MODOPAR®

lévodopa, bensérazide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Modopar 125 dispersible :
Comprimé sécable pour suspension buvable à 100 mg/25 mg (blanc) : Tube de 60. Modopar 62,5 :
Gélule à 50 mg/12,5 mg (bleu et gris clair) : Tube de 60.
Modopar 125 :
Gélule à 100 mg/25 mg (bleu et rose) : Tube de 60.
Modopar 250 :
Gélule à 200 mg/50 mg (bleu et caramel) : Tube de 60.
Modopar LP 125 :
Gélule à libération prolongée à 100 mg/25 mg (bleu et vert) : Tube de 60.

COMPOSITION

Comprimé p susp buv à 100 mg/25 mg :	p cp
Lévodopa (DCI)	100 mg
Bensérazide (DCI)	25 mg
(sous forme de chlorhydrate : 28,48 mg/cp)

Excipients : acide citrique, amidon de maïs modifié, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Gélule à 50 mg/12,5 mg :	p gélule
Lévodopa (DCI)	50 mg
Bensérazide (DCI)	12,5 mg
(sous forme de chlorhydrate : 14,25 mg/gél)

Gélule à 100 mg/25 mg :	p gélule
Lévodopa (DCI)	100 mg
Bensérazide (DCI)	25 mg
(sous forme de chlorhydrate : 28,50 mg/gél)

Gélule à 200 mg/50 mg :	p gélule
Lévodopa (DCI)	200 mg
Bensérazide (DCI)	50 mg
(sous forme de chlorhydrate : 57 mg/gél)

Excipients (communs) : talc, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone K 90, mannitol (gél 50 mg/12,5 mg). Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171), indigotine (E 132), oxyde de fer (E 172). Calibrage : n° 4 (gél 50 mg/12,5 mg) ; n° 2 (gél 100 mg/25 mg) ; n° 1 (gél 200 mg/50 mg).

Gélule LP à 100 mg/25 mg :	p gélule
Lévodopa (DCI)	100 mg
Bensérazide (DCI)	25 mg
(sous forme de chlorhydrate : 28,50 mg/gél)

Excipients : méthylhydroxypropylcellulose (2910/4000 cP et 2910/50 cP), huile de ricin hydrogénée (stérotex K), hydrogénophosphate de calcium anhydre, D-mannitol granulé, polyvidone (K 90), talc, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine, oxyde de fer jaune, dioxyde de titane. Calibrage : n^o 1.

INDICATIONS

Maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens d’origine neurodégénérative.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Le traitement par Modopar doit être débuté progressivement, la dose d’entretien sera atteinte par paliers en recherchant la dose minimale efficace. La posologie quotidienne optimale est individuelle.

Traitement initial :: Il est conseillé de débuter le traitement par la dose la plus faible possible.; Au début de la maladie, il est recommandé de commencer le traitement par une gélule de Modopar 62,5, trois à quatre fois par jour. Dès qu’il est établi que le patient tolère bien ce premier dosage, il peut être augmenté lentement et très progressivement, par paliers, en fonction de la réponse clinique du patient. On atteint généralement un effet optimal après plusieurs semaines de traitement, réparti en 3 ou 4 prises quotidiennes.; L’absence de réponse clinique ou une réponse clinique insuffisante (inférieure à 30 % d’amélioration du score moteur de l’UPDRS) doit faire remettre en question le diagnostic et suspecter une autre étiologie qu’une maladie de Parkinson idiopathique.

Traitement d’entretien :: La dose optimale est strictement individuelle. Il ne faut pas augmenter la dose quotidienne si des mouvements anormaux apparaissent (surdosage), on doit même la diminuer légèrement s’ils persistent. Quand ces effets auront disparu ou seront atténués, on pourra à nouveau augmenter les doses si les signes parkinsoniens redeviennent gênants, quitte à suivre une progression plus lente (1 gélule supplémentaire toutes les 2 à 3 semaines).; Lorsque la posologie efficace est atteinte et que le malade est bien équilibré, il est possible de remplacer Modopar 62,5 par Modopar 125, ou Modopar 125 par Modopar 250 en se basant sur l’équivalence de : un comprimé dispersible de Modopar 125 ou une gélule de Modopar 125 pour deux gélules de Modopar 62,5, ou une gélule de Modopar 250 pour deux comprimés dispersibles de Modopar 125 ou deux gélules de Modopar 125. S’il s’avère nécessaire d’augmenter de nouveau les doses journalières, cette augmentation doit se faire mois par mois.; Chez les patients présentant des fluctuations d’efficacité de type fin de dose, ou des mouvements anormaux, il est justifié de fractionner les prises de Modopar au cours de la journée, d’utiliser les différentes formes galéniques (LP, dispersible, comprimé sécable) ou d’adjoindre un autre antiparkinsonien. Le nombre de prises et leur répartition au cours de la journée doivent être ajustés individuellement pour obtenir un effet optimal.

Observations particulières :

Chez les sujets âgés, le traitement doit être adapté avec attention.
Les patients traités par d’autres antiparkinsoniens peuvent recevoir Modopar. Dans ce cas, pendant l’installation du traitement par Modopar et l’apparition de ses effets thérapeutiques, il peut être nécessaire de réduire la posologie des autres médicaments ou de les supprimer progressivement. A l’inverse, l’introduction d’un autre antiparkinsonien (IMAO B, ICOMT, agoniste dopaminergique), en augmentant l’effet de Modopar, peut amener à baisser la dose de lévodopa.
Modopar 125 dispersible, sous forme buvable, est utile chez les patients ayant des difficultés pour avaler ou chez les patients qui nécessitent une prise de lévodopa avec un court délai d’action comme lors de l’akinésie matinale, de l’akinésie de l’après-midi, de l’akinésie de fin de dose (« wearing-off ») ou d’une prise mal absorbée (« delayed-on »).
Modopar LP 125 est destiné aux patients présentant des fluctuations motrices mal contrôlées par la forme à libération conventionnelle et aux patients présentant des fluctuations en rapport avec des variations des taux plasmatiques (par exemple les dyskinésies liées au pic). La substitution de Modopar standard par Modopar LP 125 peut se faire du jour au lendemain, à la même dose. Après 2-3 jours, il peut être nécessaire d’augmenter la dose quotidienne de lévodopa d’environ 30 % ou plus, selon la réponse clinique. Il est possible d’associer à Modopar LP Modopar standard ou Modopar dispersible, en particulier lors de la première prise du matin (exemple : à 8 h = Modopar LP 125 + Modopar 62,5). Chez les patients qui prennent des prises rapprochées (toutes les 2 heures), ou qui présentent des dyskinésies, il peut être nécessaire d’espacer les prises de Modopar LP pour éviter une accumulation de la lévodopa plasmatique avec risque de surdosage (mouvements anormaux) dans la deuxième partie de la journée. L’adaptation des doses de Modopar LP doit être lente et prudente avec des intervalles de plusieurs jours entre chaque modification de posologie. En cas d’akinésie nocturne, Modopar LP peut être prescrit au moment du coucher.
Après une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, le traitement sera repris à la dose antérieure, sauf si le malade a été dans l’impossibilité d’absorber les comprimés pendant plus de 4-5 jours, auquel cas le traitement sera repris en augmentant lentement la posologie jusqu’à la dose antérieurement prescrite.

Mode d’administration :

L’absorption de Modopar peut être modifiée par la prise des repas. Il est recommandé, autant que possible, de prendre Modopar au moins une demi-heure avant ou 1 heure après le repas.

Comprimé dispersible : il doit être dissous dans ¼ ou ½ verre d’eau (25-50 ml) donnant une suspension blanc laiteuse, sans goût. Celle-ci doit être remuée avant d’être bue, dans la demi-heure qui suit la préparation (celle-ci peut noircir par oxydation).

Gélule, gélule LP : le patient doit impérativement avaler la gélule entière, sans la croquer ou sans l’ouvrir.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la lévodopa ou au bensérazide.
Psychoses graves, confusion mentale.
Accidents cardiaques avec angor et troubles du rythme récents.
Glaucome à angle fermé.
Traitement à base de réserpine (cf Interactions).
Neuroleptiques antiémétiques (cf Interactions).
Occlusion intestinale, en raison de la présence d’huile de ricin (Modopar LP 125).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

Surveillance médicale attentive, y compris hospitalisation éventuelle en début de traitement, chez les malades ayant des antécédents ou des manifestations de :

troubles psychiques : risque d’aggravation. En cas de détérioration intellectuelle importante, le traitement par la lévodopa doit être maintenu à la dose minimale efficace ;
affections cardiaques (insuffisance coronaire, troubles du rythme, insuffisance cardiaque) ;
hypotension artérielle orthostatique. L’étiologie doit être recherchée avant l’instauration du traitement (elle est souvent d’origine iatrogène). Des mesures simples doivent être conseillées (par exemple : augmentation de l’apport hydrosodique, port de bas de contention). Le traitement médicamenteux est indiqué en cas d’hypotension artérielle orthostatique symptomatique ;
ulcères gastroduodénaux (différer le début du traitement en cas d’ulcère en évolution).

Une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine ont été rapportés lors du traitement par lévodopa. Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodromes, a été très rarement rapporté. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis de se montrer prudents lors de la conduite automobile ou de l’utilisation des machines pendant le traitement avec la lévodopa. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d’apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Administration prudente en cas de glaucome à angle ouvert. Une surveillance régulière de la pression intra-oculaire est conseillée, la lévodopa pouvant théoriquement entraîner une augmentation de la pression intra-oculaire.

En début de traitement, éviter l’interruption brutale des médicaments antiparkinsoniens anticholinergiques en cours.

Le traitement par Modopar ne doit pas être interrompu brutalement. Une telle interruption du traitement peut entraîner l’équivalent d’un « syndrome malin des neuroleptiques » (hyperthermie, rigidité musculaire, troubles psychiques, augmentation de la créatinine-phosphokinase sérique) qui peut menacer le pronostic vital. Après évaluation, le traitement par Modopar peut éventuellement être repris.

Des cas de jeu pathologique (compulsion au jeu), d’hypersexualité et d’augmentation de la libido ont été rapportés, chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des médicaments dopaminergiques, dont le Modopar. Ces cas sont principalement survenus chez des patients traités par des posologies élevées et ont été généralement réversibles après diminution des doses ou arrêt du médicament dopaminergique (cf Effets indésirables).

Modopar LP 125 : en raison de la présence d’huile de ricin, risque de sensibilisation, notamment chez l’enfant de moins de 3 ans.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Neuroleptiques antiémétiques : antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques. Utiliser un antiémétique dénué d’effets extrapyramidaux.
Réserpine (alcaloïdes totaux du rauwolfia) : inhibition des effets de la lévodopa.

Déconseillées :

Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine) : antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques. Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.

Nécessitant des précautions d’emploi :

Méthyldopa : augmentation de l’activité de la lévodopa, mais également de ses effets indésirables ; majoration de l’effet antihypertenseur de la méthyldopa. Surveillance clinique et éventuellement diminution des doses de lévodopa.

A prendre en compte :

Sélégiline : augmentation du risque d’hypotension orthostatique.
IMAO non sélectifs : potentialisation des effets pharmacologiques, et notamment tensionnels, par inhibition du métabolisme des catécholamines formées dans le secteur extracérébral. L’association de la L-dopa avec des inhibiteurs de la dopa-décarboxylase (IDC) rend cette interaction peu probable.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l’association lévodopa-bensérazide lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, si cela est possible, différer la mise en route de l’association lévodopa-bensérazide au-delà du premier trimestre. En cas d’impossibilité ou de traitement instauré préalablement à la grossesse, une surveillance prénatale soigneuse est nécessaire.

Allaitement :

L’allaitement est déconseillé.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L’attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines doit être attirée sur la possibilité de manifestations vertigineuses liées à l’utilisation de ce médicament.

Les patients traités par lévodopa présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine, doivent être informés qu’ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait exposer eux-mêmes ou d’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès (par exemple l’utilisation de machines), jusqu’à la disparition de ces effets (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

EFFETS INDÉSIRABLES

Des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, anorexie, dysgueusie) peuvent survenir surtout pendant la période d’ajustement de la posologie, généralement maîtrisés par la prise de nourriture avec le traitement et une progression lente des doses. Des cas de constipation et de bouche sèche ont été décrits.

Une somnolence a été rapportée lors du traitement par lévodopa. Dans de très rares cas, une somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d’apparition soudaine ont été rapportés.

Des cas de jeu pathologique (compulsion au jeu), d’hypersexualité et d’augmentation de la libido ont été rapportés depuis la mise sur le marché (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Au cours de l’évolution de la maladie peuvent apparaître des crampes musculaires douloureuses, avec rigidité locale (dystonie de fin de dose), des dyskinésies (ou mouvements anormaux), témoins d’une variation de sensibilité des récepteurs dopaminergiques. Une des premières mesures thérapeutiques est le fractionnement des prises de lévodopa au cours de la journée. La résurgence des symptômes parkinsoniens, dont l’akinésie, témoigne de la progression de la maladie.

Des troubles psychiques (délire, agitation, anxiété, hallucinations, confusion mentale, épisodes psychotiques, troubles du sommeil : insomnies et cauchemars) peuvent survenir, en particulier chez les sujets âgés et les sujets présentant des antécédents de tels troubles. Il est possible de les limiter en commençant le traitement avec des doses faibles que l’on augmente progressivement.

De très rares cas d’allergies cutanées (prurit, rash cutané) ont été décrits.

Des troubles du rythme cardiaque, une hypotension artérielle orthostatique, peuvent apparaître.

De très rares cas d’anémie hémolytique, de leucopénie et de thrombocytopénie sont rapportés, justifiant des contrôles périodiques.

Élévation des phosphatases alcalines et, de façon transitoire, des transaminases.

Coloration des urines, de la sueur et de la salive, généralement en brun-rouge, s’assombrissant à la lumière.

Possibilité de vomissements noirâtres (métabolites de la dopamine de couleur noire).

Modopar LP 125 : en raison de la présence d’huile de ricin, troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales).

SURDOSAGE

Les accidents de surdosage connus à la lévodopa sont rares.

Les manifestations cliniques peuvent être : disparition totale des signes parkinsoniens, mouvements anormaux, épisode confusionnel, insomnie, nausées, vomissements, tachycardie sinusale, variations tensionnelles. Dans ce cas : lavage gastrique immédiat, surveillance de la fonction cardiaque et respiratoire.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiparkinsoniens dopaminergiques (code ATC : N04BA02).

Le déficit en dopamine dans les noyaux gris centraux est la principale anomalie biochimique de la maladie de Parkinson. La lévodopa apportée par voie digestive, puis sanguine, passe dans le tissu cérébral et, par sa transformation en dopamine, vient pallier ce déficit. Le traitement à visée substitutive est efficace sur l’akinésie ainsi que sur la rigidité. Le tremblement est moins favorablement influencé et d’une façon plus tardive.

Le bensérazide, inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique, empêche la lévodopa périphérique d’être métabolisée en dopamine et permet une réduction de la quantité de lévodopa ingérée pour un effet thérapeutique équivalent ou supérieur. La quantité de dopamine plasmatique étant fortement diminuée, cette efficacité s’accompagne d’une réduction des effets secondaires périphériques (nausées, hypotension artérielle).

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La lévodopa est rapidement absorbée au niveau du jéjunum, par un transport actif.; La lévodopa n’est pas absorbée au niveau de l’estomac, qui joue le rôle d’une valve régulatrice délivrant plus ou moins vite la lévodopa dans le jéjunum. La concentration maximale est atteinte une heure après l’ingestion de Modopar standard. La biodisponibilité de la lévodopa est de 98 % (74 % – 112 %).; La prise simultanée d’aliments, les repas riches en protéines ou en certains acides aminés retardent la résorption du produit et diminuent son pic plasmatique. La prise de lévodopa (Modopar standard) après un repas diminue la concentration plasmatique maximale de 30 %.; Les paramètres pharmacocinétiques de Modopar dispersible sont similaires à ceux de la forme standard, avec un temps d’apparition plus court du pic de concentration maximale.; Les concentrations maximales de la forme gélule à libération prolongée sont inférieures de 20 à 30 % par rapport à la forme standard et surviennent 2 à 3 heures après l’ingestion (5 heures après une prise post-prandiale). La demi-vie plasmatique est allongée par rapport à celle de Modopar standard. La biodisponibilité de Modopar LP est de 50 à 70 % de la biodisponibilité de la forme standard.

Distribution :: Seule une faible quantité de la lévodopa ingérée franchit la barrière hémato-encéphalique par un système de transport actif. La lévodopa n’est pas liée aux protéines, son volume de distribution est de 57 litres.; Le bensérazide aux doses thérapeutiques ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Il est retrouvé principalement dans les poumons, l’intestin grêle et le foie.

Métabolisme :: La lévodopa est métabolisée par deux voies principales (décarboxylation en dopamine et O-méthylation en 3-O-méthyldopa) et deux voies mineures (transamination et oxydation).; Les patients traités par Modopar ont des concentrations plasmatiques élevées en lévodopa et en 3-O-méthyldopa, et peu en dopamine. La 3-O-méthyldopa, dont la demi-vie d’élimination est de 15 à 17 h, se maintient en plateau au cours d’un traitement chronique.; Chez les patients recevant un ICOMT, pour une même dose de Modopar, les concentrations plasmatiques de 3-O-méthyldopa sont abaissées alors que les concentrations plasmatiques de lévodopa sont augmentées.; Le bensérazide est rapidement métabolisé (hydroxylation) au niveau intestinal et hépatique.

Élimination :: Associée au bensérazide, la demi-vie d’élimination de la lévodopa est de 1,5 heure.; Elle est légèrement augmentée chez le sujet parkinsonien âgé (+ 25 %).; La clairance de la lévodopa est de 430 l/min. 80 % de la dose de lévodopa sont excrétés par le rein en 24 heures sous forme de métabolites de la dopamine.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Comprimé pour suspension buvable et gélule LP :

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à l’abri de l’humidité et à une température inférieure à 25 °C.

Gélule :

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400933313128 (1990, RCP rév 14.03.2008) cp p susp buv.
	3400932407620 (1980, RCP rév 30.03.2010) gél à 50/12,5 mg.
	3400931704294 (1974/88, RCP rév 30.03.2010) gél à 100/25 mg.
	3400931704874 (1974/88, RCP rév 30.03.2010) gél à 200/50 mg.
	3400932985371 (1987, RCP rév 14.03.2008) gél LP à 100/25 mg.


Prix :	9.01 euros (60 cp séc p susp buv 100/25 mg).
	5.28 euros (60 gél à 50/12,5 mg).
	9.01 euros (60 gél à 100/25 mg).
	15.26 euros (60 gél à 200/50 mg).
	9.83 euros (60 gél LP à 100/25 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

ROCHE
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