OSTEPAM®

acide pamidronique

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion IV à 15 mg/ml :
Flacon de 1 ml : boîte de 4.Flacons de 2 ml, 4 ml et 6 ml : boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
	1 ml	2 ml	4 ml	6 ml
Acide pamidronique (DCI) sel de sodium	15 mg	30 mg	60 mg	90 mg
(soit en acide pamidronique : 12,60 mg/1 ml ; 25,2 mg/2 ml ; 50,4 mg/4 ml ; 75,6 mg/6 ml)

Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Teneur en sodium : 6 mg/ml.

INDICATIONS

Traitement des hypercalcémies sévères d’origine maligne.
Traitement du myélome stade III avec au moins une lésion osseuse.
Traitement palliatif des ostéolyses d’origine maligne avec ou sans hypercalcémie en complément du traitement spécifique de la tumeur.
Traitement de la maladie de Paget.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

En l’absence d’hypercalcémie, les 90 mg (qui correspondent à la dose maximale journalière ou par cure) sont dilués dans 250 ml d’une solution pour perfusion et sont perfusés pendant 2 heures.

En cas d’hypercalcémie, il est recommandé d’administrer les 90 mg (qui correspondent à la dose maximale journalière ou par cure) en 4 heures dans 500 ml.

Ostepam doit être administré en perfusion intraveineuse lente, dilué dans une solution compatible (par exemple chlorure de sodium 0,9 % ou sérum glucosé 5 %) sans calcium ajouté.

La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin de minimiser les réactions locales.

Hypercalcémies sévères d’origine maligne :

Les patients doivent être correctement hydratés avant et pendant la période de traitement, en respectant les précautions nécessaires chez les insuffisants cardiaques.

La durée du traitement est limitée au temps nécessaire à la normalisation de la calcémie.

Traitement initial :: La dose totale d’Ostepam pour une cure thérapeutique peut être administrée en une perfusion unique ou en plusieurs perfusions réparties sur 2 à 4 jours consécutifs.; La dose totale recommandée à utiliser pour une cure thérapeutique est fonction du chiffre de calcémie initiale. Les indications suivantes dérivent de données cliniques utilisant la calcémie non corrigée. Cependant, les posologies proposées sont également applicables pour des valeurs de calcémie corrigées en fonction de l’albuminémie ou de la protidémie chez des patients réhydratés.

Calcémie initiale		Dose totale recommandée en mg pour une cure
mmol/l	mg/l	Dose totale recommandée en mg pour une cure
jusqu’à 3	jusqu’à 120	15 à 30
3 à 3,5	120 à 140	30 à 60
3,5 à 4	140 à 160	60 à 90
> 4	> 160	90

Répétition des cures :: Si l’hypercalcémie récidive ou si la calcémie ne commence pas à diminuer dans les 2 jours suivant le début du traitement, on peut répéter les perfusions d’Ostepam en suivant les mêmes indications posologiques que pour le traitement initial.; Dans l’expérience clinique actuelle, il existe une possibilité de diminution de l’efficacité thérapeutique due à l’aggravation de la maladie cancéreuse et/ou en cas d’administration réitérée du produit.; La dose maximale par cure thérapeutique est de 90 mg, que ce soit lors d’une cure initiale ou lors des cures ultérieures. Il est recommandé d’administrer les 90 mg en 4 heures dans 500 ml.; L’utilisation de plus fortes doses ne semble pas apporter de bénéfices cliniques supplémentaires.

Myélome stade III avec au moins une lésion osseuse :: 90 mg toutes les 4 semaines. Il est recommandé d’administrer les 90 mg en 4 heures dans 500 ml.

Ostéolyses malignes avec ou sans hypercalcémie :: La dose recommandée d’Ostepam est de 90 mg toutes les 4 semaines.; Chez les patients atteints de métastases osseuses traités par chimiothérapie toutes les 3 semaines, l’administration d’Ostepam (90 mg) pourra être réalisée toutes les 3 semaines.

Maladie de Paget :: La dose recommandée est de 120 à 180 mg répartie en 2 à 3 jours consécutifs.; La surveillance clinique et biologique permet d’évaluer les effets du traitement.; En cas de résultats insuffisants et/ou de reprise de l’évolutivité de la maladie de Paget, il est possible de répéter une nouvelle cure de 120 à 180 mg, six mois au moins après la première cure.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Antécédents d’hypersensibilité au pamidronate disodique, aux excipients ou aux bisphosphonates.
Allaitement.

Relatives :

Pendant la grossesse.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

Ostepam ne doit jamais être perfusé en bolus car ceci peut causer des réactions locales sévères, notamment thrombophlébites au point d’injection. Ostepam doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuse lente (cf Posologie/Mode d’administration).
Ostepam ne doit pas être dilué dans des solutions contenant du calcium (cf Incompatibilités).

Précautions d’emploi :

Ostepam apporte respectivement 6 mg de sodium pour 15 mg de pamidronate disodique, 12 mg de sodium pour 30 mg de pamidronate disodique, 24 mg de sodium pour 60 mg de pamidronate disodique et 32 mg de sodium pour 90 mg de pamidronate disodique.
Chez les patients présentant une cardiopathie, en particulier les personnes âgées, une surcharge en sel peut accélérer le développement d’une insuffisance cardiaque (ventriculaire gauche congestive). La fièvre (syndrome pseudogrippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.
Il n’y a actuellement pas d’expérience clinique d’utilisation de ce produit chez l’enfant de moins de 15 ans. Ostepam ne doit donc être prescrit dans ce cas que lorsqu’il existe une mise en jeu du pronostic vital.
Lors d’un traitement par Ostepam, surveiller régulièrement la calcémie, la phosphatémie et éventuellement la magnésémie.
Une surveillance de la fonction rénale sera périodiquement effectuée chez les patients traités pour une hypercalcémie ou un myélome multiple, notamment ceux ayant une altération préalable de la fonction rénale.
Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne peuvent faire une hypocalcémie, causée par un hypoparathyroïdisme relatif.
Les patients pagétiques doivent bénéficier d’un apport suffisant en calcium et en vitamine D. Les troubles du métabolisme calcique (hypocalcémie, déficit en vitamine D) doivent être contrôlés avant de commencer le traitement.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Il n’a pas été pratiqué d’études systématiques avec le pamidronate ; néanmoins, ce produit a été administré avec d’autres produits antinéoplasiques sans qu’il y ait eu d’interaction.
Ne pas administrer en même temps que d’autres bisphosphonates ou d’autres agents (en particulier la mithramycine) couramment utilisés pour traiter les hypercalcémies, en raison de la potentialisation possible de l’effet anti-résorption.
Le pamidronate, du fait de son affinité pour l’os, peut interférer avec les scintigraphies osseuses.
Le pamidronate a été utilisé en association avec la calcitonine chez des patients atteints d’hypercalcémie sévère, avec un effet synergique résultant d’une chute plus rapide de la calcémie.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents. Lorsqu’il est administré pendant toute la gestation, ce médicament est à l’origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s’observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d’action de la molécule, par chélation du calcium.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du pamidronate lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l’utilisation du pamidronate est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l’argument pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

Allaitement :

En cas de traitement par ce médicament, l’allaitement est contre-indiqué.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L’attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les rares risques de somnolence ou de vertige liés à l’emploi d’Ostepam.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets secondaires sont généralement modérés et transitoires.

Signes généraux :

Fréquemment : hyperthermie (augmentation de la température corporelle de 1 à 2 °C) transitoire : elle survient en moyenne au 2^e jour du traitement, dure 24 à 48 heures et semble sans conséquence clinique.
Syndrome pseudogrippal accompagné de malaise, rigidité, asthénie et réactions vasomotrices.
Rarement : réactions allergiques systémiques de type bronchospasme, dyspnée, oedème de Quincke, réactions anaphylactoïdes et, exceptionnellement, choc anaphylactique.

Réactions locales :

Occasionnellement : réactions au point d’injection (douleur, rougeur, tuméfaction, induration, phlébite, thrombophlébite).

Appareil locomoteur :

Occasionnellement : douleurs osseuses transitoires, myalgies, arthralgies, douleurs généralisées.
Rarement : crampes musculaires.

Gastro-intestinaux :

Occasionnellement : nausées, vomissements.
Rarement : anorexie, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, dyspepsie.
Cas isolés : gastrite.

Système nerveux central :

Occasionnellement : céphalées.
Rarement : hypocalcémie symptomatique (paresthésie, tétanie), agitation, confusion, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, léthargie.
Cas isolés : convulsions, hallucinations visuelles.

Sang :

Occasionnellement : lymphocytopénie (elle dure quelques jours et semble sans conséquence clinique).
Rarement : anémie, leucopénie.
Cas isolés : thrombocytopénie.

Système cardiovasculaire :

Rarement : hypotension, hypertension.
Cas isolés : insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, oedème pulmonaire), insuffisance cardiaque congestive (oedème) due à une surcharge hydrique.

Rein :

Cas isolés : hématurie, détérioration d’une insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë.

Peau :

Rarement : éruption cutanée, prurit.

Organes des sens :

Cas isolés : conjonctivite, uvéite (iritis, iridocyclite), sclérite, épisclérite, xanthopsie.

Autres :

Cas isolés : réactivation d’un Herpes simplex et d’un Herpes zoster.

Biologie :

Fréquemment : hypocalcémies (souvent asymptomatiques), hypophosphatémie.
Occasionnellement : hypomagnésémie.
Rarement : hyperkaliémie, hypokaliémie, hypernatrémie.
Cas isolés : tests anormaux de la fonction hépatique, augmentation de la créatinine et de l’urée sérique.

La survenue d’un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée à la maladie traitée.

SURDOSAGE

Il n’existe pas d’information disponible sur un surdosage en pamidronate. Une hypocalcémie légère et transitoire a été observée quand la dose administrée était trop élevée par rapport à la calcémie initiale. Cela peut entraîner des paresthésies (légères) mais, en général, il n’existe pas de symptômes pouvant être attribués à ces surdosages, et cela ne nécessite pas de traitement spécifique. Une hypocalcémie aiguë est peu probable puisque le traitement entraîne une diminution progressive sur plusieurs jours de la calcémie.

Néanmoins, une surveillance clinique attentive est recommandée, dans le cas où aurait été administrée une dose trop forte par rapport à celle nécessitée par le chiffre de calcémie. Dans les cas où surviendrait malgré tout une hypocalcémie aiguë entraînant des manifestations cliniques, celle-ci pourrait être traitée par des perfusions de calcium.

PHARMACODYNAMIE

Médicaments agissant sur la structure osseuse et la minéralisation (code ATC : M05BA03).

Le pamidronate disodique, substance active d’Ostepam, est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique.

Le pamidronate disodique inhibe in vitro la formation et la dissolution des cristaux d’apatite de calcium. L’interaction physicochimique du pamidronate disodique avec le cristal d’apatite rend compte de sa haute affinité pour l’os, mais les mécanismes cellulaires par lesquels il entraîne une activité anti-ostéoclastique sont actuellement inconnus.

Le pamidronate disodique empêche l’accession des précurseurs de l’ostéoclaste à l’os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables de résorber l’os. L’effet antirésorptif local et direct du bisphosphonate lié à l’os semble cependant être le mode d’action prédominant in vitro et in vivo.

Il entraîne des modifications des paramètres biochimiques, reflétant la diminution de la résorption osseuse et la normalisation de la calcémie, notamment : diminution de l’hydroxyprolinurie, de la calciurie, de la phosphaturie et de la phosphatémie.

Chez le sujet ayant une insuffisance rénale en rapport avec une hypercalcémie, Ostepam peut, en normalisant la calcémie, améliorer le débit de filtration glomérulaire.

Les données cliniques chez des patients atteints de myélome multiple ou atteints de métastases osseuses ont montré qu’Ostepam retarde ou prévient les complications osseuses et leurs conséquences (hypercalcémie, fractures, recours à la chirurgie et à l’irradiation osseuse, compression médullaire) et diminue la douleur osseuse. Utilisé parallèlement avec un traitement anticancéreux, Ostepam a permis de retarder la progression des métastases osseuses. Par ailleurs, le traitement par Ostepam a entraîné la stabilisation ou la sclérose, visible à l’examen radiographique, de métastases osseuses ostéolytiques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Distribution :: Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement lorsque l’on arrête la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d’environ 0,8 heure. Aussi, les niveaux d’équilibre apparent sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d’environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur 1 heure. Le pourcentage de la dose retenu dans le corps après l’administration de chaque dose de pamidronate disodique est similaire chez l’animal et chez l’homme.; L’accumulation de pamidronate dans l’os n’est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée.; Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54 %) ; il augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Élimination :: La clairance plasmatique apparente est d’environ 180 ml/min.; Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures, le restant se répartissant entre les os et les tissus mous. Le pourcentage de pamidronate restant ne dépend ni de la dose (entre 15 et 180 mg) ni de la vitesse de perfusion (entre 1,25 et 60 mg/h).; L’étude des concentrations plasmatiques ainsi que celle de l’élimination urinaire du pamidronate permettent de mettre en évidence deux phases avec des demi-vies apparentes d’environ 2 et 27 heures. La clairance rénale apparente est d’environ 54 ml/min.

Caractéristiques selon les patients :: Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, même sévère, aucune accumulation plasmatique de pamidronate susceptible d’avoir une conséquence clinique n’a été observée. Aucune réduction de posologie n’apparaît donc nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale, même sévère.; Par mesure de prudence, chez les insuffisants rénaux, le débit de perfusion de la solution d’Ostepam ne doit pas dépasser 20 mg/h.; Les clairances hépatique et métabolique du pamidronate sont non significatives. On ne s’attend donc pas à ce que l’insuffisance hépatique puisse avoir une influence sur la pharmacocinétique du pamidronate. De ce fait, il y a peu de risques d’interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (cf Distribution).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Aucun effet cancérogène n’a été mis en évidence au cours d’études à long terme chez la souris et le rat. Aucune activité génotoxique n’a été observée au cours des études de mutagenèse.

INCOMPATIBILITÉS

Le pamidronate forme des complexes avec les ions divalents. En conséquence, ne pas utiliser comme solution de perfusion des solutions contenant des ions divalents, notamment le calcium.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

Après dilution : une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas + 25 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Comme tous les produits à usage parentéral, Ostepam doit être contrôlé visuellement pour vérifier l’absence de particules ou de changement de couleur et contrôler l’intégrité du conditionnement avant l’emploi.

Ostepam doit être dilué avant emploi dans une solution compatible (par exemple chlorure de sodium 0,9 % ou sérum glucosé 5 %) ne contenant pas de calcium.

La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin de minimiser les réactions locales.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	3400936879607 (2005 rév 04.08.2005) fl 1 ml.
	3400936879775 (2005 rév 04.08.2005) fl 2 ml.
	3400936880085 (2005 rév 04.08.2005) fl 4 ml.
	3400936880207 (2005 rév 04.08.2005) fl 6 ml.


Prix :	163.63 euros (4 fl de 1 ml).
	84.43 euros (1 fl de 2 ml).
	163.63 euros (1 fl de 4 ml).
	235.33 euros (1 fl de 6 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

NORDIC PHARMA SAS
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