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triclabendazole

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 250 mg (oblong, biconvexe ; une face gravée « EG EG », l’autre sans gravure avec barrette de rupture ; rouge pâle, moucheté) : Boîte de 4, sous plaquette thermoformée.

COMPOSITION

	p cp
Triclabendazole (DCI)	250 mg

Excipients : lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, méthylcellulose, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge.

INDICATIONS

Traitement de la fasciolase due à Fasciola hepatica ou Fasciola gigantica.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Voie orale.

Adulte et enfant de plus de 6 ans :: 10 mg/kg de poids corporel en une prise unique. En cas d’infestation sévère, une deuxième dose de 10 mg/kg dans les 12 à 24 heures suivantes peut être envisagée chez l’adulte et l’adolescent de plus de 15 ans.

Enfant de moins de 6 ans :: Le rapport bénéfice/risque du triclabendazole n’a pas été établi chez les enfants de moins de 6 ans.

Insuffisance rénale :: En l’absence d’étude réalisée chez les patients présentant une fonction rénale altérée, la posologie optimale n’a pas été établie dans cette population.

Insuffisance hépatique :: En l’absence d’étude réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la posologie optimale n’a pas été établie dans cette population.

Mode d’administration :

Le traitement sera administré de préférence après le repas (cf Pharmacocinétique : Influence de la nourriture).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue au triclabendazole ou à l’un des excipients.
Traitement concomitant avec cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine ou dihydroergotamine (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

L’administration d’un traitement antispasmodique pendant les 5 à 7 jours suivant le traitement peut réduire la douleur et l’ictère provoqués par l’élimination massive par les voies biliaires des parasites morts (cf Effets Indésirables).

La prudence est requise chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc ou des antécédents de symptômes évocateurs de QT long ainsi qu’en cas d’association à des médicaments pouvant agir sur le QT. En effet, au cours des études réalisées chez le chien, il a été mis en évidence un allongement de l’intervalle QTc sur les enregistrements électrocardiographiques chez quelques animaux (cf Sécurité préclinique : Toxicité par administration répétée). Cet effet est probablement lié au métabolite sulfone du triclabendazole. Il n’a pas été signalé d’événement de ce type au cours des essais cliniques menés chez l’homme. Néanmoins, il convient de rester vigilant, notamment en cas d’administration chez des sujets à risques (y compris les sujets âgés, sujets insuffisants rénaux ou hépatiques).

Le triclabendazole sera utilisé avec prudence chez les sujets présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase en raison du risque potentiel d’hémolyse.

En raison de la présence de lactose, ce médicament n’est pas recommandé en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Cisapride, pimozide, quinidine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (inhibition du métabolisme hépatique du médicament torsadogène). Respecter un délai de 24 heures entre l’arrêt du triclabendazole et la prise du médicament torsadogène, et inversement.
Ergotamine, dihydroergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l’alcaloïde de l’ergot de seigle). Respecter un délai de 24 heures entre l’arrêt du triclabendazole et la prise du médicament dérivé de l’ergot, et inversement.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’a pas été mis en évidence d’effet tératogène dans les études réalisées chez le rat et le lapin avec le triclabendazole.

D’autres dérivés benzimidazolés tels que le mébendazole, le flubendazole et l’albendazole se sont révélés tératogènes chez certaines espèces d’animaux.

En clinique, il n’existe actuellement pas de donnée fiable pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du triclabendazole lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

Par mesure de précaution, le triclabendazole ne devra être utilisé chez la femme enceinte qu’en cas d’absolue nécessité, et de préférence après le premier trimestre de la grossesse.

Allaitement :

Le passage du triclabendazole dans le lait n’est pas connu en clinique humaine. Par précaution, il convient d’éviter d’allaiter dans les 72 heures qui suivent la prise du traitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Il conviendra d’informer les sujets traités du risque de vertige au cours du traitement pouvant altérer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Certains effets indésirables associés au traitement par le triclabendazole peuvent être liés à l’effet du traitement sur le parasite plutôt qu’à la toxicité intrinsèque du médicament. Ainsi, les manifestations cutanées urticariennes et les atteintes de l’état général sont plus fréquentes lors de la lyse du parasite à sa phase d’invasion. Dans les jours qui suivent le traitement, les douleurs abdominales et/ou de l’hypochondre droit ainsi que les perturbations du bilan hépatique à type de cholestase et/ou de cytolyse hépatique peuvent être majorées du fait de l’élimination massive des douves mortes par les voies biliaires. Ces effets peuvent être majorés lorsque la charge parasitaire est élevée.

Les effets indésirables qui ont été décrits sont :
Indicateurs de fréquence :

très fréquent >= 10 % ;
fréquent >= 1 % et < 10 % ;
peu fréquent >= 0,1 % et < 1 % ;
rare >= 0,01% et < 0,1 % ;
très rare < 0,01 %.

État général :

Très fréquent : sudation.
Fréquent : sensation de faiblesse, malaise, douleur thoracique, fièvre.

Appareil digestif :

Très fréquent : douleur abdominale et/ou de l’hypochondre droit et/ou épigastrique.
Fréquent : perte de l’appétit, diarrhée, nausées, vomissement, ictère, colique hépatobiliaire.

Système nerveux :

Fréquent : sensation de malaise/vertige, céphalée.
Peu fréquent : somnolence.

Peau :

Fréquent : urticaire.
Peu fréquent : prurit.

Appareil musculosquelettique :

Peu fréquent : douleur dorsale.

Système respiratoire :

Fréquent : dyspnée, toux.

Désordres rénaux/métaboliques :

Peu fréquent : élévation transitoire de la créatininémie.

SURDOSAGE

Il n’existe pas d’expérience de surdosage rapportée chez l’homme avec le triclabendazole.

PHARMACODYNAMIE

Autres antitrématodes (code ATC : P02BX ; P : parasitologie).

Le triclabendazole est un dérivé benzimidazolé. Il se distingue des autres dérivés de cette classe par ses caractéristiques structurales : présence d’atomes de chlore et d’un groupe thiométhyl, absence d’hémicarbamate.

Le triclabendazole exerce une activité parasiticide sur les formes immatures et adultes de douves Fasciola hepatica et Fasciola gigantica.

Le mécanisme d’action du triclabendazole n’est pas totalement élucidé.

Le triclabendazole et son métabolite actif sulfoxyde sont facilement absorbés par le tégument des parasites dans lesquels ils s’accumulent. Une baisse de la motilité des formes immatures et adultes du parasite est observée après un contact in vitro de 24 heures avec du triclabendazole. Ce phénomène est lié à un changement important du potentiel de membrane du tégument au repos. Le métabolite sulfoxyde semble exercer un effet différé mais plus efficace sur la motilité parasitaire que le triclabendazole lui-même. Ainsi, il est probable que le médicament agisse principalement par son métabolite sulfoxyde, qui est en grande partie prédominant dans le plasma humain.

Le triclabendazole favorise la formation d’acétate et de propionate dérivé du glucose. Il inhibe la production d’enzymes protéolytiques chez les formes adultes et immatures, par action sur la fonction microtubulaire. Il bloque ainsi le transport des corps sécrétoires des cellules tégumentaires vers la surface du tégument.

Le triclabendazole n’a pas d’action sur les nématodes.

L’effet du triclabendazole ou de ces métabolites sur les canaux potassiques codés par HERG n’a pas été étudié.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale de 10 mg/kg de triclabendazole à des patients à jeun, l’absorption est rapide. Le triclabendazole subit un important effet de premier passage hépatique. Le Tmax observé pour le triclabendazole et le métabolite sulfoxyde est de 2 heures. La concentration plasmatique moyenne observée pour le triclabendazole et le métabolite sulfoxyde est respectivement de 0,34 et 15,8 µmol/l correspondant à des aires sous la courbe (ASC) respectives de 1,55 et 177 µmol × h/l.

Distribution :: Le volume apparent de distribution du métabolite sulfoxyde chez les patients après prise alimentaire est d’environ 1 l/kg, ce qui suppose une transformation quasi complète du triclabendazole en sulfoxyde.; La liaison aux protéines plasmatiques est de 96,7 % pour le triclabendazole, 98,4 % à 99 % pour le métabolite sulfoxyde et supérieure à 99,5 % pour le métabolite sulfone.; Les études sur plasma de mouton et plasma humain suggèrent une liaison (99 %) principalement avec l’albumine, et de faibles concentrations de composés libres actifs circulants.; La fixation myocardique du triclabendazole ou de ses métabolites n’a pas été étudiée.

Métabolisme :: Après administration par voie orale, le triclabendazole est rapidement oxydé en sulfoxyde, lui-même oxydé par la suite en dérivé sulfone (4-hydroxy-triclabendazole). La forme sulfoxyde reste prédominante dans le plasma, les aires sous la courbe des concentrations plasmatiques de la molécule mère et du métabolite sulfone étant respectivement environ 1 % et 10 % de celle du sulfoxyde.; In vitro, le triclabendazole et son principal métabolite actif le sulfoxyde, sont des inhibiteurs des isoenzymes 1A2, 2C9 et/ou 3A4 du cytochrome P450. Aucune étude spécifique d’interaction n’a été menée in vivo, et le réel effet inhibiteur du triclabendazole ou de ses métabolites sur ces cytochromes lors d’une administration à l’homme n’est pas établi.

Excrétion :: Chez l’animal, le médicament est en grande partie excrété via le tractus biliaire dans les fèces (90 %) avec le sulfoxyde et par la suite avec le métabolite sulfone. Moins de 10 % de la dose orale administrée est excrétée dans les urines.; La demi-vie plasmatique d’élimination du métabolite sulfoxyde est d’environ 11 heures. Les phases terminales de décroissance des concentrations observées pour les trois composés dans des conditions à jeun ou non étaient similaires.

Influence de la nourriture :: Une augmentation de la disponibilité systémique a été observée après administration du triclabendazole (à la dose de 10 mg/kg) après un repas. Les Tmax, Cmax et ASC retrouvés étaient au moins doublés pour le sulfoxyde. Des élévations importantes de ces paramètres étaient également observées pour le triclabendazole. La pharmacocinétique du métabolite mineur sulfone était également influencée par la prise d’aliments. L’administration après un repas permet donc d’améliorer la biodisponibilité du produit.

Populations particulières :: Il n’a pas été réalisé d’étude spécifique chez les enfants.; Dans une étude menée chez 20 patients, 7 d’entre eux étaient des enfants âgés de 9 à 15 ans. Les valeurs de l’ASC étaient un peu plus faibles chez ces patients que chez les 13 autres, mais la différence n’était pas statistiquement significative et sans signification clinique.; Aucune donnée de cinétique n’est disponible chez des patients âgés ou présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Toxicité aiguë :: Les études de toxicité à dose unique ont été réalisées par voie orale (souris, rat, lapin), intradermique (rat), intrapéritonéale (rat) ou par inhalation (rat).; La DL50 orale pour le triclabendazole est estimée entre 8000 mg/kg (souris et rat) et 206 mg/kg (lapin). Chez le rat, les valeurs correspondantes pour les deux métabolites majeurs (sulfoxyde et sulfone) sont estimées être supérieures à 5000 mg/kg.

Toxicité par administration répétée :: Le triclabendazole a été administré à des rats et à des chiens beagle dans l’alimentation à des posologies de 10, 100 et 1000 ppm par jour, pendant 13 semaines.; Il n’a pas été mis en évidence de mortalité liée à la dose et aucune altération toxicologique majeure dans l’étude chez le rat n’a été notée. La dose sans effet observée (NOEL) était de 0,7 à 0,8 mg/kg de poids corporel chez le rat (10 ppm) et 0,35 mg/kg de poids corporel chez le chien (10 ppm).; Dans l’étude menée chez le chien (n = 12 par groupe de posologie), une perte de poids a été retrouvée à la dose la plus élevée de 1000 ppm (correspondant à une dose de 39 mg/kg de poids corporel). De plus, une augmentation des intervalles QT a été rapportée dans les enregistrements d’ECG (QT de 0,24 s chez 4 chiens et de 0,26 s chez un chien aux semaines 5 et 9, fourchette normale du QT : 0,19 à 0,23 s).; Une étude complémentaire réalisée chez des chiens beagle recevant des doses uniques de 40 ou 100 mg/kg a mis en évidence un allongement de l’intervalle QT et/ou QTc chez 3 des 10 animaux à la dose de 40 mg/kg, 4 des 10 animaux à la dose de 100 mg/kg, sur les enregistrements électrocardiographiques de 24 heures et en partie sur ceux de 48 heures. Dans cette étude, les périodes pendant lesquelles un allongement des intervalles QT/QTc était observé correspondaient aux pics de concentrations plasmatiques en sulfone, ce qui suggère la responsabilité de ce métabolite dans l’apparition de ces événements.; Une anémie accompagnée d’une élévation des taux de réticulocytes et de cellules nucléées de la lignée rouge a été observée dans les deux espèces (rat et chien beagle), à la posologie la plus élevée. Cet événement peut être attribué à l’effet méthémoglobinisant du métabolite sulfone du triclabendazole.; Aucune étude de pharmacologie générale n’a été réalisée chez les mammifères. Aucun effet sur le muscle lisse ou sur le système cardiovasculaire, respiratoire ou nerveux n’a été retrouvé dans les différentes études de toxicité. Il n’a pas été observé d’effet sur la durée du potentiel d’action dans le modèle de fibre de Purkinje du lapin à des concentrations cliniquement significatives.

Étude de la reproduction :: Aucun effet lié à la prise du médicament sur la performance de la reproduction, les ratios d’accouplement ou les indices de fertilité n’a été rapporté.; Les études chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence d’effet foetotoxique, bien que le poids à la naissance ait été inférieur chez la progéniture des animaux ayant reçu des doses de 100 et 200 mg/kg de poids corporel/jour (soit 10 à 20 fois la dose thérapeutique).; L’excrétion dans le lait n’a pas été étudiée. Le triclabendazole semble néanmoins s’accumuler dans les glandes mammaires chez les rates gravides. Des données publiées montrent que, chez la chèvre, environ 1 % de la dose orale est excrété dans le lait.

Mutagénicité :: Les différents tests de mutagenèse n’ont pas mis en évidence d’effet mutagène du triclabendazole.

Études de carcinogenèse :: Les études de carcinogenèse menées chez la souris et le rat n’ont pas révélé de potentiel carcinogène.

Pharmacodynamie générale :: L’effet du triclabendazole ou de ses métabolites sur les canaux potassiques codés par HERG n’a pas été évalué.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935857743 (2002, RCP rév 02.06.2006).

Non remb Séc soc.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
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