ACTIVELLE®

estradiol, noréthistérone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé (rond ; biconvexe ; gravé « NOVO 288 » sur un côté et avec le logo APIS sur l’autre ; blanc) : Boîte de 28, avec distributeur.

COMPOSITION

	p cp
Estradiol (DCI) hémihydraté exprimé en estradiol anhydre	1 mg
Noréthistérone (DCF) acétate	0,50 mg

Excipients : Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, copovidone, talc, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, talc, triacétate de glycérol.

Teneur en lactose : 37,5 mg/cp.

INDICATIONS

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus d’un an.
Prévention de l’ostéoporose postménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l’ostéoporose.

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Activelle est un produit d’hormonothérapie substitutive combinée continue conçu pour être utilisé chez les femmes qui ont un utérus intact. Un comprimé doit être pris par voie orale une fois par jour sans interruption, de préférence à la même heure du jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes postménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Un passage à un produit combiné plus fortement dosé peut être indiqué si, après trois mois de traitement, le soulagement attendu des symptômes est insuffisant.

Chez les femmes présentant une aménorrhée et ne suivant pas de traitement hormonal substitutif (THS) ou chez les femmes ayant précédemment suivi une autre hormonothérapie substitutive combinée continue, le traitement par Activelle peut être débuté n’importe quel jour. Chez les femmes précédemment traitées par THS séquentiel, le traitement doit débuter juste après la fin des saignements de privation.

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, celui-ci doit être pris dès que possible dans les 12 heures qui suivent l’heure habituelle de la prise. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit être jeté. L’oubli d’une dose peut favoriser la survenue de saignements et de spottings.

CONTRE-INDICATIONS

Cancer du sein connu ou suspecté, ou antécédents de cancer du sein.
Tumeurs malignes estrogénodépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l’endomètre).
Hémorragie génitale non diagnostiquée.
Hyperplasie endométriale non traitée.
Antécédent d’accident thromboembolique veineux idiopathique ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).
Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques.
Hypersensibilité connue à l’un des principes actifs ou à l’un des excipients.
Porphyrie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie.

Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Examen clinique et surveillance :: Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des mises en garde/précautions d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.; Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (cf paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance :

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par Activelle comprimé pelliculé, en particulier :

Léiomyome (fibrome utérin), ou endométriose.
Antécédent ou présence de facteurs de risque thromboembolique (voir ci-dessous).
Facteurs de risque de tumeurs estrogénodépendantes, par exemple : premier degré d’hérédité pour le cancer du sein.
Hypertension artérielle.
Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique).
Diabète avec ou sans atteinte vasculaire.
Lithiase biliaire.
Migraines ou céphalées sévères.
Lupus érythémateux disséminé.
Antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous).
Épilepsie.
Asthme.
Otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

Ictère ou altération de la fonction hépatique.
Augmentation significative de la pression artérielle.
Céphalée de type migraine inhabituelle.
Grossesse.

Hyperplasie endométriale :

Le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls (cf Effets indésirables). Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.
Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein :: Une étude randomisée versus placebo, la « Women’s Health Initiative Study (WHI) », et des études épidémiologiques incluant la « Million Women Study (MWS) » ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estroprogestatives ou la tibolone (cf Effets indésirables).; Pour tous les THS, l’augmentation du risque devient significative après quelques années d’utilisation et augmente avec la durée de traitement. Le risque diminue dès l’arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).; Dans l’étude MWS, l’association d’un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l’estradiol (E2) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d’administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n’a pas été mis en évidence d’influence de la voie d’administration sur le risque de cancer du sein.; Dans l’étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s’accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.; Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Accidents thromboemboliques veineux :

Le THS est associé à un risque relatif accru d’accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices.
Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d’accidents thromboemboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.
Les facteurs de risque reconnus d’accidents thromboemboliques veineux sont : antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (index de masse corporelle [IMC] > 30 kg/m²), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.
Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thromboembolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d’accidents thromboemboliques ou d’avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d’éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée jusqu’à ce qu’une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu’un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.
Le risque d’accident thromboembolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d’intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thromboembolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.
En cas d’immobilisation prolongée ou en cas d’intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
La survenue d’un accident thromboembolique impose l’arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne :: Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d’un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l’acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques, WHI et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d’utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d’études randomisées contrôlées sont disponibles concernant les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires des autres THS. De ce fait, il n’est pas certain que ces résultats s’appliquent également à ces spécialités.

Accidents vasculaires cérébraux :: Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l’acétate de médroxyprogestérone. Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d’accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d’estrogènes conjugués équins et d’acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L’effet sur le risque d’accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.

Cancer des ovaires :: Certaines études épidémiologiques ont montré qu’une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d’un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien. L’effet d’une utilisation prolongée d’un THS estroprogestatif n’est pas connu.

Autres précautions d’emploi :

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l’augmentation possible des taux circulants des principes actifs d’Activelle.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid-binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA [radio-immunoassay]) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid-binding globulin) et la SHBG (sex hormone-binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.
D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
Il n’a pas été mis en évidence d’amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l’étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d’autres THS ne sont pas connus.
En raison de la présence de lactose monohydraté, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des isoenzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

L’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Les médicaments inhibant l’activité des enzymes hépatiques microsomiales, comme le kétoconazole, peuvent augmenter les taux circulants des constituants d’Activelle.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Ce médicament n’a pas d’indication au cours de la grossesse.

La découverte d’une grossesse au cours du traitement par Activelle, comprimé pelliculé, impose l’arrêt immédiat du traitement.

Les données sur un nombre limité de grossesses exposées révèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le foetus. A des doses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifs oraux et les THS, des cas de masculinisation de foetus femelles ont été observés.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’estrogènes et de progestatifs.

Allaitement :

Ce médicament n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucun effet connu.

EFFETS INDÉSIRABLES

Expérience clinique :

Les effets secondaires le plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec Activelle sont des saignements vaginaux et des douleurs/tensions mammaires, rapportés chez environ 10 à 20 % des patientes. Les saignements vaginaux surviennent habituellement dans les premiers mois de traitement. Les douleurs mammaires surviennent en général après quelques mois de traitement.

Les effets secondaires observés lors des études cliniques randomisées, dont la fréquence était plus élevée chez les patientes traitées par Activelle par rapport au placebo et considérés comme probablement liés au traitement, sont présentés ci-dessous.

Infections et infestations :

Fréquents (>= 1/100, < 1/10) : candidose génitale ou vaginite, voir aussi « affections des organes de reproduction et du sein ».

Affections du système immunitaire :

Peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) : hypersensibilité, voir aussi « affections de la peau et du tissu sous-cutané ».

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquents (>= 1/100, < 1/10) : rétention hydrique, voir aussi « troubles généraux et anomalies au site d’administration ».

Affections psychiatriques :

Fréquents (>= 1/100, < 1/10) : dépression ou aggravation de la dépression.
Peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) : nervosité.

Affections du système nerveux :

Fréquents (>= 1/100, < 1/10) : céphalée, migraine ou aggravation de la migraine.

Affections vasculaires :

Peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) : thrombophlébite superficielle.
Rares (>= 1/10 000, < 1/1000) : maladie thromboembolique veineuse profonde, embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales :

Fréquents (>= 1/100, < 1/10) : nausées.
Peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) : douleur abdominale, gêne ou gonflement abdominal, flatulence ou ballonnement.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) : alopécie, hirsutisme ou acné, prurit ou urticaire.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquents (>= 1/100, < 1/10) : douleur dorsale.
Peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) : crampes aux membres inférieurs.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Très fréquents (>= 1/10) : douleur ou tension mammaire, hémorragie vaginale.
Fréquents (>= 1/100, < 1/10) : oedème mammaire ou hypertrophie mammaire, aggravation de fibromes utérins ou réapparition de fibromes utérins ou fibroïdes utérins.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquents (>= 1/100, < 1/10) : oedème périphérique.
Peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) : inefficacité du médicament.

Investigations :

Fréquents (>= 1/100, < 1/10) : prise de poids.

Cancer du sein :

Les résultats d’un grand nombre d’études épidémiologiques et d’une étude randomisée versus placebo, l’étude WHI, montrent que le risque global de cancer du sein augmente avec la durée d’utilisation du THS chez les femmes prenant ou ayant récemment pris un THS.

Pour les estrogènes seuls, les risques relatifs (RR) estimés à l’issue d’une nouvelle analyse de 51 études épidémiologiques (parmi lesquelles plus de 80 % ont utilisé un estrogène seul) et de la MWS sont similaires, soit respectivement de 1,35 (IC 95 % : 1,21-1,49) et de 1,30 (IC 95 % : 1,21-1,40).

Pour les associations estroprogestatives, plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque global de cancer du sein est plus élevé que pour les estrogènes seuls.

La MWS montre que, comparativement aux femmes n’ayant jamais utilisé un THS, l’utilisation de différentes associations estrogène/progestatif expose à un risque de cancer du sein (RR = 2,00, IC 95 % : 1,88-2,12) plus élevé que celle d’estrogènes seuls (RR = 1,30, IC 95 % : 1,21-1,40) ou de tibolone (RR = 1,45, IC 95 % : 1,25-1,68).

Dans l’étude WHI, ce risque relatif est estimé à 1,24 (IC 95 % : 1,01-1,54) pour l’ensemble des femmes traitées pendant 5,6 ans par une association estrogène/progestatif (CEE + MPA) comparativement à celles sous placebo.

Les risques absolus calculés à partir des résultats des études MWS et WHI sont présentés ci-dessous :

La MWS, prenant en compte l’incidence moyenne de cancers du sein dans les pays développés, estime que :

Sur 1000 non-utilisatrices de THS, environ 32 développeront un cancer du sein entre 50 et 64 ans.
Sur 1000 femmes prenant ou ayant récemment pris un THS, le nombre de cas supplémentaires serait :
Pour les utilisatrices d’estrogènes seuls :
- entre 0 et 3 cas (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d’utilisation ;
- entre 3 et 7 cas (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d’utilisation.
Pour les utilisatrices d’associations estrogène/progestatif :
- entre 5 et 7 cas (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d’utilisation ;
- entre 18 et 20 cas (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d’utilisation.

L’étude WHI estime qu’au terme de 5,6 ans de suivi de femmes âgées de 50 à 79 ans, le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein invasifs imputables à l’utilisation d’une association estrogène/progestatif (CEE + MPA) est de 8 cas pour 10 000 femmes-année.

Les calculs réalisés à partir des données de l’étude permettent d’estimer que :

Pour 1000 femmes du groupe placebo :
Environ 16 cas de cancers du sein invasifs seront diagnostiqués en 5 ans de suivi.
Pour 1000 femmes utilisant une association estrogène/progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplémentaires serait :
Entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d’utilisation.

Le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein est pratiquement identique chez les utilisatrices quel que soit l’âge de début du traitement (entre 45 et 65 ans) : cf Mises en garde/Précautions d’emploi.

Cancer de l’endomètre :: Chez les femmes non hystérectomisées traitées par estrogènes seuls, le risque d’hyperplasie ou de cancer de l’endomètre augmente avec la durée de traitement.; Selon les données provenant d’études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque entre 50 et 65 ans est d’environ 5 diagnostics de cancer de l’endomètre sur 1000 femmes n’utilisant pas de THS.; Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l’endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non-utilisatrices, en fonction de la durée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée. L’association d’un progestatif à l’estrogène diminue fortement ce risque.

Cancer de l’ovaire :: Certaines études épidémiologiques ont montré qu’une utilisation pendant au moins 5 à 10 ans d’un estrogène seul ou d’une association estroprogestative est associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Expérience post-marketing :

En plus des événements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément et sont considérés comme probablement imputables à Activelle.

La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000 patientes par an). Le recueil post-marketing des effets indésirables est susceptible d’être sous-évalué particulièrement en ce qui concerne les effets indésirables bien connus. Les fréquences présentées doivent donc être interprétées dans ce contexte :

tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer de l’endomètre ;
affections du système immunitaire : hypersensibilité ;
affections psychiatriques : insomnie, anxiété, augmentation ou diminution de la libido ;
affections du système nerveux : vertiges ;
affections oculaires : troubles visuels ;
affections vasculaires : aggravation de l’hypertension ;
affections gastro-intestinales : dyspepsie, vomissement ;
affections hépatobiliaires : maladie de la vésicule biliaire, lithiase biliaire, aggravation de lithiase biliaire, récidive d’une lithiase biliaire ;
affections de la peau et du tissu sous-cutané : séborrhée, exanthème, oedème angioneurotique ;
affection des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, prurit vulvovaginal ;
investigations : pertes de poids, augmentation de la pression artérielle.

D’autres effets indésirables sont rapportés lors de l’administration d’un traitement estroprogestatif :

tumeurs estrogénodépendantes bénignes ou malignes : cancer de l’endomètre ;
maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non-utilisatrices. Pour des informations complémentaires, cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d’emploi ;
infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral ;
troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ;
probable démence (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

Le surdosage peut se traduire par des nausées et des vomissements. Le traitement doit être symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : progestatifs et estrogènes en association (code ATC : G03FA01 ; système génito-urinaire et hormones sexuelles).

Estradiol : le principe actif, 17 ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplace l’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.
Acétate de noréthistérone : les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre et majorent le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’association d’un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par les estrogènes.

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique et saignements :: Lors des essais cliniques, l’adjonction du composant acétate de noréthistérone a accru l’effet de soulagement des symptômes vasomoteurs par rapport à l’utilisation du 17 ß-estradiol seul.; Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu durant les premières semaines de traitement.; Activelle est un traitement hormonal substitutif combiné continu prescrit dans le but d’éviter les hémorragies de privation régulières normalement associées à un THS cyclique ou séquentiel. Après 9 à 12 mois de traitement, environ 90 % des femmes ont présenté une aménorrhée (pas de saignement ni de spotting).; Des saignements et/ou des spottings apparaissent chez 27 % des femmes traitées au cours des trois premiers mois de traitement et 10 % au cours du 10^e au 12^e mois de traitement.

Prévention de l’ostéoporose :: Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L’effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l’arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.; Les résultats de l’étude WHI et d’une méta-analyse de plusieurs études montrent que l’utilisation d’un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif, principalement chez des femmes en bonne santé, diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d’autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.; Les effets d’Activelle sur la densité minérale osseuse de femmes ménopausées ont été étudiés sur 2 ans, dans 2 études cliniques randomisées, en double aveugle, comparatives versus placebo (n = 327 dans une étude incluant 47 patientes sous Activelle et 48 sous Kliogest [2 mg d’estradiol associés à 1 mg d’acétate de noréthistérone] ; et n = 135 dans une autre étude incluant 46 patientes sous Activelle).; L’ensemble des femmes incluses recevaient une substitution calcique à des doses quotidiennes de 500 à 1000 mg. Comparé aux femmes traitées par le placebo, Activelle a diminué de façon significative la perte osseuse au niveau du rachis lombaire, de la hanche, du radius distal et de l’ensemble du squelette.; Dans les cas de ménopause récente (1 à 5 ans après les dernières règles), après deux ans de traitement par Activelle, l’augmentation de la densité minérale osseuse par rapport à la valeur de base aux niveaux du rachis lombaire, de la tête fémorale et du trochanter était respectivement de 4,8 % ± 0,6, 1,6 % ± 0,7 et 4,3 % ± 0,7 (moyenne ± écart moyen). Elle était respectivement de 5,4 % ± 0,7, 2,9 % ± 0,8 et 5,0 % ± 0,9 avec un traitement combiné à forte dose contenant 2 mg d’estradiol et 1 mg d’acétate de noréthistérone (Kliogest).; La densité minérale osseuse est restée identique ou a augmenté chez 87 % des femmes sous Activelle et 91 % sous Kliogest après deux ans de traitement.; Dans une étude réalisée chez des femmes ménopausées âgées de 58 ans en moyenne, le traitement pendant deux ans par Activelle a induit une augmentation de la densité minérale osseuse de 5,9 % ± 0,9 au niveau du rachis lombaire, de 4,2 % ± 1,0 au niveau de la hanche, de 2,1 % ± 0,6 au niveau du radius distal et de 3,7 % ± 0,6 pour l’ensemble du squelette.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après l’administration orale de 17 ß-estradiol sous forme micronisée, l’absorption digestive du produit est rapide. Il subit un important effet de premier passage dans le foie et les autres organes entériques. Après administration d’une dose unique, le pic de concentration plasmatique d’estradiol d’environ 35 pg/ml (21-52 pg/ml) est atteint en 5-8 heures. La demi-vie du 17 ß-estradiol est d’environ 12-14 heures. Il circule lié à la SHBG (37 %) et à l’albumine (61 %), alors qu’environ 1-2 % sont sous forme non liée.

Le métabolisme du 17 ß-estradiol s’effectue principalement dans le foie et l’intestin, mais également dans les organes cibles, et il implique la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, en particulier l’estrone, les catécholestrogènes et plusieurs sulfates et glycuronides d’estrogènes.

Les estrogènes sont éliminés dans la bile, où ils sont hydrolysés et réabsorbés (circulation entérohépatique), et principalement dans les urines sous forme biologiquement inactive.

Après administration orale, l’acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme de premier passage dans le foie et les autres organes entériques. Après administration d’une dose unique, le pic de concentration plasmatique d’environ 3,9 ng/ml (1,4-6,8 ng/ml) est atteint en 0,5-1,5 heure.

La demi-vie terminale de la NET est d’environ 8-11 heures. La NET se lie à la SHBG (36 %) et à l’albumine (61 %). Les principaux métabolites sont les isomères de la 5alpha-dihydro-NET et de la tétrahydro-NET, qui sont principalement éliminés dans les urines sous forme de dérivés sulfo ou glycuroconjugués.

Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées n’ont pas été étudiées.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La toxicité aiguë des estrogènes est faible. En raison d’une différence importante entre espèces animales et entre l’animal et l’homme, les données des études précliniques ne peuvent être entièrement appliquées à l’utilisation des estrogènes chez l’homme. L’estradiol et le valérate d’estradiol possèdent un effet embryotoxique à des doses relativement faibles sur des modèles animaux expérimentaux ; des malformations du système urogénital et des féminisations de foetus masculins ont été observées.

La noréthistérone, comme d’autres progestatifs, a entraîné une virilisation de foetus femelles de rats et de singes. Des effets embryotoxiques ont été observés lors de l’administration de doses élevées de noréthistérone.

Les données précliniques de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogenèse n’ont pas mis en évidence d’effet autre que les effets connus et déjà cités dans les autres rubriques du RCP.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400934879944 (1998 rév 01.07.2009).


Prix :	7.93 euros (distributeur de 28 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

NOVO NORDISK PHARMACEUTIQUE SAS
Le Palatin. 30, rue de Valmy. 92800 Puteaux
Tél : 01 41 97 66 00. Fax : 01 41 97 66 01
Info médic et pharma :
Tél Vert : 08 00 80 30 70
Site web : http://www.novonordisk.fr

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