CRESTOR®

rosuvastatine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 5 mg (rond, gravé « ZD4522 » et « 5 » sur une seule face, jaune), à 10 mg ou à 20 mg (rond, gravé « ZD4522 » et « 10 » ou « 20 » sur une seule face, rose) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.
Modèles hospitaliers : Boîtes de 50.

COMPOSITION

	p cp
Rosuvastatine (DCI) calcique exprimé en rosuvastatine	5 mg
ou	10 mg
ou	20 mg

Excipients (communs) : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, phosphate tricalcique, crospovidone, stéarate de magnésium. Pelliculage : lactose monohydraté, hypromellose, triacétine, dioxyde de titane E 171, oxyde de fer jaune E 172 (cp à 5 mg) ou rouge E 172 (cp à 10 mg et à 20 mg).

Teneur en lactose monohydraté : 94,88 mg/cp 5 mg ; 91,3 mg/cp 10 mg ; 182,6 mg/cp 20 mg.

INDICATIONS

Traitement des hypercholestérolémies :

Adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus avec hypercholestérolémies pures (type II a incluant les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type II b), en complément d’un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (exercice, perte de poids) n’est pas suffisante.
Hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d’un régime et d’autres traitements hypolipidémiants (notamment l’aphérèse des LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés.

Prévention des évènements cardiovasculaires :: Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients estimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (cf Pharmacodynamie), en complément de la correction des autres facteurs de risque.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant adapté qu’il devra continuer pendant toute la durée du traitement.
La posologie sera adaptée selon l’objectif thérapeutique et la réponse du patient, en fonction des recommandations en vigueur.

Crestor peut être administré à tout moment de la journée, indépendamment des repas.

Traitement des hypercholestérolémies :: La dose initiale recommandée est de 5 ou 10 mg une fois/jour par voie orale aussi bien chez les patients naïfs que chez les patients précédemment traités par un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase. Pour un patient donné, le choix de la dose initiale devra tenir compte du taux de LDL-C, du risque cardiovasculaire potentiel ainsi que du risque de survenue d’effets indésirables.; Une augmentation de la posologie à la dose supérieure peut se faire après 4 semaines si besoin est (cf Pharmacodynamie).; Compte tenu de l’augmentation du nombre d’effets indésirables observés à la dose de 40 mg par rapport aux doses plus faibles (cf Effets indésirables), une dose maximale de 40 mg (2 fois 20 mg) ne sera envisagée que chez des patients présentant une hypercholestérolémie sévère avec un risque cardiovasculaire élevé (en particulier ceux présentant une hypercholestérolémie familiale) n’ayant pas atteint l’objectif thérapeutique fixé à une dose de 20 mg/jour et qui feront l’objet d’un suivi régulier (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Il est recommandé que l’avis d’un spécialiste soit pris lors de l’initiation d’une dose à 40 mg.

Prévention des événements cardiovasculaires :: Dans l’étude de réduction du risque des événements cardiovasculaires, la dose utilisée était de 20 mg une fois par jour (cf Pharmacodynamie).

Utilisation pédiatrique :

L’utilisation en pédiatrie doit être réservée aux spécialistes.

Enfants et adolescents de 10 à 17 ans (garçons au stade II ou plus de Tanner, et filles au moins 1 an après l’apparition des règles) :
Chez les enfants et les adolescents ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale usuelle est de 5 mg. Les doses usuelles varient de 5 à 20 mg une fois par jour par voie orale.
Les ajustements posologiques doivent être réalisés en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance au traitement de la population pédiatrique, en tenant compte des recommandations des traitements pédiatriques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Les enfants et adolescents doivent suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant l’initiation du traitement par rosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période de traitement. La tolérance et l’efficacité de dose supérieure à 20 mg n’ont pas été étudiées dans cette population.
La dose de 40 mg ne doit pas être utilisée dans la population pédiatrique.
Enfants de moins de 10 ans :
L’expérience chez les enfants de moins de 10 ans est limitée à un petit nombre d’enfants (âgés entre 8 et 10 ans) avec une hypercholestérolémie familiale homozygote. Pour cette raison, Crestor n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 10 ans.

Utilisation chez le sujet âgé :: Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients > 70 ans (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Aucun autre ajustement thérapeutique lié à l’âge n’est nécessaire.

Posologie chez l’insuffisant rénal :

En cas d’insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min).
La dose de 40 mg est également contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée.
En cas d’insuffisance rénale sévère, tous les dosages de Crestor sont contre-indiqués (cf Contre-indications, Pharmacocinétique).

Posologie chez l’insuffisant hépatique :

Chez les patients avec un score de Child-Pugh <= 7, aucune augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine n’a été observée.
Chez les patients avec un score de Child-Pugh de 8 ou 9, une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a été observée (cf Pharmacocinétique). Chez ces patients, une évaluation de la fonction rénale sera réalisée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Chez les patients avec un score de Child-Pugh > 9, aucune donnée n’est disponible.

Crestor est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (cf Contre-indications).

Race :: Une augmentation de l’exposition systémique a été observée chez les sujets asiatiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique). Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients ayant des origines asiatiques. La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients (cf Contre-indications, Pharmacocinétique).

Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie :

La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients (cf Contre-indications).

Coût du traitement journalier : 0,56 à 0,64 euro(s) (1 cp 5 mg) ; 0,80 à 0,93 euro(s) (1 cp 10 mg) ; 1,15 à 1,33 euro(s) (1 cp 20 mg).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la rosuvastatine ou à l’un des constituants du médicament.
Affection hépatique évolutive, y compris élévations inexpliquées et prolongées des transaminases sériques et toute augmentation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Myopathie.
Ciclosporine.
Grossesse, allaitement et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant des facteurs prédisposants de myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs incluent :

Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min).
Hypothyroïdie.
Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires génétiques.
Antécédents personnels d’atteinte musculaire avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ou un fibrate.
Consommation excessive d’alcool.
Situations favorisant une élévation des taux plasmatiques de rosuvastatine.
Patients asiatiques.
Association aux fibrates.

(Cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Interactions, Pharmacocinétique.)

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Effets rénaux :: Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement d’origine tubulaire, a été observée chez les patients traités par de fortes doses de Crestor, en particulier à la dose de 40 mg.; Elle est, dans la plupart des cas, transitoire ou intermittente. Cette protéinurie n’apparaît pas être un facteur prédictif d’une affection rénale aiguë ou évolutive (cf Effets indésirables). Le taux de notification d’événements rénaux sérieux depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.; Des tests fonctionnels rénaux devront être envisagés régulièrement au cours du suivi des patients traités par une dose de 40 mg.

Effets musculaires :

Des effets musculaires tels que des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par Crestor à toutes les doses, en particulier aux doses > 20 mg.

De très rares cas de rhabdomyolyses ont été rapportés lors de l’utilisation d’ézétimibe en association avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue (cf Interactions) et toute précaution doit être prise lors d’une utilisation associée. Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le taux de notification de rhabdomyolyses associé à Crestor depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Dosage de la créatine phosphokinase (CPK) :: Le dosage des CPK ne doit pas être pratiqué après un effort musculaire intense ou en présence d’une autre cause possible d’élévation des CPK qui pourrait fausser l’interprétation des résultats. Si le taux de CPK initial est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le taux devra être recontrôlé dans les 5 à 7 jours suivants. Si le taux initial de CPK > 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne devra pas être débuté.

Avant le traitement :

Crestor, comme les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, sera prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposants de myopathie/rhabdomyolyse.

Ces facteurs incluent :

insuffisance rénale ;
hypothyroïdie ;
antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique ;
antécédents personnels d’atteinte musculaire avec un autre inhibiteur de l’HMG Co-A réductase ou avec un fibrate ;
consommation excessive d’alcool ;
âge > 70 ans ;
situations favorisant une élévation des taux plasmatiques de rosuvastatine (cf Pharmacocinétique) ;
association aux fibrates.

Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer l’intérêt du traitement et de surveiller le patient au plan clinique. Si le taux initial de CPK est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le traitement ne doit pas être débuté.

Pendant le traitement :: II convient de demander au patient de signaler immédiatement tout symptôme musculaire inexpliqué, à type de douleurs, fatigue musculaire, crampes, particulièrement si elles sont associées à des malaises ou de la fièvre. Un dosage des CPK doit être pratiqué chez ces patients. Le traitement sera interrompu en cas d’élévation importante des CPK (supérieure à 5 fois la normale) ou en cas de symptomatologie musculaire importante avec gêne fonctionnelle quotidienne (même si les CPK sont inférieures à 5 fois la normale). Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK revient à la normale, la réintroduction de Crestor ou d’un autre inhibiteur de l’HMG Co-A réductase, à la dose la plus faible, pourra être envisagée sous surveillance clinique attentive.; En l’absence de signes cliniques, la surveillance systématique des CPK n’est pas nécessaire.; Durant les études cliniques, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation des effets musculaires chez quelques patients traités par Crestor en association à d’autres traitements. Cependant, une augmentation de l’incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez des patients traités par des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase en association avec des fibrates (dont le gemfibrozil), la ciclosporine, l’acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase et les macrolides.; Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie quand il est associé à certains inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase. L’association de Crestor et du gemfibrozil n’est donc pas recommandée. Le bénéfice obtenu de l’association de Crestor avec les fibrates ou la niacine sur les paramètres lipidiques sera évalué en fonction du risque potentiel de telles associations. La dose de 40 mg est contre-indiquée en cas d’association aux fibrates (cf Interactions, Effets indésirables).; Crestor ne doit pas être utilisé en cas de survenue de symptômes graves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant à l’apparition d’une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (exemple : infection aiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, électrolytiques ou endocriniens sévères ou épilepsie non contrôlée).

Effets hépatiques :: Comme les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, Crestor doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d’importantes quantités d’alcool et/ou présentant des antécédents de maladie hépatique.; Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement et 3 mois après. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit conduire à l’arrêt du traitement ou à une diminution de la dose. Le taux de notification d’événements hépatiques sérieux (consistant principalement en une augmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.; Chez les patients avec une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devra être traitée avant tout démarrage d’un traitement par Crestor.

Race :: Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l’exposition chez des sujets asiatiques comparativement aux caucasiens (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Inhibiteurs de protéases :: L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de protéases est déconseillée (cf Interactions).

Intolérance au lactose :: Les patients atteints de problèmes rares héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Pneumopathie interstitielle :: Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés avec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (cf Effets indésirables). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète de type II :: Chez les patients ayant une glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, le traitement par rosuvastatine a été associé à une augmentation du risque de diabète de type II (cf Effets indésirables).

Population pédiatrique :: L’évaluation de la croissance (taille), du poids, de l’IMC (indice de masse corporelle), et les caractéristiques secondaires de maturation sexuelle en fonction des stades de Tanner chez les patients pédiatriques de 10 à 17 ans traités par de la rosuvastatine sont limitées à une période de 1 an. Après 52 semaines de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids et l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (cf Pharmacodynamie). L’expérience issue des essais cliniques chez les enfants et les adolescents est limitée et les effets à long terme de la rosuvastatine (> 1 an) sur la puberté sont inconnus.; Dans une étude clinique réalisée chez les adolescents et les enfants recevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, les élévations de CPK > 10 x LSN et les symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentation de l’activité physique ont été observés plus fréquemment que dans les essais cliniques conduits chez l’adulte (cf Effets indésirables).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Ciclosporine : lors de l’administration concomitante de Crestor et de ciclosporine, les valeurs de l’AUC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 fois plus élevées que celles observées chez le volontaire sain (cf Contre-indications). L’administration concomitante de ciclosporine et de Crestor ne modifie pas les concentrations plasmatiques de la ciclosporine.
Antivitamine K : comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, l’initiation du traitement ou l’augmentation de la posologie de Crestor chez les patients traités par AVK (par exemple la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentation de l’INR. L’arrêt de Crestor ou la baisse de sa posologie peut entraîner une diminution de l’INR. Dans ces conditions, une surveillance de l’INR est recommandée.
Gemfibrozil et autres hypolipémiants : l’association de Crestor et du gemfibrozil augmente la concentration maximale et l’AUC (multipliées par deux) de la rosuvastatine (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Sur la base de données d’études d’interactions spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n’est attendue ; cependant, une interaction pharmacodynamique peut survenir. Le gemfibrozil, le fénofibrate et les autres fibrates ou la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (doses >= 1 g/jour), administrés en association avec certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, augmentent le risque de myopathie, probablement parce qu’ils sont eux-mêmes à l’origine de myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de l’association aux fibrates (cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d’emploi). Ces patients doivent aussi débuter leur traitement avec la dose de 5 mg.
Ézétimibe : l’association de Crestor et de l’ézétimibe n’entraîne pas de modification de l’AUC, ni de la concentration maximale des deux médicaments. Cependant, une interaction pharmacodynamique au regard des effets indésirables entre Crestor et l’ézétimibe ne peut pas être exclue (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Inhibiteurs de protéases : bien que le mécanisme exact d’interaction n’ait pas été élucidé, une utilisation concomitante d’inhibiteurs de protéases peut augmenter fortement l’exposition à la rosuvastatine.
Au cours d’une étude de pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains, l’administration concomitante de la rosuvastatine 20 mg à une association de deux inhibiteurs de protéases (400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir) a entraîné, à l’état d’équilibre, une augmentation de l’ASC0-24 et du Cmax de la rosuvastatine, respectivement d’environ 2 et 5 fois leur valeur. Par conséquent, l’utilisation concomitante de rosuvastatine et d’inhibiteurs de protéases est déconseillée chez des patients infectés par le VIH (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Antiacides : la prise concomitante de Crestor et d’un antiacide contenant un hydroxyde d’aluminium et de magnésium entraîne une diminution de la concentration plasmatique de la rosuvastatine d’environ 50 %. Cet effet diminue si l’antiacide est administré 2 heures après Crestor. La signification clinique de cette interaction n’a pas été étudiée.
Érythromycine : l’utilisation concomitante de Crestor et d’érythromycine entraîne une diminution de 20 % de l’AUC (0-t) et une diminution de 30 % de la concentration maximale de la rosuvastatine. Cette interaction peut être due à une augmentation de la motilité intestinale induite par l’érythromycine.
Contraception orale/traitement hormonal substitutif (THS) : l’utilisation concomitante de Crestor et d’une contraception orale entraîne une augmentation de l’AUC de l’éthinylestradiol et du norgestrel (respectivement de 26 % et de 34 %). Ces augmentations de taux plasmatiques doivent être prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Bien qu’il n’existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des sujets traités simultanément par Crestor et un THS, un effet similaire ne peut être exclu. Cette association a été cependant largement utilisée chez des femmes au cours des essais cliniques et a été bien tolérée.
Autres médicaments : sur la base de données d’études d’interactions spécifiques, aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine n’est attendue.
Cytochrome P450 : les résultats des études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine n’est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour ces isoenzymes. Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée avec le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9 et CYP3A4) ou le kétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 et CYP3A4). L’administration concomitante d’itraconazole (inhibiteur du CYP3A4) et de rosuvastatine entraîne une augmentation de 28 % de l’AUC de la rosuvastatine, cette faible augmentation n’étant pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, aucune interaction résultant du métabolisme via le cytochrome P450 n’est attendue.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Crestor est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates.

Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement du foetus, le risque potentiel de l’inhibition de l’HMG Co-A réductase prime sur le bénéfice attendu d’un traitement par statine lors d’une grossesse. Les études sur l’animal mettent en évidence une toxicité limitée sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

En cas de découverte d’une grossesse pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu immédiatement.

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine, il n’y a pas de données concernant le passage de la rosuvastatine dans le lait maternel (cf Contre-indications).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet de Crestor sur l’aptitude à utiliser ou à conduire des véhicules. Cependant, sur la base des propriétés pharmacodynamiques de Crestor, aucun effet n’est attendu. Lors de l’utilisation de véhicule ou de la conduite de machine, la survenue possible de vertiges doit être prise en compte.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables observés avec Crestor sont généralement légers et transitoires.

Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4 % des patients traités par Crestor ont dû arrêter le traitement en raison d’effets indésirables.

Les fréquences des effets indésirables ont été classées de la façon suivante : fréquents (> 1/100, < 1/10), peu fréquents (> 1/1000, < 1/100), rares (> 1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000), inconnue (ne pouvant pas être estimée avec les données disponibles).

Troubles du système immunitaire :: Rare : réactions d’hypersensibilité, y compris angio-oedème.

Troubles endocriniens :: Fréquent : diabète de type II^*.

Troubles du système nerveux central :: Fréquent : céphalées, vertiges.

Troubles gastro-intestinaux :: Fréquent : constipation, nausées, douleurs abdominales.; Rare : pancréatite.

Affections cutanées et des annexes :: Peu fréquent : prurit, rash et urticaire.

Troubles musculaires, du tissu conjonctif et osseux :: Fréquent : myalgie.; Rare : myopathie (y compris myosites) et rhabdomyolyse.

Troubles généraux :: Fréquent : asthénie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, l’incidence des événements indésirables semble être dose-dépendante. ^* observé dans l’étude Jupiter (rapporté avec une fréquence globale de 2,8 % avec la rosuvastatine et 2,3 % avec le placebo) principalement chez les patients avec une glycémie à jeun entre 5,6 et 6,9 mmol/l.

Effets rénaux :: Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement d’origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par Crestor. Les modifications des protéines urinaires d’absence ou traces à ++ ou plus ont été observées chez moins de 1 % des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3 % des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des modifications d’absence ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg.; Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément alors que le traitement est poursuivi. La revue des données issues des essais cliniques ou de l’expérience depuis la mise sur le marché n’a pas identifié de lien de causalité entre la protéinurie et une affection rénale aiguë ou évolutive.; Une hématurie a été observée chez des patients traités par Crestor et les données des essais cliniques montrent que le taux de survenue est faible.

Effets musculaires :: Des effets musculaires, tels des myalgies, des myopathies (y compris myosites) et rarement des rhabdomyolyses avec ou sans insuffisance rénale aiguë, ont été observés chez des patients traités par Crestor à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg.; Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez des patients prenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et transitoires. Si les taux de CPK sont élevés (supérieurs à 5 fois la normale), le traitement doit être interrompu (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Effets hépatiques :: Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, une augmentation dose-dépendante des transaminases a été rapportée chez un faible nombre de patients traités par la rosuvastatine. La majorité des cas rapportés était bénins, asymptomatiques et transitoires.

Expérience depuis la mise sur le marché :

En complément des informations ci-dessus, les évènements indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de Crestor :

Troubles du système nerveux :: Très rare : polyneuropathie, perte de mémoire.

Troubles respiratoires, thoraciques et troubles médiastinaux :: Inconnue : toux, dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux :: Inconnue : diarrhée.

Affections cutanées et des annexes :: Inconnue : syndrome de Stevens-Johnson.

Troubles hépatobiliaires :: Très rare : ictère, hépatites.; Rare : augmentation des transaminases.

Troubles musculaires :: Très rare : arthralgie.

Troubles rénaux :: Très rare : hématurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :: Inconnue : oedème.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec quelques statines :

Dépression.
Troubles du sommeil, y compris insomnies et cauchemars.
Troubles sexuels.
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors de traitement à long terme (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Le taux de notification de rhabdomyolyses, d’événements rénaux sérieux et d’événements hépatiques sérieux (consistant principalement en une augmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Population pédiatrique :: Des élévations de la créatine kinase > 10 fois la LSN (limite supérieure de la normale) ainsi que des symptômes musculaires après une activité physique augmentée ont été observés plus fréquemment dans une étude clinique de 52 semaines réalisée chez des enfants, des adolescents, comparativement à des adultes (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Pour les autres aspects, le profil de tolérance de la rosuvastatine était similaire chez les enfants et adolescents en comparaison à celui des adultes.

SURDOSAGE

Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. La prise en charge sera symptomatique ; d’autres mesures supplémentaires peuvent être nécessaires, si besoin.

La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés. L’hémodialyse n’est probablement pas utile.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de l’HMG Co-A réductase (code ATC : C10A A07).

Mécanisme d’action :: La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG Co-A réductase, enzyme responsable du contrôle de la transformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur du cholestérol. Le principal site d’action de la rosuvastatine est le foie, organe cible pour la baisse du cholestérol.; La rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, augmentant la captation du LDL cholestérol, et renforçant son catabolisme et inhibant la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre de particules de VLDL et de LDL.

Effets pharmacodynamiques :

Crestor réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides, et augmente le taux de HDL-cholestérol.

Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG et augmente le taux d’ApoA-I (cf tableau 1 ci-dessous).

Crestor réduit également les ratios LDL-C/HDL-C, cholestérol total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C et ApoB/ApoA-I.

Tableau 1 : Résultats sur les paramètres lipidiques en fonction de la dose chez les patients avec hypercholestérolémie primaire, types II a et II b (variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeur initiale) :
Dose	N	LDL-C	Total-C	HDL-C	TG	non HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	– 7	– 5	3	– 3	– 7	– 3	0
5	17	– 45	– 33	13	– 35	– 44	– 38	4
10	17	– 52	– 36	14	– 10	– 48	– 42	4
20	17	– 55	– 40	8	– 23	– 51	– 46	5
40	18	– 63	– 46	10	– 28	– 60	– 54	0

Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la première semaine de traitement et 90 % de la réponse maximale sont observés au bout de 2 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et se maintient ensuite.

Efficacité clinique :

Crestor est efficace chez les patients adultes présentant une hypercholestérolémie avec ou sans hypertriglycéridémie, quels que soient la race, le sexe ou l’âge, et chez des populations spécifiques telles que les diabétiques et les patients avec une hypercholestérolémie familiale.

Dans les études poolées de phase III, il a été démontré que l’efficacité de Crestor a permis à la majorité des patients présentant une hypercholestérolémie de type II a ou II b (valeur moyenne initiale du LDL-C : environ 4,8 mmol/l) d’atteindre les objectifs des recommandations de la Société européenne sur l’athérosclérose (EAS ; 1998) ; environ 80 % des patients traités par la rosuvastatine à 10 mg ont atteint la valeur cible (< 3 mmol/l) de LDL-C.

Dans une grande étude, 435 sujets atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu 20 mg à 80 mg de Crestor suivant un schéma de titration forcée. Toutes les doses testées ont montré un bénéfice sur les paramètres lipidiques et ont permis d’atteindre les objectifs thérapeutiques. Après une titration jusqu’à la dose quotidienne de 40 mg (12 semaines de traitement), le LDL-C a été réduit de 53 %. 33 % des patients ont atteint la valeur cible des recommandations de l’EAS pour le LDL-C (< 3 mmol/l).

Dans un essai en ouvert en titration forcée, 42 patients atteints d’une hypercholestérolémie familiale homozygote ont été traités avec des doses de 20 à 40 mg de Crestor. La réduction moyenne du taux de LDL-C sur l’ensemble des patients a été de 22 %.

Durant des essais cliniques sur un nombre limité de patients, une efficacité supplémentaire de Crestor a été démontrée sur la baisse des triglycérides en association avec le fénofibrate et sur l’augmentation du taux de HDL-C en association avec la niacine (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Dans une étude clinique multicentrique, en double insu, contrôlée versus placebo (METEOR), 984 patients âgés de 45 à 70 ans présentant un faible risque coronaire (risque < 10 % à 10 ans selon le score de Framingham), avec des taux moyen de LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), mais une athérosclérose infraclinique (déterminée par mesure de l’épaisseur intima-media carotidienne), ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg de rosuvastatine une fois par jour soit un placebo, sur une durée de 2 ans. La rosuvastatine a réduit significativement l’évolution de l’épaisseur maximale intima-media carotidienne de – 0,0145 mm/an pour les 12 sites carotidiens en comparaison avec le placebo [intervalle de confiance : 95 % – 0,0196, – 0,0093 ; p < 0,0001]. La diminution de l’épaisseur intima-media, par rapport à la valeur de base, a été de – 0,0014 mm/an (- 0,12 % par an [non significatif]) sous rosuvastatine contre une progression de + 0,0131 mm/an (1,12 % par an, p < 0,0001) avec le placebo. Aucune corrélation directe entre la diminution de l’épaisseur intima-media carotidienne et la réduction du risque d’événements cardiovasculaires n’a encore été démontrée. La population étudiée dans METEOR a un faible risque coronaire et ne représente pas la population cible de Crestor 40 mg. La dose de 40 mg ne doit être prescrite qu’aux patients avec une hypercholestérolémie très sévère et avec un risque cardiovasculaire élevé (cf Posologie/Mode d’administration).

Dans l’étude sur la « justification de l’utilisation d’une statine en prévention primaire : étude interventionnelle évaluant la rosuvastatine » (Jupiter), l’effet de la rosuvastatine sur la fréquence des événements majeurs de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique a été évaluée chez 17 802 patients hommes (>= 50 ans) et femmes (>= 60 ans).

Les sujets participant à cette étude étaient randomisés soit dans le groupe placebo (n = 8901) soit dans le groupe rosuvastatine 20 mg une fois par jour (n = 8901) et ont été suivis pendant une durée moyenne de 2 ans.

Le taux de LDL-cholestérol a été réduit de 45 % (p < 0,001) dans le groupe rosuvastatine comparé au groupe placebo.

Dans une analyse réalisée à posteriori dans un sous-groupe de patients à haut risque présentant à l’inclusion un risque > 20 % selon l’échelle de Framinghan (1558 patients), une réduction significative (p < 0,03) du critère combiné : décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde (p = 0,028) dans le groupe rosuvastatine versus placebo a été observée.

La réduction du risque absolu du taux d’événements pour 1000 patient-années a été de 8,8.

La mortalité totale était inchangée dans ce groupe de patients à haut risque (p = 0,193).

Dans une analyse réalisée à posteriori portant sur un sous-groupe de patients à haut risque (total de 9302 patients) présentant à l’inclusion un risque >= 5 % selon l’échelle de Score (extrapolé pour inclure les patients de plus de 65 ans), une réduction significative (p = 0,0003) du critère combiné : décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde pour le bras rosuvastatine versus placebo a été observée. La réduction du risque absolu du taux d’événements pour 1000 patient-années était de 5,1. La mortalité totale était inchangée dans ce groupe de patients à haut risque (p = 0,076).

Dans l’étude Jupiter, l’arrêt de traitement en raison d’événements indésirables a été de 6,6 % pour les sujets traités par rosuvastatine et de 6,2 % pour ceux recevant le placebo. Les événements indésirables les plus fréquents entraînant le plus fréquemment l’arrêt de l’étude étaient : les myalgies (rosuvastatine 0,3 %, placebo 0,2 %), douleur abdominale (rosuvastatine 0,03 %, placebo 0,02 %) et éruption cutanée (rosuvastatine 0,02 %, placebo 0,03 %). Les événements indésirables les plus fréquents, avec une fréquence supérieure ou égale au placebo étaient : les infections du tractus urinaires (rosuvastatine 8,7 %, placebo 8,6 %), rhinopharyngite (rosuvastatine 7,6 %, placebo 7,2 %), douleur lombaire (rosuvastatine 7,6 %, placebo 6,9 %), et myalgie (rosuvastatine 7,6 %, placebo 6,6 %).

Population pédiatrique :: Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo de 12 semaines (n = 176, 97 garçons et 79 filles), suivie d’une période de titration de la dose de rosuvastatine en ouvert pendant 40 semaines (n = 173, 96 garçons et 77 filles), les patients âgés de 10-17 ans (stade II-V sur l’échelle de Tanner, filles 1 an au moins après l’apparition des règles) avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu soit de la rosuvastatine 5 mg ,10 mg ou 20 mg soit un placebo une fois par jour pendant 12 semaines puis ils ont tous reçu de la rosuvastatine une fois par jour pendant 40 semaines. A l’entrée dans l’étude, approximativement 30 % des patients étaient âgés de 10-13 ans et approximativement 17 %, 18 %, 40 % et 25 % étaient respectivement au stade II, III, IV et V sur l’échelle de Tanner.; Le LDL-C a été réduit dans le groupe rosuvastatine 5 mg, 10 mg et 20 mg de 38,3 %, 44,6 % et 50 % respectivement comparé à 0,7 % dans le groupe placebo.; A la fin de la période de 40 semaines, période de titration en ouvert de la rosuvastatine jusqu’aux objectifs recommandés avec augmentation de doses allant jusqu’à un maximum de 20 mg une fois par jour, 70 patients sur 173 (40,5 %) ont atteint l’objectif de LDL-C de moins de 2,8 mmol/l.; Après 52 semaines de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids, l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; L’expérience issue des essais cliniques chez les enfants et les adolescents étant limitée, les effets à long terme de la rosuvastatine (> 1 an) sur la puberté sont inconnus. Cette étude (n = 176) n’était pas conçue pour la détection d’effets indésirables rares.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de rosuvastatine sont atteintes en 5 heures environ. La biodisponibilité absolue est approximativement de 20 %.

Distribution :: La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est l’organe principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL-C. Le volume de distribution est d’environ 134 litres. Approximativement 90 % de rosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement à l’albumine.

Métabolisme :: La rosuvastatine subit un métabolisme limité (approximativement 10 %).; Les études de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humains montrent que la rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450. Le CYP2C9 est le principal isoenzyme impliqué avec, dans une moindre mesure, le 2C19, le 3A4 et le 2D6. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolites N-desméthyl et lactone.; Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50 % moins actif que la rosuvastatine alors que la lactone est considérée comme cliniquement inactive.; La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % de l’activité inhibitrice de l’HMG Co-A réductase circulante.

Excrétion :: Environ 90 % de la dose de rosuvastatine sont excrétés sous forme inchangée dans les selles (fraction absorbée et non absorbée de la substance active), le reste étant excrété dans les urines. Approximativement 5 % sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.; La ½ vie d’élimination plasmatique est d’environ 19 heures et n’augmente pas avec les fortes doses. La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est approximativement de 50 l/heure (coefficient de variation de 21,7 %). Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, le passage hépatique implique le transporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur joue un rôle important dans l’élimination hépatique de la rosuvastatine.

Linéarité :: L’exposition systémique à la rosuvastatine augmente en fonction de la dose. Il n’y a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques après une administration quotidienne répétée.

Populations particulières :

Age et sexe : il n’y a pas d’effet clinique significatif de l’âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. La pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les enfants et les adolescents ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote a été similaire à celle des adultes volontaires (voir population pédiatrique ci-dessous).
Race : les études de pharmacocinétique montrent une multiplication par 2 environ de l’AUC médiane et de la Cmax chez les Asiatiques (Japonais, Chinois, Philippins, Vietnamiens et Coréens) comparativement aux Caucasiens. Une augmentation de 1,3 de l’AUC médiane et de la Cmax a été montrée chez les Indiens. Une analyse de pharmacocinétique de population n’a démontré aucune différence cliniquement significative entre les populations caucasiennes et noires.
Insuffisance rénale :
Dans une étude incluant des patients avec différents degrés d’insuffisance rénale, une altération légère à modérée de la fonction rénale n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques de rosuvastatine ou de N-desméthyl. Cependant, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) entraîne une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques et une multiplication par 9 de la concentration du métabolite N-desméthyl comparées à celles des volontaires sains.
Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de la rosuvastatine chez les sujets hémodialysés étaient approximativement 50 % plus élevées que chez les volontaires sains.
Insuffisance hépatique : dans une étude avec des patients présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, il n’a pas été démontré d’augmentation des concentrations de rosuvastatine chez les sujets présentant un score de Child-Pugh de 7 ou inférieur. Cependant, chez deux sujets présentant des scores de Child-Pugh de 8 et 9, une augmentation de l’exposition systémique au moins double de celle des sujets avec des scores de Child-Pugh inférieurs a été observée. Il n’existe pas de données chez les sujets ayant un score de Child-Pugh supérieur à 9.
Population pédiatrique :
Chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été complètement caractérisés.
Une petite étude de pharmacocinétique réalisée chez 8 enfants avec la rosuvastatine (prise sous forme de comprimés) a montré chez ces enfants une exposition comparable à celle des adultes.
De plus, les résultats montrent qu’une variation importante de l’effet en fonction de la dose n’est pas attendue.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques conventionnelles, de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de carcinogénicité, n’ont pas mis en évidence de risques particuliers chez l’homme. Les tests spécifiques pour les effets hERG n’ont pas été évalués.

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais vus chez les animaux à des niveaux d’exposition similaires aux expositions cliniques sont les suivants : dans les études de toxicité à doses répétées, des changements histopathologiques au niveau hépatique probablement dus à l’action pharmacologique de la rosuvastatine ont été observés chez la souris, le rat et dans une moindre mesure avec des effets sur la vésicule biliaire chez le chien, mais pas chez le singe. En outre, une toxicité testiculaire a été observée chez le singe, chez le chien à des doses plus élevées. Une toxicité de la reproduction a été évidente chez le rat, avec une diminution de la taille et du poids de la portée ainsi que du nombre de jeunes survivants à des doses maternotoxiques lorsque l’exposition systémique était plusieurs fois supérieure aux doses thérapeutiques.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400936985384 (2005) 30 cp à 5 mg.
	3400936985445 (2005) 50 cp à 5 mg.
	3400939169002 (2008) 90 cp à 5 mg.
	3400939169460 (2008) 30 cp à 10 mg.
	3400936207141 (2003) 50 cp à 10 mg.
	3400939169699 (2008) 90 cp à 10 mg.
	3400939169750 (2008) 30 cp à 20 mg.
	3400936207660 (2003) 50 cp à 20 mg.
	3400939169989 (2008) 90 cp à 20 mg.
RCP révisés le 21.06.2010.


Prix :	19.15 euros (30 comprimés à 5 mg).
	50.44 euros (90 comprimés à 5 mg).
	27.86 euros (30 comprimés à 10 mg).
	71.62 euros (90 comprimés à 10 mg).
	39.82 euros (30 comprimés à 20 mg).
	103.80 euros (90 comprimés à 20 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Non remboursable à la date du 05.07.10 (demande d’admission à l’étude) : dans l’indication « Traitement des hypercholestérolémies pures (type II a, incluant les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type II b) » chez l’enfant de 10 ans et plus ; dans l’indication « Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients estimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire, en complément de la correction des autres facteurs de risque ».
Modèles hospitaliers : Collect.

AstraZeneca
1, place Renault. 92844 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 41 29 40 00. Fax : 01 41 29 40 01

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