LYSODREN®

Chez l’adulte, la dose initiale est de 2 à 3 g de Lysodren par jour, et doit être augmentée progressivement (par exemple toutes les 2 semaines) jusqu’à ce que la concentration plasmatique de mitotane atteigne l’index thérapeutique de 14 à 20 mg/l.

S’il faut contrôler de façon urgente les symptômes d’un syndrome de Cushing, il peut être nécessaire d’initier le traitement à des doses de 4 à 6 g par jour et d’augmenter la dose journalière plus rapidement (par exemple toutes les semaines). Il n’est généralement pas recommandé de commencer le traitement à des doses supérieures à 6 g par jour.

La dose journalière totale doit être répartie en deux ou trois prises en fonction du patient. Les comprimés doivent être pris avec de l’eau au cours de repas riches en graisses (cf Interactions). On doit prévenir les patients de ne pas utiliser de comprimés abîmés. Le personnel soignant doit être prévenu de porter des gants jetables pour manipuler les comprimés.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
  
• Allaitement (cf Grossesse et Allaitement).
  
• Spironolactone (cf Interactions).
  

• Avant d’instaurer le traitement : la résection chirurgicale du tissu tumoral et des grandes lésions métastatiques doit être la plus large possible avant d’instaurer le traitement par mitotane afin de limiter le risque d’infarctus ou d’hémorragie tumorale en cas d’effet cytotoxique rapide du mitotane.
  
• Risque d’insuffisance surrénale : Tous les patients avec une tumeur non fonctionnelle et 75 % des patients avec une tumeur fonctionnelle vont présenter des signes d’insuffisance surrénale. Par conséquent, un traitement substitutif en glucocorticoïdes peut s’avérer nécessaire chez ces patients. Dans la mesure où le mitotane augmente les concentrations plasmatiques des protéines de liaison des stéroïdes, il est nécessaire de mesurer le cortisol libre et la corticotrophine (ACTH) pour un ajustement optimal des doses substitutives de glucocorticoïdes (cf Effets indésirables).
  
• Choc, traumatisme sévère, infection : le mitotane doit être temporairement interrompu au cours d’un état de choc, après un traumatisme ou au cours d’une infection grave car son action principale est la suppression de la secrétion surrénalienne. En conséquence, il faut administrer un traitement substitutif en glucocorticoïdes car la reprise de la secrétion surrénalienne peut ne pas être immédiate. En raison du risque accru d’insuffisance surrénale aiguë, il faut expliquer au patient qu’il doit contacter immédiatement son médecin en cas de traumatisme, d’infection, ou de toute autre maladie intercurrente. Les patients doivent porter sur eux la carte patient Lysodren fournie avec la notice, indiquant qu’ils sont susceptibles de présenter une insuffisance surrénale et qu’en cas d’urgence, des mesures adaptées doivent être prises.
  
• Suivi des concentrations plasmatiques de mitotane : les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être surveillées afin d’ajuster la posologie du mitotane, en particulier dans les cas où l’administration de doses initiales élevées est considérée comme nécessaire. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose pour atteindre l’index thérapeutique situé entre 14 et 20 mg/l et éviter des effets indésirables spécifiques (cf Posologie et Mode d’administration).
  
• Atteinte hépatique ou rénale : il n’y a pas assez de données pour recommander l’emploi du mitotane chez les patients présentant une atteinte hépatique ou rénale sévère. Chez les patients ayant une atteinte hépatique ou rénale légère à modérée, l’administration de mitotane doit être effectuée avec précaution et la surveillance des concentrations plasmatiques de mitotane est particulièrement recommandée (cf Posologie et Mode d’administration).
  
• Accumulation tissulaire du mitotane : le tissu adipeux peut agir comme un réservoir de mitotane, prolongeant sa demi-vie et pouvant conduire à une accumulation du mitotane. Par conséquent, malgré une posologie constante, les concentrations de mitotane peuvent augmenter. La surveillance régulière (par exemple tous les 2 mois) des concentrations plasmatiques de mitotane est donc nécessaire après l’interruption du traitement car un relargage prolongé du mitotane est possible. La prudence et une étroite surveillance des concentrations plasmatiques de mitotane sont fortement recommandées pour le traitement des patients en surpoids.
  
• Atteintes du système nerveux central : l’administration prolongée et continue de fortes doses de mitotane peut conduire à des lésions cérébrales réversibles avec atteinte fonctionnelle. Il faut rechercher régulièrement des troubles du comportement et des troubles neurologiques particulièrement lorsque les concentrations plasmatiques du mitotane dépassent 20 mg/l (cf Effets indésirables).
  
• Temps de saignement : il a été observé un allongement du temps de saignement chez des patients traités par le mitotane, ce qui doit être pris en compte en cas de geste chirurgical (cf Effets indésirables).
  
• Anticoagulants de type warfarine et coumarine : un suivi rapproché des patients est nécessaire pour adapter les doses d’anticoagulants coumariniques lors d’un traitement concomitant par le mitotane (cf Interactions).
  
• Substances métabolisées par le cytochrome P450 : le mitotane est un inducteur enzymatique et doit donc être utilisé avec prudence en cas de prise simultanée de médicaments influencés par l’induction enzymatique hépatique (cf Interactions).
  
• Femmes en âge de procréer : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement par le mitotane (cf Grossesse et Allaitement).
  
• Enfants et adolescents : chez ces patients, on peut observer un retard neuropsychique lors du traitement par le mitotane. Il faut vérifier la fonction thyroïdienne pour dépister une éventuelle atteinte thyroïdienne liée au traitement par le mitotane.
  

• Spironolactone : le mitotane ne doit pas être administré en même temps que la spironolactone dans la mesure où ce principe actif peut bloquer l’action du mitotane (cf Contre-indications).
  
• Anticoagulants de type warfarine et coumarine : le mitotane accélère le métabolisme de la warfarine par induction enzymatique microsomiale hépatique, conduisant à une augmentation des doses efficaces de warfarine. En conséquence, un suivi étroit des patients est nécessaire pour adapter les doses d’anticoagulants coumariniques lors de l’administration simultanée de mitotane.
  
• Substances métabolisées via le cytochrome P450 : le mitotane a un effet inducteur sur le système enzymatique du cytochrome P450. Les concentrations plasmatiques des substances métabolisées via le cytochrome P450 peuvent donc être modifiées. En l’absence d’information sur les isoenzymes du cytochrome P450 spécifiquement impliquées, la prudence est recommandée lorsqu’on prescrit de façon simultanée des substances métabolisées par cette voie, telles que, entre autres, les anticonvulsivants, la rifabutine, la rifampicine, la griséofulvine et le millepertuis (Hypericum perforatum).
  
• Médicaments actifs sur le système nerveux central : à concentration élevée, le mitotane peut entraîner des effets indésirables neurologiques (cf Effets indésirables). Bien qu’on ne dispose pas d’information spécifique sur les interactions pharmacodynamiques au niveau du système nerveux central, la prudence est recommandée lorsqu’on prescrit de façon simultanée des produits ayant un effet dépresseur central.
  
• Protéines de liaison des hormones : le mitotane augmente la concentration plasmatique des protéines de liaison des hormones (comme la Sex Hormone-Binding Globulin [SHBG] et la Corticosteroidbinding Globulin [CBG]). Cela doit être pris en compte dans l’interprétation des résultats des dosages hormonaux et pourrait entraîner une gynécomastie.
  

Aliments riches en graisses : les données obtenues avec diverses formulations de mitotane suggèrent que l’absorption du mitotane est accrue par l’administration simultanée de nourriture riche en graisses (cf Pharmacocinétique).

Les données obtenues à partir d’un nombre limité de grossesses révèlent des anomalies des glandes surrénales chez le foetus après exposition au mitotane. Il n’y a pas eu d’études de reproduction chez l’animal avec le mitotane. Des études animales avec des substances similaires ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (cf Sécurité préclinique). Lysodren ne doit être administré chez une femme enceinte que s’il est réellement nécessaire et que le bénéfice attendu dépasse les risques potentiels chez le foetus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et après l’interruption du traitement tant que des concentrations plasmatiques de mitotane sont détectables. Il faut prendre en compte l’élimination prolongée de mitotane après l’interruption de Lysodren.

Le mitotane étant lipophile, il est vraisemblablement excrété dans le lait. L’allaitement est contre-indiqué lors du traitement par le mitotane (cf Contre-indications) et après l’interruption du traitement tant que des concentrations plasmatiques de mitotane sont détectables.

• Les données de sécurité sont issues de la littérature (études rétrospectives principalement). Au moins un effet indésirable a été rapporté chez plus de 80 % des patients traités par mitotane. Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par système/organe et par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 ; < 1/10), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
  
• Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
  
• • Investigations :
    Très fréquent : augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la cholestérolémie, augmentation des triglycérides plasmatiques.
    
  • Fréquence indéterminée : baisse de l’uricémie.
    
  • Affections hématologiques et du système lymphatique :
    Très fréquent : leucopénie, allongement du temps de saignement.
    
  • Fréquent : anémie, thrombopénie.
    
  • Affections du système nerveux :
    Très fréquent : ataxie, paresthésie, vertiges, somnolence.
    
  • Fréquent : altération mentale, polynévrite, troubles de la motricité, sensations vertigineuses, céphalées.
    
  • Affections oculaires :
    Fréquence indéterminée : maculopathie, toxicité rétinienne, diplopie, opacité du cristallin, altération de la vue, vision floue.
    
  • Affections gastro-intestinales :
    Très fréquent : inflammation muqueuse, vomissements, diarrhée, nausée, inconfort épigastrique.
    
  • Fréquence indéterminée : hypersialorrhée.
    
  • Affections du rein et des voies urinaires :
    Fréquence indéterminée : cystite hémorragique, hématurie, protéinurie.
    
  • Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
    Très fréquent : éruption cutanée.
    
  • Affections musculosquelettiques et systémiques :
    Très fréquent : myasthénie.
    
  • Affections endocriniennes :
    Très fréquent : insuffisance surrénale.
    
  • Fréquence indéterminée : dysthyroïdie.
    
  • Troubles du métabolisme et de la nutrition :
    Très fréquent : anorexie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie.
    
  • Fréquence indéterminée : hypo-uricémie.
    
  • Infections et infestations :
    Fréquence indéterminée : mycoses opportunistes.
    
  • Affections vasculaires :
    Fréquence indéterminée : hypertension , hypotension orthostatique, bouffées de chaleur.
    
  • Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
    Très fréquent : asthénie.
    
  • Fréquence indéterminée : fièvre, douleurs diffuses.
    
  • Affections hépatobiliaires :
    Fréquent : hépatite auto-immune.
    
  • Fréquence indéterminée : lésions hépatiques (hépatocellulaires/cholestatiques/mixtes).
    
  • Affections des organes de reproduction et du sein :
    Très fréquent : gynécomastie.
    
  • Affections psychiatriques :
    Très fréquent : confusion.
    
• Les anomalies gastro-intestinales sont le plus fréquemment rapportées (10 à 100 % des patients) et sont réversibles avec la diminution de la dose. Certains effets (anorexie) peuvent traduire une atteinte neurologique centrale débutante.
  
• Les effets indésirables neurologiques surviennent chez environ 40 % des patients. D’autres effets neurologiques centraux ont été rapportés dans la littérature comme des troubles de la mémoire, une agressivité, un syndrome vestibulaire central, une dysarthrie, un syndrome de Parkinson. Les effets indésirables graves semblent liés à la dose cumulée de mitotane et risquent d’apparaître quand la concentration plasmatique de mitotane est de 20 mg/l ou plus. A des doses élevées et après une utilisation prolongée, une atteinte du système nerveux central peut apparaître. Les effets indésirables neurologiques sont réversibles à l’arrêt du traitement et avec la diminution des concentrations plasmatiques de mitotane (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• Des éruptions cutanées ont été rapportées dans 5 à 25 % des patients et ne semblent pas liées à la dose.
  
• Une leucopénie a été rapportée chez 8 à 12 % des patients. Il est fréquent (90 % des cas) d’observer un allongement du temps de saignement : bien que le mécanisme soit inconnu et que la relation avec le mitotane ou la maladie sous-jacente soit incertaine, il faut en tenir compte lorsqu’un acte chirurgical est prévu.
  
• Les enzymes hépatiques (gamma-GT, aminotransférase, phosphatases alcalines) sont fréquemment augmentées. Une hépatite auto-immune a été rapportée chez 7 % des patients sans autre information sur le mécanisme. Le taux des enzymes hépatiques se normalise quand les doses de mitotane sont diminuées. Un cas d’hépatite cholestatique a été notifié. Par conséquent, l’éventualité de lésions hépatiques induites par le mitotane ne peut pas être exclue.
  
• En pédiatrie : un retard neuropsychique peut s’observer au cours du traitement par le mitotane. Dans ces cas, il faut explorer la fonction thyroïdienne pour rechercher une éventuelle atteinte thyroïdienne liée au traitement par le mitotane. Une hypothyroïdie et un retard de croissance peuvent être observés.
  

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques (code ATC : L01XX23).

Les données non cliniques concernant la toxicité générale du mitotane sont limitées. Il n’a pas été fait d’études de toxicité sur les fonctions de reproduction avec le mitotane. Toutefois, le dichlorodiphényltrichloréthane (DDT) et les analogues biphénylés polychlorés sont connus pour avoir des effets délétères sur la fertilité, la grossesse et le développement, et on peut s’attendre à ce que le mitotane ait aussi ces effets. Le potentiel génotoxique et carcinogénétique du mitotane n’a pas été étudié.

Conserver dans le flacon d’origine.

Après ouverture : 1 an.

Ce médicament ne doit être manipulé que par le (la) patient(e) et le personnel soignant, et, en aucun cas, par une femme enceinte. Le personnel soignant doit porter des gants jetables pour manipuler les comprimés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

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