EVRA®

norelgestromine, éthinylestradiol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Dispositif transdermique, mince, de type matriciel, composé de trois couches (portant l’inscription « Evra » sur la face externe beige de la couche de support)  :  Sachets, boîtes de 3 et de 9.

COMPOSITION

	p dispositif*
Norelgestromine (DCI) ou NGMN	6 mg
Éthinylestradiol (DCI) ou EE	600 µg

^*  de 20 cm²
Excipients : Couche de support : couche externe en polyéthylène pigmenté de basse densité, couche interne en polyester. Couche intermédiaire : adhésif en polyisobutylène/polybutène, crospovidone, tissu polyester non tissé et lactate de lauryl.Troisième couche : film transparent en polyéthylène téréphtalate (PET) avec un revêtement en polydiméthylsiloxane.

Chaque dispositif transdermique libère une quantité moyenne de 203 µg de NGMN et 33,9 µg d’EE par 24 heures. L’exposition au médicament est décrite avec plus de précisions par le profil pharmacocinétique (cf Pharmacocinétique).

INDICATIONS

Contraception féminine.

Evra est indiqué pour les femmes en âge de concevoir. La sécurité et l’efficacité ont été établies chez des femmes âgées de 18 à 45 ans.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Afin d’obtenir une efficacité contraceptive maximale, il convient d’informer les patientes de se conformer strictement aux instructions d’utilisation d’Evra. Pour les instructions de départ, se reporter à la section « comment commencer Evra » ci-dessous.

Un seul patch doit être porté à la fois.

Le patch usagé est retiré et immédiatement remplacé par un nouveau à un jour fixe de la semaine (jour de changement), aux 8^e et 15^e jours du cycle. Le changement de patch peut être effectué à tout moment du jour de changement prévu. La quatrième semaine à partir du 22^e jour est un intervalle libre sans patch.

Un nouveau cycle de contraception débute le jour suivant la semaine d’intervalle libre ; le patch suivant d’Evra doit être appliqué, même si aucun saignement n’est intervenu ou si les saignements ne sont pas terminés.

La période sans patch entre deux cycles d’administration ne doit en aucune circonstance dépasser 7 jours. Si cette période sans patch dépasse 7 jours, il est possible que l’utilisatrice ne soit pas protégée contre le risque de grossesse. Un contraceptif non hormonal doit alors être utilisé simultanément pendant 7 jours. Comme pour les contraceptifs estroprogestatifs oraux, le risque d’ovulation augmente chaque jour au-delà de la période recommandée sans contraceptif. Si un rapport potentiellement fécondant est intervenu au cours d’une telle période prolongée sans patch, la possibilité d’une grossesse doit être envisagée.

Mode d’administration :

Evra doit être appliqué sur une peau propre, sèche, saine, intacte et sans pilosité, sur la fesse, l’abdomen, la face extérieure du bras ou la partie supérieure du torse, à un endroit où il ne subira aucune friction due à des vêtements serrés. Evra ne doit pas être placé sur les seins ou sur une peau rouge, irritée ou entaillée. Chaque nouveau patch doit être placé sur la peau à un endroit différent du précédent, afin d’éviter toute irritation potentielle, bien qu’ils puissent être appliqués dans la même région anatomique.

Il convient d’appuyer fermement sur le patch jusqu’à ce que les bordures adhèrent correctement.

Afin d’éviter toute interférence avec les propriétés adhésives du patch, il convient de ne pas appliquer de maquillage, de crèmes, de lotions, de poudres ou autres produits à usage local sur la zone cutanée où le patch est ou sera bientôt mis en place.

Il est recommandé que l’utilisatrice contrôle visuellement son patch chaque jour afin de garantir le maintien d’une adhérence correcte. Les patchs usagés doivent être éliminés avec précaution (cf Modalités de manipulation/Élimination).

Comment commencer Evra :

Si aucun contraceptif hormonal n’était utilisé au cours du cycle précédent :

• La contraception avec Evra débute le 1^er jour des règles. Un seul patch est appliqué et porté pendant une semaine complète (7 jours). Le premier jour de l’application du patch (jour 1/jour du début) détermine le jour de changement des patchs suivants. Le jour de changement du patch sera le même jour chaque semaine (jours 8, 15, 22 du cycle et jour 1 du cycle suivant). La quatrième semaine est un intervalle libre sans patch à partir du jour 22.
  
• Si le traitement du cycle 1 débute après le 1^er jour du cycle menstruel, un contraceptif non hormonal doit être utilisé simultanément pendant les 7 premiers jours du premier cycle de traitement uniquement.
  

En relais d’un contraceptif estroprogestatif oral :

• Le traitement avec Evra doit débuter le 1^er jour de l’hémorragie de privation. Si aucune hémorragie de privation n’intervient dans les 5 jours qui suivent la prise du dernier comprimé (hormonal) actif, il convient d’éliminer un risque de grossesse avant de commencer le traitement avec Evra. Si le traitement commence après le premier jour de l’hémorragie de privation, une contraception non hormonale doit être utilisée en parallèle pendant 7 jours.
  
• Si plus de 7 jours s’écoulent après la prise du dernier comprimé actif de contraception orale, la femme peut avoir ovulé et elle devrait consulter un médecin avant de commencer un traitement par Evra. Si un rapport s’est produit au cours d’un intervalle prolongé sans pilule, la possibilité d’une grossesse doit être envisagée.
  

En relais d’une méthode progestative :

La femme peut remplacer à tout moment la pilule microdosée (ou l’implant le jour de son retrait, ou la méthode injectable au moment de la prochaine injection) mais elle doit associer une méthode de contraception mécanique pendant les 7 premiers jours.

Après un avortement ou une fausse couche :

• La femme peut commencer Evra immédiatement après un avortement ou une fausse couche intervenant avant la 20^e semaine de gestation. Aucun moyen de contraception supplémentaire n’est nécessaire si Evra est débuté immédiatement. Noter qu’une ovulation peut intervenir dans les 10 jours qui suivent un avortement ou une fausse couche.
  
• Après un avortement ou une fausse couche intervenant durant ou après la 20^esemaine de gestation, Evra peut être débuté le 21^e jour après l’avortement ou le 1^er jour des premières règles spontanées, si celui-ci intervient avant. L’incidence d’une ovulation au 21^e jour après l’avortement (à 20 semaines de gestation) n’est pas connue.
  

Après un accouchement :

• Les utilisatrices qui choisissent de ne pas allaiter doivent attendre 4 semaines après l’accouchement pour commencer un traitement contraceptif avec Evra. Pour les femmes qui commenceraient plus tard, il convient de leur conseiller d’associer une contraception mécanique pendant les 7 premiers jours. Cependant, si un rapport a déjà eu lieu, il faudra exclure une grossesse avant de pouvoir commencer Evra. Sinon la femme devra attendre son premier cycle menstruel.
  

Pour les femmes qui allaitent, cf Grossesse/Allaitement.

Que faire si le patch se décolle entièrement ou partiellement :

Si le patch Evra se décolle complètement ou partiellement et reste décollé, la quantité de produit médicamenteux administrée est insuffisante.

Si Evra reste même partiellement décollé :

• pendant moins d’un jour (jusqu’à 24 heures) : Il doit être à nouveau appliqué au même endroit ou immédiatement remplacé par un nouveau patch Evra. Aucun contraceptif supplémentaire n’est nécessaire. Le patch Evra suivant doit être appliqué le « jour de changement » habituel ;
  
• pendant plus d’un jour (24 heures ou plus) ou si l’utilisatrice ne sait pas quand le patch s’est soulevé ou décollé : Il est possible que l’utilisatrice ne soit pas protégée contre le risque de grossesse : elle doit interrompre le cycle de contraception en cours et entamer immédiatement un nouveau cycle en appliquant un nouveau patch Evra. Il existe désormais un nouveau « 1^er jour » et un nouveau « jour de changement ». Une contraception non hormonale doit être associée pendant les 7 premiers jours du nouveau cycle uniquement.
  

Un patch ne doit pas être appliqué à nouveau s’il n’est plus collant ; un nouveau patch doit être appliqué immédiatement. Aucun adhésif ou bandage supplémentaire ne doit être utilisé afin de maintenir le patch Evra en place.

Si les jours de changement ultérieurs de patch Evra sont retardés :

Au début de tout cycle d’utilisation du patch (semaine 1/1^er jour) :

Il est possible que l’utilisatrice ne soit pas protégée contre le risque de grossesse. L’utilisatrice doit appliquer le premier patch du nouveau cycle dès que l’oubli est constaté. Il existe désormais un nouveau « jour de changement » du patch et un nouveau « 1^er jour ». Une contraception non hormonale doit être associée pendant les 7 premiers jours du nouveau cycle. Si un rapport a eu lieu au cours de cette période prolongée sans patch, la possibilité d’une grossesse doit être envisagée.

Au milieu du cycle (semaine 2/8^ejour ou semaine 3/15^e jour) :

• d’un ou deux jours (jusqu’à 48 heures) : L’utilisatrice doit appliquer un nouveau patch Evra immédiatement. Le patch Evra suivant doit être appliqué le « jour de changement » habituel. Si le patch a été porté correctement au cours des 7 jours précédant le premier jour d’oubli, aucun contraceptif supplémentaire n’est nécessaire ;
  
• de plus de deux jours (48 heures ou plus) : Il est possible que l’utilisatrice ne soit pas protégée contre le risque de grossesse. L’utilisatrice doit interrompre le cycle actuel de contraception et entamer immédiatement un nouveau cycle de quatre semaines en appliquant un nouveau patch Evra. Il existe désormais un nouveau « 1^er jour » et un nouveau « jour de changement ». Une contraception non hormonale doit être associée pendant les 7 premiers jours du nouveau cycle ;
  
• à la fin du cycle (semaine 4/22^e jour) : Si le patch Evra n’est pas retiré au début de la semaine 4 (22^e jour), il doit être retiré dès que possible. Le cycle suivant doit débuter le « jour de changement » habituel, c’est-à-dire le lendemain du 28^e jour. Aucun contraceptif supplémentaire n’est nécessaire.
  

Modification du jour de changement :

• Afin de retarder d’un cycle la période des règles, la femme doit appliquer un autre patch au début de la 4^e semaine (22^e jour) et donc ne pas observer l’intervalle libre sans patch. Des saignements utérins ou des spottings peuvent se produire. Après avoir porté le patch pendant 6 semaines consécutives, un intervalle sans patch de 7 jours est nécessaire. Suite à cela, il est possible de reprendre une application régulière d’Evra.
  
• Si l’utilisatrice souhaite modifier le jour de changement, le cycle en cours doit être achevé et le troisième patch Evra retiré à la date correcte. Au cours de la semaine sans patch, un nouveau jour de changement peut être sélectionné en appliquant le premier patch Evra du cycle suivant aussitôt atteint le jour souhaité. L’intervalle libre sans patch ne doit en aucune circonstance dépasser 7 jours consécutifs. Plus l’intervalle libre sans patch est court, plus le risque est élevé pour l’utilisatrice de ne pas avoir d’hémorragies de privation et de présenter des saignements utérins ou spottings pendant le cycle de traitement suivant.
  

En cas d’irritation cutanée mineure :

Si l’utilisation du patch entraîne une irritation gênante, un nouveau patch peut être appliqué à un nouvel endroit jusqu’au jour de changement suivant. Un seul patch doit être porté à la fois.

Populations spéciales :

• Poids corporel supérieur ou égal à 90 kg : L’efficacité contraceptive peut se trouver diminuée chez les femmes pesant 90 kg ou plus.
  
• Insuffisance rénale : Evra n’a pas été étudié chez les femmes présentant une insuffisance rénale. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie, mais la littérature semblant indiquer que la fraction non liée de l’éthinylestradiol est plus élevée, l’utilisation d’Evra doit être surveillée dans cette population.
  
• Insuffisance hépatique : Evra n’a pas été étudié chez les femmes présentant une insuffisance hépatique. Evra est contre-indiqué dans cette population (cf Contre-indications).
  
• Femmes ménopausées : Evra n’est pas prévu comme traitement hormonal de substitution.
  
• Enfants et adolescents : Compte tenu de l’insuffisance de données de sécurité et d’efficacité, l’utilisation d’Evra n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
  

CONTRE-INDICATIONS

Evra ne doit pas être utilisé dans le cas d’une des maladies suivantes. Si une de ces maladies survient lors de l’utilisation d’Evra, il faut arrêter Evra immédiatement.

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients.
  
• Présence ou antécédents de thrombose veineuse, avec ou sans embolie pulmonaire.
  
• Présence ou antécédents de thrombose artérielle (par exemple accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose rétinienne) ou prodrome d’une thrombose (par exemple angine de poitrine ou accident ischémique transitoire).
  
• Migraine avec aura focale.
  
• Présence de facteur(s) grave(s) ou à risque multiple pour la survenue de thrombose artérielle :
  • Hypertension sévère (valeurs de pression artérielle persistantes >= 160 mm Hg pour la systolique ou >= 100 mm Hg pour la diastolique).
    
  • Diabète avec atteintes vasculaires.
    
  • Dyslipoprotéinémie héréditaire.
    
• Prédisposition héréditaire probable à la thrombose veineuse ou artérielle, comme une résistance à la protéine C activée, une déficience en antithrombine-III, une déficience en protéine C, une déficience en protéine S, une hyperhomocystéinémie et des anticorps antiphospholipidiques (anticorps anticardiolipines, lupus anticoagulant).
  
• Cancer du sein avéré ou suspecté.
  
• Cancer de l’endomètre ou autre néoplasie liée aux estrogènes avérée ou suspectée.
  
• Anomalies de la fonction hépatique liées à une maladie hépatocellulaire aiguë ou chronique.
  
• Adénomes ou carcinomes hépatiques.
  
• Hémorragie génitale anormale inexpliquée.
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Il n’existe aucune preuve clinique indiquant qu’un dispositif transdermique est mieux toléré, tous aspects confondus, qu’un contraceptif estroprogestatif oral.

Evra n’est pas indiqué pendant la grossesse (cf Grossesse/Allaitement).

Si la présence d’une des maladies/facteurs de risque ci-dessous est notée, il faudra peser les bénéfices d’une utilisation d’Evra par rapport aux risques possibles de chaque femme en particulier et en discuter avec elle avant qu’elle ne décide de commencer à utiliser Evra. Dans le cas d’une aggravation, d’une exacerbation ou de l’apparition pour la première fois d’une de ces maladies ou facteurs de risque, il est important d’insister auprès de la femme sur le besoin de prendre contact avec un médecin qui décidera de continuer Evra ou non.

Troubles thromboemboliques ou autres troubles vasculaires :

L’utilisation de tout contraceptif oestroprogestatif, y compris d’Evra, comporte un risque plus élevé de thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) par rapport à une non-utilisation. Des études épidémiologiques ont montré que l’incidence des thromboembolies veineuses (TEV) chez les femmes, sans autre facteur de risque de TEV, qui utilisent des contraceptifs oraux faiblement dosés en oestrogène (< 50 µg d’éthinylestradiol) se situe entre 20 et 40 cas pour 100 000 années-femme mais ce risque estimé varie selon le progestatif associé. Par comparaison, l’incidence est de 5 à 10 cas pour 100 000 années-femmes chez les non-utilisatrices et de 60 cas pour 100 000 grossesses. La TEV est fatale dans 1 % à 2 % des cas.

Des données issues d’une étude de cohorte rétrospective chez des femmes âgées de 15 à 44 ans ont suggéré que l’incidence des TEV chez des femmes utilisant Evra est augmentée par rapport aux femmes utilisant un contraceptif oral à base de lévonorgestrel (appelé contraceptif de deuxième génération).

L’incidence était 1,4 fois (95 % IC 0,9-2,3) plus élevée chez les femmes avec ou sans autre facteur de risque pour les TEV et 1,5 fois (95 % IC 0,8-2,7) plus élevée chez les femmes sans autre facteur de risque pour le TEV. Les études épidémiologiques ont aussi associé l’utilisation de contraceptifs oraux hormonaux avec une augmentation des risques de thromboembolie artérielle (infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral).

De façon très rare, on a rapporté des thromboses dans d’autres vaisseaux sanguins, par exemple dans des veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales, cérébrales ou rétiniennes chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux oraux. Il n’y a pas d’avis général sur la relation de ces événements avec l’utilisation de contraceptifs hormonaux oraux.

• Les symptômes de thrombose veineuse ou artérielle peuvent être les suivants :
  • douleur et/ou oedème unilatéral dans une jambe ;
    
  • douleur sévère aiguë dans la poitrine avec radiation possible dans le bras gauche ;
    
  • essoufflement soudain, quinte de toux soudaine sans cause évidente ;
    
  • toute céphalée inhabituelle, sévère et prolongée ;
    
  • perte soudaine partielle ou totale de la vue ;
    
  • diplopie ;
    
  • aphasie ou trouble de l’élocution ;
    
  • vertiges, collapsus avec ou sans crise focale ;
    
  • faiblesse ou engourdissement très marqué et touchant soudainement un côté ou une partie du corps ;
    
  • perturbations de la motricité ;
    
  • douleurs abdominales aiguës.
    
• Le risque de thromboembolie veineuse chez les utilisatrices d’estroprogestatifs augmente avec :
  • l’âge ;
    
  • les antécédents familiaux (c’est-à-dire la survenue d’une thromboembolie chez un frère ou une soeur, ou un parent à un âge relativement jeune). Si une prédisposition héréditaire est soupçonnée, la femme doit être orientée vers un spécialiste pour être conseillée avant de décider si elle doit ou non utiliser un contraceptif hormonal ;
    
  • une immobilisation prolongée, une opération importante des jambes ou un traumatisme majeur. Dans ces cas, il est conseillé d’arrêter l’utilisation (dans le cas d’une opération programmée, arrêter au moins 4 semaines au préalable) et de ne pas recommencer avant deux semaines après la reprise totale de la mobilité ;
    
  • l’obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²) ;
    
  • probablement aussi la thrombophlébite superficielle et les varices. Il n’existe pas d’avis général sur le rôle probable de ces maladies sur l’étiologie des thromboses veineuses.
    
• Le risque de complications artérielles thromboemboliques chez les utilisatrices d’estroprogestatifs augmente avec :
  • l’âge ;
    
  • le tabac (le risque augmente d’autant plus avec un tabagisme important et un âge plus élevé, surtout chez les femmes de plus de 35 ans) ;
    
  • la dyslipoprotéinémie ;
    
  • l’obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²) ;
    
  • l’hypertension ;
    
  • la valvulopathie cardiaque ;
    
  • la fibrillation auriculaire ;
    
  • les antécédents familiaux (c’est-à-dire la survenue d’une thrombose artérielle chez un frère ou une soeur, ou un parent à un âge relativement jeune). Si une prédisposition héréditaire est soupçonnée, la femme doit être orientée vers un spécialiste pour être conseillée avant de décider si elle doit ou non utiliser un contraceptif hormonal.
    

Certains facteurs biochimiques peuvent indiquer une prédisposition héréditaire ou acquise à une thrombose veineuse ou artérielle ; il s’agit de la résistance à la protéine C activée (APC), l’hyperhomocystéinémie, la déficience en antithrombine-III, la déficience en protéine C, la déficience en protéine S, des anticorps antiphospholipidiques (anticorps anticardiolipine, lupus anticoagulant).

D’autres affections médicales, associées à des événements circulatoires indésirables, comprennent le diabète, le lupus érythémateux systémique, le syndrome hémolytique et urémique, la maladie inflammatoire chronique du côlon (par exemple la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique).

Il faut considérer un risque plus important de thromboembolie dans les suites de couches (cf Grossesse /Allaitement).

Une augmentation de la fréquence ou de la gravité des céphalées (ce qui peut annoncer un incident vasculaire cérébral) peut motiver un arrêt immédiat des contraceptifs estroprogestatifs.

Il est important d’insister auprès des femmes utilisant des contraceptifs estroprogestatifs de contacter leur médecin dans le cas de signes évocateurs de thromboses. Dans le cas d’une thrombose suspectée ou confirmée, il faut arrêter les contraceptifs hormonaux. Une contraception plus appropriée doit être démarrée à cause de la tératogénicité d’une thérapie par anticoagulants (coumariniques).

Tumeurs :

Certaines études épidémiologiques ont rapporté un risque plus élevé de cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices à long terme de contraceptifs hormonaux oraux, mais il existe toujours une controverse sur la part de responsabilité de cet effet par rapport aux effets du comportement sexuel et d’autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a rapporté qu’il existe un risque légèrement plus élevé (RR = 1,24) de diagnostiquer un cancer du sein chez les femmes actuellement sous contraceptifs hormonaux. L’augmentation du risque disparaît progressivement au cours des 10 années qui suivent l’arrêt du contraceptif hormonal. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre de cancers du sein diagnostiqués en plus chez les utilisatrices récentes ou habituelles de contraceptif hormonal est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices depuis longtemps tendent à être à un stade clinique moins avancé que les cancers diagnostiqués chez les non-utilisatrices. Le profil d’augmentation du risque est peut-être dû soit à un diagnostic plus précoce de cancer du sein chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux, soit aux effets biologiques des contraceptifs hormonaux ou à une association des deux.

Dans de rares cas, on a rapporté des tumeurs hépatiques bénignes et, de façon encore plus rare, des tumeurs hépatiques malignes, chez des utilisatrices de contraceptifs hormonaux. Dans certains cas isolés, ces tumeurs ont mené à des hémorragies internes abdominales menaçant le pronostic vital. Par conséquent, il faut considérer une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel lors de la survenue de douleurs abdominales supérieures graves, de renflement du foie ou de signes d’hémorragie interne abdominale chez les femmes utilisant Evra.

Autres troubles :

• L’efficacité contraceptive peut être diminuée chez les femmes pesant un poids supérieur ou égal à 90 kg (cf Posologie/Mode d’administration et Pharmacodynamie).
  
• Les femmes ayant une hypertriglycéridémie ou des antécédents familiaux d’hypertriglycéridémie présentent un risque accru de pancréatite lorsqu’elles utilisent des contraceptifs estroprogestatifs.
  
• Même si on a rapporté une petite augmentation de la pression artérielle chez de nombreuses femmes sous contraceptifs hormonaux, une augmentation cliniquement significative est rare. Il n’a pas été établi de relation absolue entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et une hypertension clinique. Si, au cours de l’utilisation d’un estroprogestatif dans le cas d’une hypertension déjà existante, des valeurs de pression artérielle constamment élevées ou une augmentation significative de la pression artérielle ne répondent pas de façon appropriée à un traitement contre l’hypertension, il faut arrêter la contraception. L’utilisation de l’estroprogestatif pourra être reprise lorsque l’on obtiendra des valeurs normales de pression artérielle grâce à un traitement antihypertenseur.
  
• Le développement et l’aggravation des troubles suivants ont été rapportés dans le cas de grossesse ou d’utilisation de contraceptifs hormonaux, sans qu’il existe de preuves d’une relation avec l’utilisation de contraceptifs hormonaux : l’ictère et/ou le prurit lié à une cholestase, des calculs biliaires, la porphyrie, le lupus érythémateux systémique, le syndrome hémolytique et urémique, la chorée de Sydenham, l’Herpes gestationis, la perte d’audition liée à l’otospongiose.
  
• Des perturbations aiguës ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter un arrêt des contraceptifs estroprogestatifs jusqu’à ce que les marqueurs de la fonction hépatique reviennent à la normale. La récidive d’un prurit lié à une cholestase, survenu lors d’une grossesse antérieure ou de l’utilisation antérieure de stéroïdes sexuels, nécessite l’arrêt des estroprogestatifs.
  
• Bien que les estroprogestatifs puissent avoir un effet sur la résistance périphérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose, il n’est pas prouvé qu’il est nécessaire de modifier le schéma thérapeutique des diabétiques lors de l’utilisation d’estroprogestatifs. Les femmes diabétiques doivent cependant être soigneusement suivies, tout particulièrement au début de l’utilisation d’Evra.
  
• On a rapporté une aggravation de la dépression endogène, de l’épilepsie, de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique avec l’utilisation de contraceptifs hormonaux.
  
• Un chloasma peut parfois apparaître en cas d’utilisation d’une contraception hormonale, notamment chez les utilisatrices avec antécédents de masque de grossesse. Les utilisatrices présentant une tendance au chloasma doivent éviter de s’exposer au soleil ou à un rayonnement ultraviolet en période d’utilisation d’Evra. Il est fréquent que le chloasma ne soit pas totalement réversible.
  

Examen/consultation médicale :

Avant de débuter ou de recommencer Evra, il est nécessaire d’effectuer un examen médical complet (y compris les antécédents familiaux) et d’éliminer toute grossesse éventuelle. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être effectué en se guidant sur les contre-indications (cf Contre-indications) et les mises en garde (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Il faut également demander à la femme de lire attentivement la notice utilisée et d’accepter les conseils donnés.

La fréquence et la nature des examens suivants doivent se baser sur des directives établies et doivent être adaptées à chaque femme, en particulier sur la base de l’impression clinique.

Il faut rappeler aux femmes que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas des infections par le VIH (sida) et des autres maladies sexuellement transmissibles.

Irrégularités des saignements :

Avec tous les contraceptifs estroprogestatifs, des saignements irréguliers (spottings ou saignements utérins) peuvent arriver, surtout au cours des premiers mois de leur utilisation. Pour cette raison, en cas de saignements irréguliers, on ne recherchera un avis médical qu’après une période d’ajustement d’environ trois cycles. Si les saignements utérins persistent ou s’ils interviennent après des cycles précédemment réguliers alors qu’Evra a été utilisé conformément au schéma posologique recommandé, il faudra considérer une autre cause qu’Evra. Des causes non hormonales doivent être envisagées et, si nécessaire, les mesures de diagnostic appropriées doivent être prises afin d’écarter la possibilité d’une pathologie organique ou d’une grossesse. Cela peut englober un curetage. Chez certaines femmes, une hémorragie de privation peut ne pas se produire au cours de l’intervalle libre sans patch. Si Evra a été pris conformément aux instructions décrites en Posologie/Mode d’administration, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si Evra n’a pas été pris conformément aux instructions avant la première absence d’hémorragie de privation ou après deux absences d’hémorragie de privation, il faudra écarter un risque de grossesse avant de continuer à utiliser Evra.

Certaines utilisatrices sont susceptibles de connaître une aménorrhée ou une oligoménorrhée après arrêt de la contraception hormonale, notamment lorsque cette pathologie était préexistante.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées pendant la prise d’Evra (cf Interactions).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Remarque : l’information produit des traitements concomitants doit être consultée afin d’identifier les possibles interactions.

Influence d’autres médicaments sur Evra :

Les interactions entre les contraceptifs oraux et d’autres médicaments peuvent entraîner des métrorragies et/ou un échec de la contraception. Les interactions suivantes on été rapportées dans la littérature.

Métabolisme hépatique :

Des interactions peuvent avoir lieu avec les médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, ce qui peut entraîner l’augmentation de la clairance des hormones sexuelles (par exemple la phénytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, la rifampicine, le bosentan et les médicaments contre le VIH [par exemple ritonavir et névirapine]) et aussi, de façon possible, avec l’oxcarbazépine, le topiramate, le felbamate, la griséofulvine et les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, plante médicinale).

L’induction enzymatique maximale apparaît généralement en 10 jours environ, cependant, elle peut se prolonger au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement.

Interférence avec la circulation entéro-hépatique :

Des échecs de contraception ont également été rapportés avec les antibiotiques comme les pénicillines et les tétracyclines. Le mécanisme de cet effet n’a pas été élucidé. Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, l’administration orale de 500 mg de chlorhydrate de tétracycline 4 fois par jour pendant les 3 jours précédents et pendant les 7 jours durant lesquels le patch d’Evra est porté n’a pas affecté significativement la pharmacocinétique de la norelgestromine ou de l’éthinylestradiol.

Conduite à tenir :

Les femmes prenant pendant une courte durée un médicament appartenant à l’une des classes mentionnées ci-dessus ou avec d’autres substances actives (médicament inducteur des enzymes hépatiques) en dehors de la rifampicine doivent temporairement utiliser une contraception mécanique en supplément d’Evra, pendant le temps de la prise concomitante du médicament et pendant 7 jours après son arrêt.

Pour les femmes prenant de la rifampicine, une contraception mécanique doit être utilisée en supplément d’Evra pendant le temps de la prise de rifampicine et pendant 28 jours après son arrêt.

Pour les femmes prenant un traitement à long terme par des substances actives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale, est recommandée.

Les femmes prenant un traitement antibiotique (en dehors de la rifampicine, voir ci-dessus) doivent utiliser une contraception mécanique jusqu’à 7 jours après l’arrêt du traitement antibiotique.

Si l’administration concomitante d’un médicament continue au-delà de la fin de la semaine de port du patch, le patch suivant doit être appliqué sans respecter l’intervalle libre habituel sans patch.

Influence d’Evra sur d’autres médicaments :

Les contraceptifs hormonaux peuvent affecter le métabolisme de certaines substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent ainsi être augmentées (exemple : ciclosporine) ou diminuées (exemple : lamotrigine).

Examens biologiques :

L’utilisation d’hormones contraceptives peut influencer les résultats de certains examens biologiques, tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent généralement dans les limites de la normale.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Evra n’est pas indiqué pendant la grossesse.

Les études épidémiologiques n’indiquent aucun risque accru de malformation congénitale chez les enfants nés de femmes ayant utilisé des contraceptifs hormonaux avant la grossesse. La majorité des études récentes n’indiquent pas non plus d’effet tératogène lorsque des contraceptifs hormonaux sont utilisés par inadvertance durant les premiers stades de la grossesse.

Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’exposition à Evra pendant la grossesse et permettant d’aboutir à des conclusions quant à sa sécurité en cas de grossesse.

Des études effectuées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (cf Sécurité préclinique). Sur la base des données disponibles, on ne peut exclure un risque potentiel de masculinisation comme conséquence d’une action hormonale exagérée.

Si une grossesse intervient lors de la prise d’Evra, il faut arrêter l’utilisation d’Evra immédiatement.

Allaitement :

Les contraceptifs estroprogestatifs peuvent influer sur l’allaitement car ils peuvent réduire la quantité et modifier la composition du lait maternel. Par conséquent, l’utilisation d’Evra ne doit pas être recommandée jusqu’à ce que la mère qui allaite ait complètement sevré son enfant.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Evra n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Données issues des essais cliniques :

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques ont été des céphalées, des nausées, ainsi que des tensions mammaires, apparaissant respectivement chez environ 21,0 %, 16,6 %, et 15,9 % des patientes.

Estimation des fréquences : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100), rare (>= 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables recueillis lors des essais cliniques, par système-organe :

Infections et infestations :

• Fréquent : infection fongique (vaginale seulement), candidose vaginale, mycose vulvovaginale.
  

Trouble du métabolisme et de la nutrition :

• Peu fréquent : rétention hydrique, hypercholestérolémie.
  

Affections psychiatriques :

• Fréquent : dépression, altération de l’humeur, sautes d’humeur.
  
• Peu fréquent : labilité affective, anxiété, insomnie, baisse de la libido.
  
• Rare : pleurs, augmentation de la libido, tristesse exprimée par des pleurs.
  
• Très rare : agressivité.
  

Affections du système nerveux :

• Très fréquent : céphalées.
  
• Fréquent : étourdissements, migraine.
  

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

• Rare : embolie pulmonaire.
  

Affections gastro-intestinales :

• Très fréquent : nausée.
  
• Fréquent : distension abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, vomissement, diarrhée.
  

Affections hépatobiliaires :

• Rare : cholécystite.
  

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

• Fréquent : acné, prurit, irritation cutanée.
  
• Peu fréquent : dermite de contact, érythème.
  
• Rare : chloasma.
  

Affections musculosquelettiques et systémiques :

• Fréquent : spasmes musculaires.
  

Affections des organes de reproduction et du sein :

• Très fréquent : tension mammaire.
  
• Fréquent : inconfort mammaire, augmentation mammaire, douleur mammaire, dysménorrhée, ménorragie, métrorragie, spasmes utérins, pertes vaginales.
  
• Peu fréquent : troubles mammaires, engorgement mammaire, tuméfaction mammaire, maladie fibrokystique du sein, galactorrhée, syndrome prémenstruel, hémorragie vaginale, sécheresse vulvovaginale.
  
• Rare : écoulement génital, trouble menstruel, cycles menstruels irréguliers.
  
• Très rare : polyménorrhée.
  

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

• Fréquent : érythème au site d’application, irritation au site d’application, prurit au site d’application, rash au site d’application, réaction au site d’application, fatigue, malaise.
  
• Peu fréquent : dermatite au site d’application, décoloration au site d’application, hypersensibilité au site d’application, douleur au site d’application, papules au site d’application, vésicules au site d’application, oedème généralisé.
  
• Rare : urticaire au site d’application, tuméfaction.
  
• Très rare : oedème au site d’application.
  

Investigations :

• Fréquent : prise de poids.
  
• Peu fréquent : augmentation de la pression artérielle, augmentation des triglycérides sanguins.
  
• Rare : augmentation du cholestérol sanguin.
  

Données après commercialisation :

Les effets indésirables supplémentaires nouvellement identifiés avec Evra pendant la commercialisation sont listés ci-dessous :

• Infections et infestations : pustules au site d’application, rash pustuleux.
  
• Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) : cancer du sein, cancer du sein stade IV, carcinome du col utérin, adénofibrome du sein, adénome hépatique, néoplasie hépatique, léiomyome utérin.
  
• Affections du système immunitaire : hypersensibilité.
  
• Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, insulinorésistance.
  
• Affections psychiatriques : colère, désordre émotif, frustration.
  
• Affections du système nerveux : thrombose du tronc basilaire, infarctus du tronc cérébral, occlusion de l’artère carotide, embolie de l’artère cérébrale, occlusion de l’artère cérébrale, thrombose de l’artère cérébrale, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, thrombose cérébrale, thrombose veineuse cérébrale, accident vasculaire cérébral, altération du goût, accident vasculaire cérébral embolique, hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral hémorragique, thrombose du sinus veineux intracrânien, infarctus cérébral ischémique, accident ischémique cérébral, infarctus lacunaire, migraine avec aura, hémorragie subarachnoïde, thrombose du sinus sagittal supérieur, accident vasculaire cérébral thromboembolique, accident vasculaire cérébral thrombotique, accident ischémique transitoire, thrombose du sinus transverse.
  
• Affections oculaires : intolérance aux lentilles de contact.
  
• Affections cardiaques : infarctus du myocarde aigu, infarctus du myocarde.
  
• Affections vasculaires : thrombose artérielle, thrombose artérielle d’un membre, thrombose de la veine axillaire, syndrome de Budd-Chiari, thrombose artérielle coronarienne, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombose des veines hépatiques, hypertension, crise hypertensive, thrombose de l’artère iliaque, thrombus intracardiaque, thrombose veineuse jugulaire, thrombose veineuse mésentérique , thrombose veineuse pelvienne, embolie périphérique, thrombose de la veine porte, embolie rénale, thrombose veineuse rénale, occlusion de l’artère rétinienne, thrombose vasculaire rétinienne, occlusion veineuse rétinienne, thrombose de la veine splénique, thrombophlébite superficielle, thrombophlébite, thrombose, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse d’un membre.
  
• Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : thrombose de l’artère pulmonaire, thrombose pulmonaire.
  
• Affections gastro-intestinales : colite.
  
• Affections hépatobiliaires : lithiase biliaire, cholestase, lésion hépatique, ictère cholestatique.
  
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie, oedème de Quincke, dermite allergique, eczéma, érythème polymorphe, érythème noueux, rash exfoliant, réaction de photosensibilité, prurit généralisé, rash, rash érythémateux, rash prurigineux, dermite séborrhéique, réaction cutanée, urticaire.
  
• Affections des organes de reproduction et du sein : aménorrhée, masse mammaire, dysplasie cervicale, hypoménorrhée, ménométrorragie, oligoménorrhée, suppression de lactation.
  
• Troubles généraux et anomalies au site d’administration : abcès au site d’application, anesthésie au site d’application, atrophie au site d’application, saignement au site d’application, ecchymose au site d’application, brûlure au site d’application, écoulement au site d’application, inconfort au site d’application, sécheresse au site d’application, eczéma au site d’application, érosion au site d’application, excoriation au site d’application, exfoliation au site d’application, induration au site d’application, infection au site d’application, inflammation au site d’application, masse au site d’application, nodule au site d’application, odeur au site d’application, paresthésie au site d’application, réaction de photosensibilité au site d’application, croûte au site d’application, cicatrice au site d’application, tuméfaction au site d’application, ulcère au site d’application, chaleur au site d’application, oedème du visage, irritabilité, oedème localisé, oedème périphérique, oedème prenant le godet.
  
• Investigations : cholestérolémie anormale, glycémie anormale, diminution de la glycémie, augmentation des LDL.
  
• Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : complication des lentilles de contact.
  

SURDOSAGE

Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté suite à l’ingestion accidentelle de larges doses de contraceptifs oraux. Le surdosage est susceptible de provoquer nausée et vomissement. Un saignement vaginal peut se produire chez la femme. En cas de surdosage soupçonné, tous les systèmes transdermiques de contraception doivent être retirés et un traitement symptomatique administré.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : norelgestromine et oestrogène (code ATC : G03AA13).

Evra agit par inhibition des gonadotrophines grâce aux actions estrogéniques et progestatives de l’éthinylestradiol et de la norelgestromine. Le principal mécanisme d’action est l’inhibition de l’ovulation, mais les modifications au niveau de la glaire cervicale et de l’endomètre peuvent également contribuer à l’efficacité du produit.

Indice de Pearl (se reporter au tableau) :

Groupe d’étude	CONT-002 Evra	CONT-003 Evra	CONT-003 Estroprogestatif*	CONT-004 Evra	CONT-004 Estroprogestatif**	Tous les sujets recevant Evra
Nb de cycles	10743	5831	4592	5095	4005	21669
Indice de Pearl total	0,73	0,89	0,57	1,28	2,27	0,90
(95 % CI)	(0,15-1,31)	(0,02-1,76)	(0-1,35)	(0,16-2,39)	(0,59-3,96)	(0,44-1,35)
Indice de Pearl-Échec de méthode	0,61	0,67	0,28	1,02	1,30	0,72
(95 % CI)	(0,0-1,14)	(0-1,42)	(0-0,84)	(0,02-2,02)	(0,03-2,57)	(0,31-1,13)

^*  Désogestrel (DSG) 150 µg + 20 µg EE.

^**  50 µg Lévonorgestrel (LNG) + 30 µg EE pour les jours 1-6, 75 µg LNG + 40 µg EE pour les jours 7-11, 125 µg LNG + 30 µg EE pour les jours 12-21.

Des analyses exploratoires ont été réalisées sur la population des études de phase III (n = 3319) afin de déterminer si les caractéristiques d’âge, d’origine ethnique et de poids étaient associées à la survenue d’une grossesse. Les analyses n’ont indiqué aucune association de l’âge et de l’origine ethnique avec la survenue d’une grossesse. S’agissant du poids, 5 des 15 grossesses rapportées avec Evra concernaient des femmes avec un poids corporel initial supérieur ou égal à 90 kg, lesquelles représentaient moins de 3 % de la population étudiée. En deçà de 90 kg, aucune association n’est apparue entre le poids corporel et la survenue d’une grossesse. Bien que seulement 10 à 20 % de la variabilité des données pharmacocinétiques puisse être expliquée par le poids (cf Pharmacocinétique : Populations spéciales), la plus grande proportion des grossesses chez les femmes de 90 kg ou plus a été statistiquement significative, ce qui indique qu’Evra est moins efficace chez ces femmes.

Avec l’utilisation de contraceptifs hormonaux à plus forte dose (50 µg d’éthinylestradiol), le risque de cancer endométrial et ovarien est réduit. Il reste à confirmer si cela s’applique également à des estroprogestatifs plus faiblement dosés.

PHARMACOCINÉTIQUE

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l’homme, sur la base d’études conventionnelles de sécurité, de pharmacologie, de toxicité à dose répétée, de génotoxicité et de potentiel carcinogène. En ce qui concerne la toxicité lors de la reproduction, la norelgestromine a montré une toxicité sur le foetus chez les lapins mais la marge de sécurité pour cet effet était suffisamment élevée. On ne dispose pas de données sur la toxicité de reproduction d’une association de la norelgestromine et de l’éthinylestradiol. Les données disponibles sur l’association du norgestimate (bioprécurseur de la norelgestromine) à l’éthinylestradiol indiquent pour les femelles animales une diminution de la fertilité et de l’implantation (rats), une augmentation de la résorption foetale (rats, lapins) et, dans le cas de dosages élevés, une diminution de la viabilité et de la fertilité de la progéniture femelle (rats). La pertinence de ces données pour l’exposition humaine est faible puisqu’on peut lier ces effets à des activités pharmacodynamiques bien connues ou à des activités spécifiques dépendantes de l’espèce.

Les études réalisées afin d’examiner les effets dermiques d’Evra indiquent que ce système ne présente aucun potentiel de sensibilisation et entraîne uniquement une légère irritation après application sur la peau du lapin.

INCOMPATIBILITÉS

Afin d’éviter toute interférence avec les propriétés adhésives d’Evra, il convient de ne pas appliquer de crèmes, lotions ou poudres sur la zone cutanée où le dispositif transdermique Evra doit être mis en place.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Ne pas mettre au réfrigérateur ou au congélateur.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Appliquer immédiatement après retrait du sachet protecteur. Après utilisation, le patch contient encore des quantités importantes de substances actives. Les substances actives hormonales restantes dans le patch peuvent avoir des effets néfastes sur le milieu aquatique. En conséquence, le patch usagé doit être éliminé avec précaution. L’étiquette de destruction doit être décollée du sachet. La partie collante du patch usagé doit être placée sur la partie grisée du sachet. L’étiquette de destruction doit alors être rabattue, scellant le patch usagé à l’intérieur. Tout patch usagé ou non doit être éliminé selon la réglementation locale ou rapporté à une pharmacie. Ne pas jeter les patchs dans les toilettes ni dans les systèmes d’élimination de déchets liquides.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/02/223/001 ; CIP 3400936051461 (2002, RCP rév 22.12.2009) 3 disp transdermiques.
	EU/1/02/223/002 ; CIP 3400936051522 (2002, RCP rév 22.12.2009) 9 disp transdermiques.

Non remb Séc soc.

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75 E-mail : medisource@its.jnj.com

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