LYTOS®

acide clodronique sel disodique

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 520 mg (blanc) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Acide clodronique (DCI) sel disodique anhydre	520 mg
(sous forme tétrahydratée : 649,73 mg/cp)

Excipients : Noyau : talc, amidon de maïs, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, amidon de maïs modifié. Pelliculage : hypromellose, copolymère d’acrylates et métacrylates neutre (Eudragit E 308), macrogol 10 000, lactose monohydraté, talc, dioxyde de titane, polysorbate 80, citrate de sodium dihydraté.

INDICATIONS

Traitement palliatif des ostéolyses d’origine maligne avec ou sans hypercalcémie, en complément du traitement spécifique de la tumeur (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Traitement des hypercalcémies malignes en relais de la forme injectable.

Dans les cas d’hypercalcémie, le traitement doit être associé à une réhydratation optimale.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Réservé à l’adulte.

La posologie recommandée est de 2 comprimés par jour (soit 1040 mg de clodronate disodique). En cas de besoin, elle peut être augmentée jusqu’à 4 comprimés/jour (soit 2080 mg). La dose quotidienne totale peut être prise en une seule fois, par exemple au coucher au moins 2 heures après le dîner ou au réveil à jeun, 1 heure avant le petit déjeuner. Le cas échéant, elle peut être administrée en deux prises fractionnées, afin d’améliorer la tolérance digestive.

En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml/min), la posologie doit être réduite de moitié (c’est-à-dire 1 comprimé par jour en règle générale).

La durée du traitement est fonction de l’évolution de la maladie. Le traitement par le clodronate disodique est habituellement un traitement à long terme.

Coût du traitement journalier : 7,72 euro(s).Les comprimés de Lytos doivent être pris à distance des repas. Ils doivent être avalés avec une grande quantité de liquide à faible teneur en calcium et en aucun cas avec du lait (cf Mises en garde/Précautions d’emploi, Interactions).

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Hypersensibilité au produit.
Insuffisance rénale sévère.
Allaitement.

Relatives :

Grossesse.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Les patients doivent être correctement hydratés avant et pendant la période de traitement.
La fonction rénale doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par voie orale.
L’élimination de clodronate étant essentiellement rénale, l’administration sera modifiée, voire interrompue, en cas d’altération grave de la fonction rénale (cf Posologie/Mode d’administration).
La calcémie doit être régulièrement surveillée lors du traitement oral par le clodronate disodique. En cas d’hypocalcémie, réduire la posologie en fonction des besoins. Dans le traitement de l’hyperostéolyse d’origine maligne, le traitement par Lytos ne doit pas remettre en cause l’instauration du traitement spécifique.
Ne pas administrer avec des aliments à forte teneur en calcium, par exemple lait et produits laitiers.
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Nécessitant des précautions d’emploi :

Sels de calcium (voie orale), sels de fer (voie orale), topiques gastro-intestinaux, antiacides (sels, oxydes et hydroxydes de magnésium, d’aluminium et de calcium) : diminution de l’absorption digestive des bisphosphonates.
Prendre ces produits à distance des bisphosphonates (plus de 2 heures, si possible).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents.

Lorsqu’il est administré pendant toute la gestation, ce médicament est à l’origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s’observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d’action de la molécule, par chélation du calcium.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du clodronate lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l’utilisation du clodronate est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l’argument pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

Allaitement :

En cas de traitement par ce médicament, l’allaitement est contre-indiqué.

EFFETS INDÉSIRABLES

Des symptômes digestifs, tels que nausées et diarrhées, peuvent se produire, en particulier en début de traitement et à fortes doses.
Altération de la fonction rénale dans des cas isolés.
Des réactions allergiques (cutanées en particulier) ont été rapportées dans des cas isolés.
Un cas de bronchoconstriction a été rapporté dans la littérature chez un patient présentant un asthme à l’aspirine.
4 cas de leucémies ont été rapportés sur les 663 premiers malades traités jusqu’en 1981.
Depuis, aucun cas n’a été rapporté, malgré les études sur plusieurs centaines de malades. La relation de causalité n’a pas été établie, justifiant ainsi, jusqu’à plus ample information, la restriction de prescription dans les affections néoplasiques.

Examens biologiques :

Une hypocalcémie peut apparaître au cours du traitement ; des modifications réversibles des paramètres suivants ont été observées : diminution de la phosphatémie et augmentation des taux sériques des phosphatases alcalines, de la LDH et des transaminases.

SURDOSAGE

Il n’existe, à l’heure actuelle, aucune donnée sur un éventuel surdosage aigu par le clodronate disodique. Il faut cependant s’attendre à des nausées et des vomissements, dans ce cas, le traitement consiste à prendre des mesures symptomatiques.

Théoriquement, l’ingestion d’une quantité importante de clodronate disodique devrait entraîner une hypocalcémie, en raison de son action complexante des ions calcium. Le traitement consisterait alors à corriger cette hypocalcémie en cas de manifestations cliniques par l’administration d’aliments à forte teneur en calcium (lait par exemple) ou, dans les cas sévères, par l’injection intraveineuse de gluconate de calcium.

PHARMACODYNAMIE

Bisphosphonates (code ATC : M05BA02 ; M : muscle et squelette).

Le clodronate disodique appartient à la famille des bisphosphonates, dont l’action s’exerce spécifiquement sur l’os. Cette action sélective repose sur leur forte affinité pour les composants minéraux du tissu osseux et se traduit par une inhibition de l’activité ostéoclastique.

A des concentrations entraînant une inhibition de l’ostéolyse, le clodronate disodique n’a aucun effet sur la minéralisation normale de l’os.

Dans les états hypercalcémiques, le clodronate réduit les taux sériques élevés, et chez les patients normocalcémiques, l’action anti-ostéolytique du clodronate disodique est démontrée par une diminution de l’excrétion urinaire du calcium et de l’hydroxyproline.

L’administration quotidienne de ce produit réduit la formation de nouvelles lésions ostéolytiques et ralentit l’extension des lésions osseuses existantes.

Chez les malades présentant des métastases osseuses, des lésions osseuses en rapport avec un myélome, le clodronate ralentit le développement des lésions squelettiques existantes. Le clodronate induit également une diminution des phénomènes algiques liés à l’hyperostéolyse.

PHARMACOCINÉTIQUE

Comme tous les bisphosphonates, le clodronate disodique est faiblement absorbé par l’intestin après administration orale (1 à 3 %). Environ 70 % de la quantité absorbée sont excrétés par voie rénale et la plus grande partie restante se fixe sur l’os. En raison de sa haute affinité pour les composants minéraux du tissu osseux, le clodronate disodique agit sélectivement sur l’os. Il ne subit pas de métabolisation et est éliminé dans les urines, sous forme inchangée.

La mesure des concentrations sériques d’acide clodronique pendant une durée suffisamment longue révèle l’existence de plusieurs demi-vies, correspondant à un mode multicompartimental. On observe 3 demi-vies, de respectivement 1 heure, 5 à 6 heures et 10 à 16 heures. La demi-vie calculée à partir des données urinaires est d’environ 10 heures. Les valeurs des demi-vies et les observations à long terme suggèrent l’absence de risque d’accumulation du produit après administration aux doses quotidiennes recommandées. Il n’est donc pas nécessaire d’utiliser une dose de charge, l’ingestion orale des doses quotidiennes recommandées suffit pour que le traitement soit efficace.

Chez des patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale, les clairances systémique et rénale du clodronate disodique dépendent de l’état de la fonction rénale. Il y a lieu de réduire la posologie de moitié lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min.

La demi-vie du clodronate disodique dans le tissu osseux dépend du taux de renouvellement de ce dernier.

Lors de la résorption osseuse, la libération du clodronate lié à l’os induit des concentrations agissant localement au site de l’ostéolyse, ayant donc une action inhibitrice directe sur les ostéoclastes et les autres cellules de la résorption osseuse.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Toxicité aiguë :: Chez la souris, la DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale et de l’ordre de 240 mg/kg par voie intraveineuse.; Le rat est plus sensible (DL50 = 1700 mg/kg par voie orale et 65 mg/kg par voie intraveineuse).

Toxicité subchronique et chronique :

Après 4 semaines d’administration par voie intraveineuse, les doses de 45 mg/kg chez le chien et de 80 mg/kg chez le rat se sont situées dans les limites admises de tolérance.

Par voie orale, la tolérance est restée dans les limites admises après un traitement de :

40 mg/kg/j, pendant 9 mois chez le chien ;
250 mg/kg/j, jusqu’à 52 semaines chez le rat ;
300 mg/kg/j, pendant 12 mois chez le miniporc.

A des doses plus élevées, ont été observées des modifications de la muqueuse et de la sous-muqueuse gastro-intestinales, des enzymes hépatiques, de l’urée (à forte dose IV).

Cancérogenèse et mutagénicité :: Des études de cancérogenèse ont été conduites chez le rat et la souris à des doses ayant induit une légère toxicité et des modifications intenses de la structure de l’os (par exemple des doses allant jusqu’à 200 mg/kg/j chez le rat et 400 mg/kg/j chez la souris). Ces études n’ont révélé aucun potentiel cancérogène du clodronate.; Le clodronate disodique n’a fait preuve d’aucun potentiel mutagène au cours des nombreux tests in vitro et in vivo réalisés.

Toxicité de la reproduction :: Une étude publiée consacrée au potentiel tératogène de fortes doses intrapéritonéales de clodronate disodique chez la souris a mis en évidence une incidence accrue d’anomalies foetales externes.; Les différentes études de toxicité sur la reproduction n’ont révélé aucune anomalie péri ou postnatale.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température inférieure à 25 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400934042416 (1996 rév 07.09.2001).


Prix :	115.73 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
Logistique produits :
Tél : 01 49 35 80 37. Fax : 01 49 35 80 01

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