EXELON® oral

rivastigmine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 1,5 mg (tête jaune et corps jaune, avec une impression rouge « Exelon 1,5 mg » sur le corps), 3 mg (tête orange et corps orange, avec une impression rouge « Exelon 3 mg » sur le corps), 4,5 mg (tête rouge et corps rouge, avec une impression blanche « Exelon 4,5 mg » sur le corps), 6 mg (tête rouge et corps orange, avec une impression rouge « Exelon 6 mg » sur le corps) : Boîtes de 28 ou de 56, sous plaquettes thermoformées.

Solution buvable à 2 mg/ml (jaune limpide) : Flacon de 50 ml, avec couvercle de sécurité enfant. La solution orale est conditionnée avec une seringue doseuse pour prises orales.

COMPOSITION

Gélule :	p gélule
Rivastigmine (DCI) hydrogénotartrate exprimé en rivastigmine	1,5 mg
ou	3 mg
ou	4,5 mg
ou	6 mg

Excipients (communs) : gélatine, stéarate de magnésium, hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172), dioxyde de titane (E 171).

Solution buvable :	p ml
Rivastigmine (DCI) hydrogénotartrate exprimé en rivastigmine	2 mg

Excipients : benzoate de sodium, acide citrique, citrate de sodium, eau purifiée. Colorant : jaune de quinoléine hydrosoluble E 104.

INDICATIONS

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer.
Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d’une démence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s’assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

Posologie :

Dose initiale :: 1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique :: La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous réserve d’une tolérance satisfaisante de chaque posologie après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.; En cas de survenue d’effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d’appétit), d’une perte de poids ou d’une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements) chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée, ou le traitement pourra être arrêté.

Dose d’entretien :: La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.; Coût du traitement journalier : 2,99 euro(s) (bte de 56) ; 3,13 euro(s) (bte de 28) ; 3,12 euro(s) (sol buv).; Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si, après 3 mois de traitement à la dose d’entretien, les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L’arrêt du traitement doit être aussi envisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique.; La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supérieur du traitement a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (cf Pharmacodynamie).; L’effet du traitement n’a pas été étudié au-delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement :: Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour. L’ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dessus.

Insuffisance rénale ou hépatique :: En raison d’une augmentation de l’exposition au produit en cas d’insuffisance rénale modérée ou d’insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies (cf Pharmacocinétique).; Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés (cf Contre-indications).

Enfants :: La rivastigmine ne doit pas être utilisée chez l’enfant.

Mode d’administration :

La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas.

Exelon solution buvable et Exelon gélule sont interchangeables à doses égales.

Gélules :: Elles doivent être avalées entières.

Solution buvable :: La quantité de solution prescrite sera prélevée dans le flacon en utilisant la seringue doseuse pour prises orales fournie. Exelon solution buvable peut être avalée directement à partir de la seringue.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients utilisés dans la formulation.
Insuffisance hépatique sévère, en l’absence de données dans cette population.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être réinitié à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (exemple : vomissements).
Ajustement posologique : des effets indésirables (tels que : hypertension et hallucinations chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier tremblements, chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d’une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d’autres cas, le traitement par Exelon a été arrêté (cf Effets indésirables).
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements peuvent survenir, particulièrement lors de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique. Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.
En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique Posologie/Mode d’administration. Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l’oesophage (cf Effets indésirables). De tels événements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivastigmine.
La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du noeud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrioventriculaire) ; cf Effets indésirables.
La rivastigmine est susceptible d’augmenter la sécrétion d’acide gastrique. Une surveillance s’impose chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés aux ulcères.
Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d’antécédents d’asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.
Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire ou des convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de patients prédisposés à de telles maladies.
L’utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de Parkinson, ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres formes de troubles de la mémoire (par exemple déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée et par conséquent, l’utilisation chez ces patients n’est pas recommandée.
Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou de l’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson (cf Effets indésirables). Ces événements ont conduit à l’arrêt de la rivastigmine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements : 1,7 % avec rivastigmine vs 0 % avec placebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.
Le benzoate de sodium est l’un des excipients d’Exelon solution buvable. L’acide benzoïque est un irritant léger de la peau, des yeux et des muqueuses.

INTERACTIONS

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d’autres cholinomimétiques, et elle pourrait interférer avec l’activité des anticholinergiques.

Des études menées chez des volontaires sains n’ont pas mis en évidence d’interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n’a pas d’incidence sur l’allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L’administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n’a pas entraîné d’effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Fécondité, grossesse et allaitement :

Pour la rivastigmine, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofoetal n’a été observé chez le rat et le lapin, sauf à des doses entraînant une toxicité maternelle. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine, il n’existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors de l’augmentation posologique. De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de maniement complexe devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), en particulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les études cliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Les effets indésirables suivants, listés ci-dessous dans le tableau 1, ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et traités par Exelon.

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le tableau 1 par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 :
Infections et infestations :
Très rare	Infection urinaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent	Anorexie
Affections psychiatriques :
Fréquent	Agitation, confusion
Peu fréquent	Insomnie, dépression
Très rare	Hallucinations
Affections du système nerveux :
Très fréquent	Vertiges
Fréquent	Céphalée, somnolence, tremblements
Peu fréquent	Syncope
Rare	Convulsions
Très rare	Symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’une maladie de Parkinson)
Affections cardiaques :
Rare	Angine de poitrine
Très rare	Arythmie (par exemple : bradycardie, bloc auriculoventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)
Affections vasculaires :
Très rare	Hypertension
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent	Nausées, vomissements, diarrhée
Fréquent	Douleur abdominale et dyspepsie
Rare	Ulcères gastriques et duodénaux
Très rare	Hémorragie gastro-intestinale, pancréatite
Indéterminée	Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l’oesophage (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Affections hépatobiliaires :
Peu fréquent	Élévation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent	Augmentation de la sudation
Rare	Rash
Indéterminée	Prurit
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Fréquent	Fatigue et asthénie, malaise
Peu fréquent	Chute accidentelle
Investigations :
Fréquent	Perte de poids

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec les dispositifs transdermiques d’Exelon : anxiété, état confusionnel, pyrexie (fréquent).

Le tableau 2 montre les effets indésirables observés chez des patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon :

Tableau 2 :
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent	Anorexie, déshydratation
Affections psychiatriques :
Fréquent	Insomnie, anxiété, agitation
Affections du système nerveux :
Très fréquent	Tremblements
Fréquent	Vertiges, somnolence, céphalée, aggravation d’une maladie de Parkinson, bradykinésie, dyskinésies
Peu fréquent	Dystonie
Affections cardiaques :
Fréquent	Bradycardie
Peu fréquent	Fibrillation auriculaire, bloc auriculoventriculaire
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent	Nausées, vomissements
Fréquent	Diarrhée, douleur abdominale et dyspepsie, hypersécrétion salivaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent	Augmentation de la sudation
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent	Rigidité musculaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Fréquent	Fatigue et asthénie, troubles de la marche

Le tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients ayant présenté des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d’une aggravation des symptômes parkinsoniens dans le cadre de l’étude clinique spécifique conduite pendant 24 semaines avec Exelon chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson.

Tableau 3 :
Effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d’une aggravation des symptômes parkinsoniens chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson	Exelon n (%)	Placebo n (%)
Nombre total de patients étudiés	362 (100)	179 (100)
Nombre total de patients avec des effets indésirables prédéfinis	99 (27,3)	28 (15,6)
Tremblements	37 (10,2)	7 (3,9)
Chute	21 (5,8)	11 (6,1)
Maladie de Parkinson (aggravation)	12 (3,3)	2 (1,1)
Sialorrhée	5 (1,4)	0
Dyskinésies	5 (1,4)	1 (0,6)
Syndrome parkinsonien	8 (2,2)	1 (0,6)
Hypokinésie	1 (0,3)	0
Mouvement anormal	1 (0,3)	0
Bradykinésie	9 (2,5)	3 (1,7)
Dystonie	3 (0,8)	1 (0,6)
Troubles de la marche	5 (1,4)	0
Rigidité musculaire	1 (0,3)	0
Trouble postural	3 (0,8)	2 (1,1)
Raideurs musculosquelettiques	3 (0,8)	0
Rigidité	1 (0,3)	0
Trouble moteur	1 (0,3)	0

SURDOSAGE

Symptomatologie :: La plupart des cas de surdosage accidentel n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine. Lorsque des symptômes ont été observés, il s’agissait de : nausées, vomissements et diarrhée, hypertension ou hallucinations. En raison de l’effet vagotonique connu des inhibiteurs de la cholinestérase sur le rythme cardiaque, une bradycardie et/ou une syncope peuvent également survenir. Un cas d’ingestion de 46 mg a été rapporté : ce malade a récupéré totalement au bout de 24 heures avec un traitement symptomatique.

Traitement :: La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.; En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Anticholinestérasiques (code ATC : N06DA03).

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie de Parkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40 % de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans l’heure et demie après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu’à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Études cliniques dans la maladie d’Alzheimer :

L’efficacité de la rivastigmine a été établie à l’aide de trois outils d’évaluation indépendants et spécifiques chacun d’un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog (une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-Plus (une évaluation globale du patient par le médecin, incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (une évaluation, réalisée par la personne aidante, des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, notamment pour se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivots multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au moins 10 % de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

	Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)
	Analyse en intention de traiter		Analyse LOCF⁽¹⁾
Mesure de la réponse	Rivastigmine 6-12 mg	Placebo	Rivastigmine 6-12 mg	Placebo
Mesure de la réponse	n = 473	n = 472	n = 379	n = 444
Amélioration à l’ADAS-Cog d’au moins 4 points	21^*	12	25^*	12
Amélioration de la CIBIC-Plus	29^*	18	32^*	19
Amélioration de la PDS d’au moins 10 %	26^*	17	30^*	18
Au moins 4 points d’amélioration à l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS	10^**	6	12^***	6

⁽¹⁾ Last Observation Carried Forward (dernières observations rapportées).

^* p < 0,001

^** p < 0,05

^*** p < 0,01

Études cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson :

L’efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude-pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d’une période de 6 mois de traitement comme le montre le tableau ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives, et l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Démence associée à la maladie de Parkinson	ADAS-Cog Exelon	ADAS-Cog placebo	ADCS-CGIC Exelon	ADCS-CGIC placebo
Population ITT + RDO :	(n = 329)	(n = 161)	(n = 329)	(n = 165)
Moyenne à l’état initial ± ET	23,8 ± 10,2	24,3 ± 10,5	n/a	n/a
Moyenne de l’écart à 24 sem ± ET	2,1 ± 8,2	– 0,7 ± 7,5	3,8 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Différence de traitement ajustée	2,88^*		n/a
Valeur p vs placebo	< 0,001^*		< 0,007^**
Population ITT – LOCF :	(n = 287)	(n = 154)	(n = 289)	(n = 158)
Moyenne à l’état initial ± ET	24,0 ± 10,3	24,5 ± 10,6	n/a	n/a
Moyenne de l’écart à 24 sem ± ET	2,5 ± 8,4	– 0,8 ± 7,5	3,7 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Différence de traitement ajustée	3,54^*		n/a
Valeur p vs placebo	< 0,001^*		< 0,001^**

^* Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable.

Une différence positive indique une amélioration.

^** Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test Van Elteren.

ITT : Intent-To-Treat (intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF : Last Observation Carried Forward (dernière observation reportée).

Bien que l’effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l’étude, les données suggèrent qu’un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (cf tableau ci-dessous).

Démence associée à la maladie de Parkinson	ADAS-Cog Exelon	ADAS-Cog placebo	ADAS-Cog Exelon	ADAS-Cog placebo
Démence associée à la maladie de Parkinson	Patients avec hallucinations visuelles		Patients sans hallucinations visuelles
Population ITT + RDO :	(n = 107)	(n = 60)	(n = 220)	(n = 101)
Moyenne à l’état initial ± ET	25,4 ± 9,9	27,4 ± 10,4	23,1 ± 10,4	22,5 ± 10,1
Moyenne de l’écart à 24 sem ± ET	1,0 ± 9,2	– 2,1 ± 8,3	2,6 ± 7,6	0,1 ± 6,9
Différence de traitement ajustée	4,27^*		2,09^*
Valeur p vs placebo	0,002^*		0,015^*
	Patients avec une démence modérée (MMSE 10-17)		Patients avec une démence légère (MMSE 18-24)
Population ITT + RDO :	(n = 87)	(n = 44)	(n = 237)	(n = 115)
Moyenne à l’état initial ± ET	32,6 ± 10,4	33,7 ± 10,3	20,6 ± 7,9	20,7 ± 7,9
Moyenne de l’écart à 24 sem ± ET	2,6 ± 9,4	– 1,8 ± 7,2	1,9 ± 7,7	– 0,2 ± 7,5
Différence de traitement ajustée	4,73^*		2,14^*
Valeur p vs placebo	0,002^*		0,010^*

^* Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable.

Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués).

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: L’absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’une heure environ. En raison de l’interaction de la rivastigmine avec l’enzyme cible, l’augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors de l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 % ± 13. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption (Tmax) d’environ 90 minutes (gélule) et 74 minutes (solution buvable), diminue la Cmax d’environ 30 % (gélule) et 43 % (solution buvable), et augmente l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 30 % (gélule) et d’environ 9 % (solution buvable).

Distribution :: La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40 %. Elle traverse facilement la barrière hématoencéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Métabolisme :: La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique d’une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (< 10 %). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l’animal indiquent que les isoenzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Élimination :: La rivastigmine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination des métabolites. Après administration de ¹⁴C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Sujets âgés :: La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’âge.

Sujets insuffisants hépatiques :: Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’environ 60 % et l’ASC est plus que doublée.

Sujets insuffisants rénaux :: Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l’ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ASC n’a été retrouvée.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n’a pas été identifié d’organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l’homme n’a pu être obtenue au cours des études chez l’animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n’est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 10⁴ fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif.

Aucun caractère de carcinogénicité n’a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la dose maximale tolérée mais l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle observée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites fut approximativement équivalente à la dose maximale recommandée chez l’homme (12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale chez l’homme, la dose chez l’animal était six fois supérieure.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 5 ans.

Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Solution buvable :: Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.; Conserver en position verticale.; Le flacon d’Exelon solution buvable doit être utilisé dans le mois suivant son ouverture.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Solution buvable :: La quantité de solution prescrite sera prélevée dans le flacon en utilisant la seringue doseuse pour prises orales fournie.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d’études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité en gérontologie.
Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.
AMM	EU/1/98/066/001 ; CIP 3400934746840 (RCP rév 17.03.2011) 28 gél à 1,5 mg.
	EU/1/98/066/002 ; CIP 3400934746901 (RCP rév 17.03.2011) 56 gél à 1,5 mg.
	EU/1/98/066/004 ; CIP 3400934747151 (RCP rév 17.03.2011) 28 gél à 3 mg.
	EU/1/98/066/005 ; CIP 3400934747212 (RCP rév 17.03.2011) 56 gél à 3 mg.
	EU/1/98/066/007 ; CIP 3400934747441 (RCP rév 17.03.2011) 28 gél à 4,5 mg.
	EU/1/98/066/008 ; CIP 3400934758508 (RCP rév 17.03.2011) 56 gél à 4,5 mg.
	EU/1/98/066/010 ; CIP 3400934758737 (RCP rév 17.03.2011) 28 gél à 6 mg.
	EU/1/98/066/011 ; CIP 3400934758966 (RCP rév 17.03.2011) 56 gél à 6 mg.
	EU/1/98/066/018 ; CIP 3400936348929 (RCP rév 17.03.2011) sol buv.


Prix :	43.76 euros (28 gélules à 1,5 mg).
	83.74 euros (56 gélules à 1,5 mg).
	43.76 euros (28 gélules à 3 mg).
	83.74 euros (56 gélules à 3 mg).
	43.76 euros (28 gélules à 4,5 mg).
	83.74 euros (56 gélules à 4,5 mg).
	43.76 euros (28 gélules à 6 mg).
	83.74 euros (56 gélules à 6 mg).
	43.30 euros (solution buvable).
Remb Séc soc à 65 % dans toutes les indications thérapeutiques (les formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer correspondent à des patients présentant un score > 10 au MMSE [Mini Mental Score Examination] et/ou un CDR [échelle de mesure cognitive et de retentissement sur les activités de la vie quotidienne] de niveau 1 ou 2). Collect.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l’AMM : Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex RH12 4AB, Royaume-Uni.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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