PERFALGAN®

paracétamol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution pour perfusion IV à 10 mg/ml (claire, légèrement jaune) : Flacons de 100 ml, boîte de 12.

COMPOSITION

	p flacon
Paracétamol (DCI)	1 g

Excipients : mannitol, chlorhydrate de cystéine monohydraté, phosphate disodique dihydraté, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau ppi.

Teneur en sodium : 0,04 mg/ml.

INDICATIONS

Traitement de courte durée des douleurs d’intensité modérée, en particulier en période postopératoire, et traitement de courte durée de la fièvre, lorsque la voie intraveineuse est cliniquement justifiée par l’urgence de traiter la douleur ou l’hyperthermie et/ou lorsque d’autres voies d’administration ne sont pas possibles.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse.

Réservé à l’adulte, à l’adolescent et à l’enfant de plus de 33 kg.

Posologie :

Adulte et adolescent de plus de 50 kg :: 1 g de paracétamol par administration, soit un flacon de 100 ml, jusqu’à 4 fois par jour.; Respecter un intervalle d’au moins 4 heures entre deux administrations.; La dose maximale journalière ne doit pas excéder 4 g.

Enfant de plus de 33 kg (environ 11 ans), adolescent et adulte de moins de 50 kg :: 15 mg/kg de paracétamol par administration, soit 1,5 ml de solution par kg, jusqu’à 4 fois par jour.; Respecter un intervalle d’au moins 4 heures entre deux administrations.; La dose maximale journalière ne doit pas excéder 60 mg/kg (sans dépasser 3 g).

Insuffisance rénale sévère :: Il est recommandé d’augmenter l’intervalle entre 2 administrations à 6 heures au moins lors de l’administration du paracétamol chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min) : cf Pharmacocinétique.; Chez le patient adulte, en cas d’insuffisance hépatocellulaire, d’alcoolisme chronique, de malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique) ou de déshydratation, la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 3 g (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Mode d’administration :

La solution de paracétamol est administrée en perfusion intraveineuse de 15 minutes.

Comme pour toutes les solutions pour perfusion conditionnées dans des flacons en verre, il est rappelé qu’une surveillance étroite est particulièrement recommandée à la fin de la perfusion quelle que soit la voie d’administration. Cette surveillance à la fin de la perfusion s’applique tout particulièrement aux perfusions par voie centrale de façon à éviter une embolie gazeuse.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au paracétamol ou au chlorhydrate de propacétamol (prodrogue du paracétamol), ou à l’un des excipients.
Insuffisance hépatocellulaire sévère.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

Il est recommandé d’avoir recours à un traitement antalgique adapté per os dès que cette voie d’administration est possible.

Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l’absence de paracétamol ou de propacétamol dans la composition d’autres médicaments associés.

Des doses supérieures à celles recommandées entraînent un risque d’atteinte hépatique très sévère. Les symptômes et les signes cliniques de l’atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) sont généralement observés après 2 jours et atteignent habituellement un maximum après 4 à 6 jours. Un traitement avec antidote doit être donné dès que possible (cf Surdosage).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 100 ml de Perfalgan : donc, il est essentiellement sans sodium.

Précautions d’emploi :
Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas de :

insuffisance hépatocellulaire ;
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min) : cf Posologie/Mode d’administration et Pharmacocinétique ;
alcoolisme chronique ;
malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique) ;
déshydratation.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Le probénécide entraîne une diminution de près de la moitié de la clairance du paracétamol en inhibant sa conjugaison à l’acide glucuronique. Une diminution de la dose de paracétamol est à envisager en cas d’association au probénécide.
Le salicylamide peut allonger la demi-vie d’élimination du paracétamol.
Une attention particulière doit être exercée en cas de prise concomitante d’inducteurs enzymatiques (cf Surdosage).
L’utilisation concomitante de paracétamol (4 g par jour pendant au moins 4 jours) et d’anticoagulants oraux peut conduire à de légères variations de l’INR. Dans ce cas, une surveillance accrue de l’INR est nécessaire pendant la période d’utilisation concomitante et 1 semaine après l’arrêt du paracétamol.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L’expérience clinique de l’administration intraveineuse de paracétamol est limitée. Cependant, les données épidémiologiques sur l’utilisation de doses thérapeutiques orales de paracétamol ne montrent aucun effet indésirable sur la grossesse ou sur la santé du foetus ou du nouveau-né.

Des données prospectives dans des situations de grossesses exposées à des surdosages n’ont pas montré d’augmentation du risque de malformation.

Chez l’animal, les études sur la reproduction n’ont pas été effectuées avec la forme intraveineuse. Cependant, les études effectuées avec la voie orale n’ont pas mis en évidence d’effet malformatif ou foetotoxique.

Néanmoins, Perfalgan ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Dans ce cas, la posologie et la durée de traitement recommandées doivent être strictement respectées.

Allaitement :

Après administration orale, le paracétamol passe en faible quantité dans le lait maternel. Aucun effet indésirable sur le nourrisson n’a été rapporté. En conséquence, Perfalgan peut être utilisé pendant l’allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Comme avec tous les médicaments contenant du paracétamol, les réactions secondaires sont rares (> 1/10 000, < 1/1000), ou très rares (< 1/10 000) ; elles sont décrites ci-dessous :

Système	Rare > 1/10 000, < 1/1000	Très rare < 1/10 000
Général	Malaise	Réaction d’hypersensibilité
Cardiovasculaire	Hypotension
Hépatique	Élévation des transaminases hépatiques
Plaquettes/sang		Thrombocytopénie Leucopénie Neutropénie

De très rares cas de réactions d’hypersensibilité allant du simple rash cutané ou urticaire au choc anaphylactique ont été rapportés et nécessitent l’arrêt du traitement.

Des cas d’érythème, de bouffées vasomotrices, de prurit et de tachycardie ont été rapportés.

SURDOSAGE

Le risque d’atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) est particulièrement à craindre chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec atteinte hépatique, en cas d’alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique, et chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques. Dans ces cas, l’intoxication peut être mortelle.

Les symptômes apparaissent généralement dans les 24 premières heures et comprennent : nausées, vomissements, anorexie, pâleur et douleurs abdominales.

Un surdosage, à partir de 7,5 g de paracétamol en une seule prise chez l’adulte et de 140 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l’enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d’aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu’au coma et à la mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT), de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine, ainsi qu’une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après administration. Les symptômes cliniques de l’atteinte hépatique sont généralement observés après deux jours, et atteignent un maximum après 4 à 6 jours.

Conduite d’urgence :

Hospitalisation immédiate.
Avant de commencer le traitement, prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique du paracétamol, dès que possible après le surdosage.
Le traitement du surdosage comprend l’administration de l’antidote N-acétylcystéine (NAC) par voie intraveineuse ou voie orale, si possible avant la 10^e heure. La NAC peut cependant apporter une certaine protection même après 10 heures mais, dans ce cas, un traitement prolongé est donné.
Traitement symptomatique.
Des tests hépatiques doivent être effectués au début et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, les transaminases hépatiques se normalisent après une ou deux semaines avec récupération complète de la fonction hépatique. Cependant, dans les cas très sévères, une transplantation hépatique peut être nécessaire.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres analgésiques et antipyrétiques (code ATC : N02BE01).

Le mécanisme précis des propriétés antalgique et antipyrétique du paracétamol reste à établir pouvant impliquer des actions centrales et périphériques.

Perfalgan permet un début de soulagement de la douleur dans les 5 à 10 minutes suivant le début de l’administration. Le pic de l’effet antalgique est obtenu en 1 heure et la durée de cet effet est habituellement de 4 à 6 heures.

Perfalgan réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début de l’administration et la durée d’effet antipyrétique est d’au moins 6 heures.

PHARMACOCINÉTIQUE

Adultes :

Absorption :

La pharmacocinétique du paracétamol est linéaire jusqu’à 2 g en dose unique et après administration répétée sur 24 heures.
La biodisponibilité du paracétamol après perfusion de 1 g de Perfalgan est similaire à celle observée après perfusion de 2 g de propacétamol (contenant 1 g de paracétamol).
La concentration plasmatique maximale (Cmax) de paracétamol observée à la fin des 15 minutes de perfusion intraveineuse de 1 g de Perfalgan est de l’ordre de 30 µg/ml.

Distribution :

Le volume de distribution du paracétamol est approximativement de 1 l/kg.
La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Après perfusion de 1 g de paracétamol, des concentrations significatives de paracétamol (de l’ordre de 1,5 µg/ml) ont été retrouvées dans le liquide céphalorachidien dès la 20^e minute après la perfusion.

Métabolisme :

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie selon 2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) est transformée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (le N-acétylbenzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d’utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l’acide mercaptopurique. En revanche, lors d’intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

Élimination :

L’élimination des métabolites du paracétamol est essentiellement urinaire. 90 % de la dose administrée est excrétée dans les urines en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).
Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.
La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures et la clairance corporelle totale est d’environ 18 l/h.

Nouveau-nés, nourrissons et enfants :

Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l’enfant sont similaires à ceux obtenus chez l’adulte, à l’exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l’enfant jusqu’à 10 ans éliminent significativement moins de dérivés glycuroconjugués et plus de dérivés sulfoconjugués que l’adulte.

Tableau : Les valeurs pharmacocinétiques en fonction de l’âge (clairance standardisée^* CLstd/Forale [l.h^-1 70 kg^-1]) sont présentées ci-dessous.

Âge	Poids (kg)	CLstd/Forale (l.h^-1 70 kg^-1)
40 semaines d’aménorrhée	3,3	5,9
3 mois	6	8,8
6 mois	7,5	11,1
1 an	10	13,6
2 ans	12	15,6
5 ans	20	16,3
8 ans	25	16,3

^* CL_std est l’estimation de la CL pour la population.

Populations particulières :

Insuffisant rénal :
En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l’élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d’élimination variant de 2 à 5,3 heures. La vitesse d’élimination des dérivés glycuro et sulfoconjugués est 3 fois plus lente chez l’insuffisant rénal sévère que chez le sujet sain.
En conséquence, il est recommandé de respecter un intervalle d’au moins 6 heures entre deux administrations chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min) : cf Posologie/Mode d’administration.
Sujet âgé : La pharmacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pas modifiés chez le sujet âgé. Aucun ajustement de dose n’est requis dans cette population.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques n’indiquent aucun autre risque particulier en dehors de l’information déjà incluse dans les autres rubriques du RCP. Des études de tolérance locale, effectuées chez le rat et le lapin, ont montré une bonne tolérance de Perfalgan. L’absence d’hypersensibilité retardée de contact a été testée chez le cobaye.

INCOMPATIBILITÉS

Perfalgan ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur, ne pas congeler.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture écarte tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l’utilisateur.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Avant toute administration, le produit doit être visuellement contrôlé pour détecter toute particule et jaunissement.

A usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

Réservé à l’usage hospitalier.
AMM	3400956305919 (2001 rév 16.07.2009).

Collect.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 10 41 05 00. Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

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