ORGALUTRAN®

Orgalutran est administré pour prévenir les pics prématurés de LH chez les femmes en cours d’HOC. L’hyperstimulation ovarienne contrôlée par la FSH ou la corifollitropine alfa peut commencer au 2^e ou au 3^e jour des règles. Orgalutran (0,25 mg) doit être injecté par voie sous-cutanée une fois par jour, en commençant le 5^e ou le 6^e jour de l’administration de FSH, ou le 5^e ou le 6^e jour suivant l’administration de la corifollitropine alfa. Le jour d’initiation du traitement par Orgalutran est déterminé en fonction de la réponse ovarienne, c’est-à-dire du nombre et de la taille des follicules en croissance et/ou du taux d’estradiol circulant.

Le début du traitement par Orgalutran peut être retardé en l’absence de croissance folliculaire, bien que l’expérience clinique soit basée sur un début de traitement par Orgalutran au 5^e ou au 6^e jour de la stimulation. Orgalutran et la FSH doivent être administrés approximativement au même moment. Cependant, les préparations ne doivent pas être mélangées et des sites d’injection différents doivent être utilisés.

Les ajustements de dose de FSH doivent être basés sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation, plutôt que sur le taux d’estradiol circulant (cf Pharmacodynamie). Le traitement quotidien par Orgalutran doit être poursuivi jusqu’au jour d’obtention d’un nombre suffisant de follicules de taille adéquate. La maturation finale des follicules peut être induite par l’administration de gonadotrophine chorionique humaine (hCG).

Orgalutran doit être administré par voie sous-cutanée, de préférence dans la cuisse. Pour éviter une lipodystrophie, le point d’injection doit être changé d’une injection à l’autre. La patiente ou son partenaire peuvent réaliser eux-mêmes les injections d’Orgalutran, à condition qu’ils aient été convenablement formés et qu’ils aient accès à un avis compétent.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
  
• Hypersensibilité à l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou à tout autre analogue de la GnRH.
  
• Pathologie modérée ou sévère des fonctions rénale ou hépatique.
  
• Grossesse ou allaitement.
  

• Des précautions particulières doivent être prises chez les femmes présentant des signes et des symptômes de prédisposition allergique. En l’absence de données cliniques, un traitement par Orgalutran n’est pas recommandé chez les femmes présentant des risques importants d’allergie.
  
• Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) peut survenir pendant ou à la suite d’une stimulation ovarienne. Le SHO doit être considéré comme un risque intrinsèque de la stimulation par une gonadotrophine. Le SHO doit être traité de façon symptomatique, par exemple par du repos, une perfusion par voie intraveineuse d’une solution d’électrolytes ou de colloïdes et de l’héparine.
  
• Étant donné que les femmes infertiles suivant des techniques d’assistance à la procréation, notamment des fécondations in vitro (FIV), présentent souvent des anomalies tubaires, l’incidence des grossesses extra-utérines peut être augmentée. Il est important de confirmer par une échographie précoce que la grossesse est intra-utérine.
  
• L’incidence des malformations congénitales après des techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP) peut être plus élevée qu’après des conceptions spontanées. Ceci semble dû à des différences au niveau des caractéristiques des parents (par exemple âge de la mère, qualité du sperme) et à une augmentation de l’incidence des grossesses multiples. Dans des études cliniques portant sur plus de 1000 nouveau-nés, il a été démontré que l’incidence des malformations congénitales chez les enfants nés suite à une HOC utilisant Orgalutran était comparable à celle rapportée après HOC utilisant un agoniste de la GnRH.
  
• La sécurité et l’efficacité d’Orgalutran n’ont pas été établies chez les femmes pesant moins de 50 kg ou plus de 90 kg (cf aussi Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).
  
• Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par injection, c’est-à-dire sans sodium.
  

Le ganirélix est utilisé chez les femmes traitées par hyperstimulation ovarienne contrôlée dans le cadre des programmes de procréation médicalement assistée. Le ganirélix est utilisé pour prévenir les pics prématurés de LH qui pourraient autrement survenir chez ces femmes pendant la stimulation ovarienne.

Pour la posologie et la méthode d’administration, cf Posologie et Mode d’administration.

Il n’existe pas de données pertinentes concernant l’utilisation du ganirélix chez la femme enceinte.

Chez les animaux, une exposition au ganirélix au moment de l’implantation a abouti à une résorption de la portée (cf Sécurité préclinique). On ignore la pertinence de ces données dans l’espèce humaine.

On ignore si le ganirélix est excrété dans le lait maternel.

L’utilisation d’Orgalutran est contre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement (cf Contre-indications).

• Très rare : Des cas de réactions d’hypersensibilité, incluant divers symptômes tels que rash, gonflement du visage et dyspnée ont été rapportés chez des patientes traitées par Orgalutran.
  
• Une aggravation d’un eczéma préexistant a été rapportée chez un sujet après la 1^re administration d’Orgalutran.
  

• Peu fréquent : Céphalées.
  

• Peu fréquent : Nausées.
  

• Très fréquent : Orgalutran peut entraîner une réaction cutanée locale au point d’injection (essentiellement rougeur, avec ou sans gonflement). Dans les études cliniques, une heure après l’injection, 12 % des patientes traitées par Orgalutran et 25 % des patientes traitées par un agoniste de la GnRH par voie sous-cutanée ont rapporté une réaction cutanée locale modérée ou sévère survenue au moins une fois par cycle de traitement. Les réactions locales disparaissent en général dans les 4 heures suivant l’administration.
  
• Peu fréquent : Malaises.
  

Classe pharmacothérapeutique : Hormones hypophysaires, de l’hypothalamus et analogues, antagoniste de l’hormone de libération des gonadotrophines (code ATC : H01CC01).

Orgalutran est un antagoniste de la GnRH, qui module l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique en se liant de façon compétitive aux récepteurs de la GnRH dans l’hypophyse. De ce fait, une suppression rapide, profonde et réversible des gonadotrophines endogènes survient, sans la stimulation initiale que l’on constate avec les agonistes de la GnRH.

A la suite de l’administration de multiples doses de 0,25 mg d’Orgalutran à des femmes volontaires, les concentrations sériques en LH diminuaient au maximum de 74 %, 4 heures après l’injection et celles en FSH et E2 respectivement de 32 % et 25 %, 16 heures après l’injection. Les taux sériques hormonaux revenaient aux valeurs de prétraitement dans les 2 jours suivant la dernière injection.

Chez les patientes en cours de stimulation ovarienne contrôlée, la durée médiane du traitement avec Orgalutran était de 5 jours. Pendant le traitement par Orgalutran, l’incidence moyenne des élévations de LH (> 10 UI/l) avec une élévation concomitante de la progestérone (> 1 ng/ml) a été de 0,3 à 1,2 % comparée à 0,8 %, pendant le traitement par agoniste de la GnRH. On a observé une tendance à l’augmentation de l’incidence des élévations de LH et de la progestérone chez les femmes présentant un poids corporel élevé (> 80 kg), mais aucun effet sur les résultats cliniques n’a été observé. Cependant, étant donné le faible nombre de patientes traitées à ce jour, un effet ne peut pas être exclu. En cas de réponse ovarienne importante, résultant soit d’une forte exposition aux gonadotrophines au début de la phase folliculaire soit d’une haute réactivité ovarienne, des pics prématurés de LH peuvent survenir plus tôt que le 6^e jour de stimulation. L’initiation du traitement par Orgalutran au 5^e jour de la stimulation peut empêcher ces pics prématurés de LH sans compromettre les résultats cliniques.

Dans les études contrôlées avec Orgalutran associé à la FSH, utilisant un protocole long avec un agoniste de la GnRH comme référence, le traitement par Orgalutran a permis une croissance folliculaire plus rapide pendant les premiers jours de stimulation, mais la cohorte de follicules en voie de maturation finale était légèrement plus réduite et a sécrété en moyenne des taux moindres d’estradiol. Ce profil différent de la croissance folliculaire nécessite que les ajustements des doses de FSH soient basés sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation, plutôt que sur le taux d’estradiol circulant. Des études cliniques comparatives similaires avec la corifollitropine alfa, utilisant soit un antagoniste de la GnRH soit un protocole agoniste long, n’ont pas été réalisées.

Après une administration unique sous-cutanée de 0,25 mg, les taux sériques de ganirélix augmentent rapidement et atteignent leurs niveaux maximum (Cmax) approximativement de 15 ng/ml en 1 à 2 heures (Tmax). La demi-vie d’élimination (t½) est approximativement de 13 heures et la clairance est d’environ 2,4 l/h. L’excrétion s’effectue par voies fécale (approximativement 75 %) et urinaire (approximativement 22 %). La biodisponibilité d’Orgalutran après administration sous-cutanée est de 91 % environ.

Les paramètres pharmacocinétiques après administrations sous-cutanées répétées d’Orgalutran (une injection quotidienne) sont comparables à ceux calculés après une dose unique sous-cutanée. Des taux plasmatiques à l’équilibre d’environ 0,6 ng/ml sont atteints en 2 à 3 jours, après administration répétée de 0,25 mg/j.

L’analyse pharmacocinétique indique une relation inverse entre le poids corporel et les concentrations sériques d’Orgalutran.

Les données précliniques, basées sur des études de sécurité pharmacologique, de toxicité et de génotoxicité à doses répétées, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des études de reproduction réalisées avec le ganirélix chez le rat à des doses allant de 0,1 à 10 µg/kg/jour par voie sous-cutanée et chez le lapin à des doses allant de 0,1 à 50 µg/kg/jour par voie sous-cutanée ont montré une augmentation du taux de résorption des portées dans les groupes de doses les plus élevées.

Aucun effet tératogène n’a été observé.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

Examiner la seringue avant utilisation. Utiliser la seringue uniquement si la solution est limpide, ne contient pas de particules et si son conditionnement n’a pas été endommagé.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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