévation supérieure à 3 fois LSN et jusqu’à 10 fois LSN.	Elévation supérieure à 10 fois LSN.	Décès

Voir banque Interactions Médicamenteuses

 Grossesse :

– Femmes susceptibles d’avoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes :
Les femmes susceptibles de procréer et les hommes ayant une partenaire susceptible de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 6 mois après son arrêt.

De plus et afin de dépister une éventuelle grossesse, un test sérique de grossesse devra être réalisé dans les 7 jours qui précèdent l’initiation du traitement.

– Grossesse :
En l’absence de donnée chez la femme enceinte, le traitement doit être arrêté en cas de grossesse sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

 Allaitement :

En l’absence de donnée sur le passage du vémurafénib dans le lait maternel, l’allaitement doit être arrêté au cours du traitement.

L’effet du vémurafénib sur l’aptitude à conduire les véhicules ou à utiliser les machines n’a pas été étudié.

Cependant, compte tenu du profil de tolérance, vémurafénib peut provoquer des effets indésirables tels que de la fatigue ou des vertiges pouvant perturber la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Il est recommandé aux patients ayant eu des antécédents de ces effets indésirables pendant le traitement de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

Résumé du profil de sécurité :
La sécurité du vémurafénib a été évaluée dans l’essai de phase II (NP22657) conduit chez 132 patients atteints de mélanome de stade IV avec une mutation BRAF V600 après échec d’au moins une ligne de traitement.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient arthralgie (57,6%), éruption cutanée (51,5%), réaction de photosensibilité (49,2%), fatigue (38,6%), alopécie (33,3%), prurit (27,3%), papillome cutané (27,3%) et carcinomes épidermoïdes cutanés (24,2%). Les carcinomes épidermoïdes cutanés ont été très fréquemment rapportés et ont été traités le plus souvent par exérèse locale.

Les évènements indésirables de grade 4 suivants ont été rarement rapportés : élévation des gamma glutamyl transférases (GGT), augmentation de la bilirubine conjuguée, neuropathie périphérique, hyperuricémie.

Tableau 3 : Liste des évènements indésirables associés à l’utilisation de RO5185426 évalués par les investigateurs dans l’essai de phase II NP22657 par système classe-organe (en MedDRA) et par ordre de fréquence. La terminologie de la classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquents (>=1/10), fréquents (>=1/100 à <1/10).

Système classe-organe	Très fréquent (>=1/10)	Fréquent (>=1/100 à <1/10)
Infections et infestations		Folliculite, infection cutanée.
Tumeurs bénignes, malignes ou non spécifiées	Papillome cutanée, carcinomes épidermoïdes de la peau, kératose séborrhéique.	Carcinome basocellulaire, kératoacanthome, naevus mélanocytaire, acrochordon, dyskératome verruqueux.
Affections hématologiques et du système lymphatique		Anémie, lymphopénie, leucopénie, neutropénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Baisse de l’appétit.	Hypokaliémie, déshydratation, hyperuricémie, hypophosphatémie.
Affections psychiatriques		Dépression, anxiété, insomnie, altération de l’humeur.
Affections du système nerveux	Céphalée, dysgueusie, neuropathie périphérique.	Etourdissements, dysesthésie, neuropathie périphérique sensitive, paresthésie, paralysie faciale, hyperesthésie, somnolence, tremblements.
Affections oculaires		Uvéite, troubles de la vision, hyperémie oculaire, photophobie, épisclérite, larmoiement.
Affections ORL		Vertige.
Affections cardiaques		Epanchement péricardique.
Affections vasculaires		Bouffée congestive, bouffée de chaleur, hypertension artérielle.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Toux, dyspnée, douleur oropharyngée, rhinorrhée, cornage.
Affections gastro-intestinales	Nausées, diarrhée, vomissements.	Constipation, dyspepsie, dysphagie, lèvres sèches, douleur abdominale, incontinence fécale, selles fréquentes, stomatite.
Affections hépatobiliaires		Hyperbilirubinémie.
Affections de la peau et tu tissu sous-cutané	Eruptions cutanées*, réaction de photosensibilité, alopécie, prurit, hyperkératose, peau sèche, * Différents types d’éruption cutanée ont été observés : (érythémateuse, maculopapullaire, localisation généralisée, prurigineuse ou non).	Keratosis pilaris, érythrodysesthésie palmoplantaire, dermatite acnéiforme, acné, exfoliation de la peau, dermatite, nodule cutané, kyste cutané, induration, érythème noueux, milium, douleur cutanée, hyperpigmentation cutanée, masse cutanée, ulcération de la peau, nodule sous-cutané.
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Arthralgies, myalgies.	Arthrite, douleur musculo-squelettique, douleur des extrémités, oedème des articulations, dorsalgie, raideur musculo-squelettique, douleur osseuse, faiblesse musculaire, douleur au cou, tendinite.
Affections du rein et des voies urinaires		Pollakiurie, protéinurie.
Sein et système reproducteur		Douleurs mamelonnaires.
Affections congénitales, familiales et génétiques		Syndrome du naevus dysplasique.
Troubles généraux	Fatigue, oedème périphérique.	Pyrexie, asthénie, xérose, douleur, malaise, frissons.
Investigations	Augmentation des GGT	Augmentation des phosphatases alcalines, augmentation des alanine aminotranférases (ALAT), augmentation de la créatininémie, augmentation de la bilirubinémie, perte de poids, allongement de l’intervalle QT à l’ECG, augmentation des aspartate aminotransférases (ASAT),
Affections liées aux procédures	Erythème solaire

Description de certains évènements indésirables :
– Carcinome épidermoïde cutané (CEC) :
Des CEC ont été rapportés chez les patients traités. Ces CEC sont apparus en moyenne 8 semaines après le début du traitement mais peuvent aussi apparaitre après l’arrêt de celui-ci. Dans les essais cliniques, les CEC, évalués par un laboratoire d’anatomopathologie centralisé étaient essentiellement composés de sous-type histologique kératoacanthome. Ces lésions ont été le plus souvent traitées par exérèse locale.

– Anomalies de la fonction hépatique :
Des cas d’élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés. Un cas d’ictère associé à des anomalies de la fonction hépatique a été observé.

– Photosensibilité / réactions cutanées :
Le vémurafénib a été associé à des cas de toxicité cutanée (par exemple, éruption cutanée et photosensibilité). En raison de la gravité de certaines réactions cutanées, le traitement par RO5185426 a été interrompu et la dose a été réduite.

– Arthralgies :
Chez les patients avec des arthralgies sévères, le traitement par RO5185426 a été interrompu et la dose a été réduite. Aucun patient avec une arthralgie n’a arrêté définitivement le traitement.

– Fatigue :
Des cas de fatigue ont été rapportés. Chez les patients avec une fatigue sévère, le traitement par RO5185426 a été interrompu et la dose a été réduite. Aucun patient avec une fatigue n’a arrêté définitivement le traitement.

• Classement ATC : 
      NON RENSEIGNE

• Classement Vidal : 
      Antinéoplasique : Inhibiteur des tyrosine kinases : vémurafénib Cancérologie
  

• CIP : 5892948 (RO5185426 (VEMURAFENIB) 240 mg cp pellic : Fl/120 [ATU]).
  

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