VACCIN TWINRIX®

vaccin de l’hépatite A inactivé et de l’hépatite B (ADNr) HAB, adsorbé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Twinrix Adulte :
Suspension injectable IM (blanche, trouble) : Seringue préremplie de 1 ml. Twinrix Enfant :
Suspension injectable IM (blanche, trouble) : Seringue préremplie de 0,5 ml.

COMPOSITION

Twinrix Adulte :

	p dose
Virus de l’hépatite A inactivé⁽¹⁾⁽²⁾	720 unités Elisa
Antigène de surface du virus de l’hépatite B⁽³⁾⁽⁴⁾	20 µg

Twinrix Enfant :

	p dose
Virus de l’hépatite A inactivé⁽¹⁾⁽²⁾	360 unités Elisa
Antigène de surface du virus de l’hépatite B ⁽³⁾⁽⁴⁾	10 µg

Excipients (communs) : chlorure de sodium, eau ppi.
⁽¹⁾ Produit sur cellules humaines diploïdes (MRC-5).

⁽²⁾ Adsorbé sur hydroxyde d’aluminium, hydraté (0,05 mg Al³⁺ pour Twinrix Adulte ; 0,025 mg Al³⁺pour Twinrix Enfant).

⁽³⁾ Produit sur des cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae) par la technologie de l’ADN recombinant.

⁽⁴⁾ Adsorbé sur phosphate d’aluminium (0,4 mg Al³⁺ pour Twinrix Adulte ; 0,2 mg Al³⁺pour Twinrix Enfant).

INDICATIONS

Twinrix Adulte est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de plus de 16 ans, non immunisés contre les virus de l’hépatite A et de l’hépatite B et identifiés comme à risque d’infection par ces virus.

Twinrix Enfant est indiqué chez les nourrissons, les enfants et les adolescents âgés de 1 à 15 ans révolus, non immunisés contre les virus de l’hépatite A et de l’hépatite B et identifiés comme à risque d’infection par ces virus.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Dosage :

Twinrix Adulte :: Une dose de 1 ml est recommandée pour les adultes et les adolescents âgés de plus de 16 ans.

Twinrix Enfant :: Une dose de 0,5 ml est recommandée pour les nourrissons, les enfants et adolescents âgés de 1 à 15 ans révolus (360 unités Elisa HA et 10 µg AgHBs).

Schéma de primovaccination :

Habituellement, la primovaccination avec Twinrix comprend 3 doses, la première administrée au jour J0, la seconde 1 mois plus tard, et la troisième 6 mois après la première injection. Le schéma recommandé doit être respecté. Une fois débutée, la primovaccination doit être poursuivie avec le même vaccin.

Twinrix Adulte :: Chez l’adulte, dans des circonstances exceptionnelles, quand un voyage est prévu dans le mois ou plus suivant le début de la vaccination, mais dans un délai insuffisant pour permettre l’achèvement du schéma 0, 1 et 6 mois, un schéma de 3 injections intramusculaires à 0, 7 et 21 jours peut être utilisé. Quand ce schéma est appliqué, une quatrième dose est recommandée 12 mois après la première dose.

Rappel :

Twinrix Adulte : les données sur la persistance à long terme des anticorps suite à la vaccination avec Twinrix Adulte sont disponibles jusqu’à 60 mois après vaccination.
Twinrix Enfant : dans les situations où une dose de rappel du vaccin de l’hépatite A et /ou de l’hépatite B est souhaitée, un vaccin monovalent ou combiné peut être administré. La sécurité et l’immunogénicité d’une dose de rappel de Twinrix Enfant après primovaccination selon un schéma de trois doses n’ont pas été évaluées.

Les titres en anticorps anti-VHA et anti-HBs observés après la primovaccination avec le vaccin combiné sont du même ordre de grandeur que ceux observés avec les vaccins monovalents. Les cinétiques de décroissance des anticorps sont aussi similaires.

Des recommandations générales concernant la vaccination de rappel peuvent donc être proposées à partir de l’expérience acquise avec les vaccins monovalents, telle que décrite ci-dessous.

Hépatite B :: La nécessité d’une dose de rappel de vaccin de l’hépatite B chez les sujets sains ayant reçu une primovaccination complète n’a pas été établie. Cependant, certains programmes officiels de vaccination incluent une recommandation pour une dose de rappel du vaccin de l’hépatite B, ce qui doit être respecté.; Pour certaines catégories de sujets ou patients exposés au VHB (par exemple patients hémodialysés ou immunodéprimés), une attitude préventive doit être considérée pour assurer un niveau d’anticorps protecteur >= 10 UI/l.

Hépatite A :: Il n’est pas complètement établi si les sujets immunocompétents qui ont répondu à la vaccination contre l’hépatite A auront besoin de doses de rappel, comme la protection en l’absence d’anticorps détectables peut être assurée par la mémoire immunologique. Les recommandations pour le rappel sont basées sur la supposition que des anticorps sont nécessaires pour la protection. La persistance prévue des anticorps anti-VHA est de 10 ans.; Dans les situations où une dose de rappel pour l’hépatite A et l’hépatite B est désirée, Twinrix peut être administré. Alternativement, les sujets primovaccinés avec Twinrix peuvent recevoir une dose de rappel des vaccins monovalents.

Mode d’administration :

Twinrix Adulte doit être injecté par voie intramusculaire, de préférence dans la région deltoïdienne.

Twinrix Enfant doit être injecté par voie intramusculaire, de préférence dans la région deltoïdienne chez les enfants et les adolescents, ou dans la région antérolatérale de la cuisse chez les enfants en bas âge.

Exceptionnellement, le vaccin peut être administré par voie sous-cutanée chez les sujets ayant une thrombocytopénie ou présentant un risque d’hémorragie. Cependant, cette voie d’administration peut conduire à une moins bonne réponse au vaccin (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients, ou à la néomycine.
Hypersensibilité après une précédente administration de vaccins contre l’hépatite A et/ou l’hépatite B.
L’administration de Twinrix doit être reportée chez les sujets souffrant d’une maladie aiguë fébrile sévère.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Il est possible que les sujets soient en période d’incubation d’une infection par le virus de l’hépatite A ou de l’hépatite B au moment de la vaccination. Dans de tels cas, l’influence de la vaccination par Twinrix sur le développement de l’hépatite A ou de l’hépatite B n’est pas déterminée.

Le vaccin ne protège pas contre l’infection provoquée par les virus de l’hépatite C ou E ou par d’autres agents pathogènes connus du foie.

Twinrix n’est pas recommandé pour une prophylaxie après exposition au virus (par exemple, piqûre d’aiguille de seringue).

Comme pour tous les vaccins injectables, il est recommandé de toujours disposer d’un traitement médical approprié et d’assurer une surveillance pour le cas rare où surviendrait une réaction anaphylactique suivant l’administration du vaccin.

Dans la mesure où une injection intradermique ou une administration intramusculaire dans le muscle fessier peuvent conduire à une moins bonne réponse au vaccin, ces voies d’administration doivent être évitées. Cependant, Twinrix peut être administré exceptionnellement par voie sous-cutanée chez les sujets atteints de thrombocytopénie ou à risque d’hémorragies, du fait des saignements possibles après administration intramusculaire chez ces sujets (cf Posologie et Mode d’administration).

Twinrix ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire.

Comme pour toute injection, une syncope vasovagale peut rarement survenir après administration de Twinrix chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant.

Le vaccin n’a pas été évalué chez des patients immunodéficients. Chez les sujets hémodialysés, les sujets recevant un traitement immunosuppresseur et les sujets immunodéficients, la réponse immunitaire attendue peut ne pas être obtenue après la primovaccination. Chez de tels patients, l’administration de doses supplémentaires de vaccin peut être nécessaire ; néanmoins, chez les patients immunodéficients, une réponse adéquate peut ne pas être obtenue.

Twinrix Adulte :: Il a été observé que l’obésité (définie par un IMC >= 30 kg/m²) diminue la réponse immunitaire des vaccins contre l’hépatite A. Il a été observé que certains facteurs diminuent la réponse immunitaire des vaccins contre l’hépatite B. Ces facteurs incluent l’âge avancé, le sexe masculin, l’obésité, le tabagisme, la voie d’administration et certaines maladies chroniques sous-jacentes. Un test sérologique devra être envisagé chez les sujets risquant de ne pas être séroprotégés après un schéma complet de vaccination par Twinrix Adulte. Des doses supplémentaires peuvent être envisagées chez les personnes ne répondant pas ou répondant moins bien à l’administration d’un schéma de vaccination.; Comme pour tout vaccin, il se peut qu’une réponse immunitaire protectrice ne soit pas obtenue chez tous les sujets vaccinés.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune donnée sur l’administration simultanée de Twinrix avec des immunoglobulines spécifiques de l’hépatite A ou de l’hépatite B n’a été fournie. Cependant, quand les vaccins monovalents contre l’hépatite A ou l’hépatite B sont administrés simultanément avec des immunoglobulines spécifiques, aucune influence sur la séroconversion n’a été observée, malgré la possibilité d’une baisse des titres d’anticorps.

Une réponse adéquate à la vaccination peut ne pas être obtenue chez les sujets recevant un traitement immunosuppresseur ou les sujets immunodéficients.

Twinrix Adulte :: Bien que l’administration simultanée de Twinrix Adulte et d’autres vaccins n’ait pas été spécifiquement étudiée, aucune interaction n’est attendue si des seringues différentes et des sites d’injection séparés sont utilisés.

Twinrix Enfant :: Twinrix Enfant peut être administré de façon concomitante avec un vaccin Papillomavirus humain (HPV).; L’administration concomitante de Twinrix Enfant et de Cervarix (vaccin HPV) n’a montré aucune interférence cliniquement significative sur la réponse en anticorps vis-à-vis des antigènes HPV et hépatite A. La moyenne géométrique des concentrations en anticorps anti-HBs a été plus faible lors de l’administration simultanée, mais la signification clinique de cette observation n’est pas connue étant donné que les taux de séroprotection sont restés inchangés. Le pourcentage de sujets ayant atteint un titre en anticorps anti-HBs >= 10 mUI/ml a été de 98,3 % lors de la vaccination concomitante et de 100 % lors de la vaccination par Twinrix seul.; Seule l’administration concomitante de Twinrix Enfant avec Cervarix a été spécifiquement étudiée. Il est conseillé de ne pas administrer d’autres vaccins que Cervarix en même temps que Twinrix Enfant.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

L’effet de Twinrix sur la survie embryofoetale, périnatale et postnatale et sur le développement a été évalué chez le rat. Cette étude n’a pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la gestation, le développement embryonnaire et foetal, la mise bas ou le développement postnatal.

L’effet de Twinrix sur la survie embryofoetale, périnatale et postnatale et sur le développement n’a pas été évalué de façon prospective dans les essais cliniques.

Les données sur un nombre limité de femmes enceintes vaccinées ne montrent pas d’effets indésirables de Twinrix Adulte sur la grossesse ou sur la santé du foetus/nouveau né. Bien qu’il ne soit pas attendu que l’antigène de surface du virus recombinant de l’hépatite B ait des effets indésirables sur la grossesse ou sur le foetus, il est recommandé de reporter la vaccination après l’issue de la grossesse, à moins d’un besoin urgent de protéger la mère d’une infection contre l’hépatite B.

Allaitement :

L’information sur l’excrétion de Twinrix dans le lait maternel n’est pas connue. L’excrétion de Twinrix dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. La décision d’interrompre ou non l’allaitement, ou bien de ne pas administrer Twinrix, doit être prise en prenant en compte le bénéfice pour l’enfant de l’allaitement et le bénéfice pour la mère de la vaccination par Twinrix.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Twinrix n’a pas ou a peu d’influence sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Essais cliniques :

Les fréquences sont définies comme : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 et < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 et < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).

Twinrix Enfant :

Le profil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur des données d’approximativement 800 sujets.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rare : lymphadénopathie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : somnolence, céphalées.
Rare : hypoesthésies^*, paresthésies^*, sensations vertigineuses.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : symptômes gastro-intestinaux, nausées.
Peu fréquent : diarrhée, vomissements, douleurs abdominales.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : éruption cutanée.
Rare : urticaire, prurit^*.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : myalgie^*.
Rare : arthralgie^*.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rare : perte d’appétit.

Infections et infestations :

Peu fréquent : infections des voies respiratoires hautes^*.

Affections vasculaires :

Rare : hypotension^*.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : douleur et rougeur au site d’injection.
Fréquent : gonflement au site d’injection, réactions au site d’injection (comme ecchymose), fatigue, malaise, fièvre (>= 37,5 °C).
Rare : symptômes pseudo-grippaux^*, frissons^*.

Affections psychiatriques :

Fréquent : irritabilité.

^* Renvoie aux événements indésirables observés au cours des essais cliniques utilisant la formulation adulte.

Twinrix Adulte :

Le profil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur une analyse poolée des événements par dose chez plus de 6000 sujets ayant reçu soit le schéma d’administration standard à 0, 1 et 6 mois (n = 5683), soit le schéma d’administration accéléré à 0, 7 et 21 jours (n = 320). Dans les deux études cliniques où Twinrix Adulte était administré selon le schéma 0, 7 et 21 jours, les symptômes généraux et locaux sollicités ont tous été rapportés avec les mêmes fréquences que celles définies ci-dessous. Après une quatrième dose administrée au mois 12, l’incidence des événements indésirables systémiques et locaux était comparable à celle observée après la vaccination à 0, 7 et 21 jours.

Dans des études comparatives, la fréquence des événements indésirables sollicités au décours d’une vaccination avec Twinrix Adulte n’est pas différente de la fréquence des événements indésirables sollicités au décours de l’administration des vaccins monovalents.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rare : lymphadénopathie.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées.
Peu fréquent : sensations vertigineuses.
Rare : hypoesthésies, paresthésies.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : symptômes gastro-intestinaux, diarrhée, nausées.
Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales^**.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : éruption cutanée, prurit.
Très rare : urticaire.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : myalgie.
Rare : arthralgie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rare : perte d’appétit.

Infections et infestations :

Peu fréquent : infections des voies respiratoires hautes.

Affections vasculaires :

Rare : hypotension.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : douleur et rougeur au site d’injection, fatigue.
Fréquent : gonflement au site d’injection, réactions au site d’injection (comme hématome, prurit et ecchymose), malaise.
Peu fréquent : fièvre (>= 37,5 °C).
Rare : symptômes pseudo-grippaux, frissons.

^** Renvoie aux événements indésirables observés au cours des essais cliniques utilisant la formulation pédiatrique.

Surveillance post-commercialisation :

Les réactions indésirables ci-dessous ont été rapportées avec Twinrix (adulte et enfant) ou avec le vaccin GlaxoSmithKline monovalent contre l’hépatite A ou B :

Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique.
Affections du système nerveux : encéphalite, encéphalopathie, névrite, neuropathie, paralysie, convulsions.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : oedème de Quincke, lichen plan, érythème polymorphe.
Affections musculosquelettiques et systémiques : arthrite, faiblesse musculaire.
Infections et infestations : méningite.
Affections vasculaires : vascularite.
Affections du système immunitaire : anaphylaxie, réactions allergiques incluant des réactions anaphylactoïdes et pseudo maladie sérique.

Suite à une large utilisation des vaccins monovalents contre l’hépatite A et/ou l’hépatite B, les événements indésirables suivants ont également été rapportés en association temporelle avec la vaccination :

Investigations : anomalies des tests fonctionnels hépatiques.
Affections du système nerveux : sclérose en plaques, myélite, paralysie faciale, polynévrite telle que syndrome de Guillain-Barré (avec paralysie ascendante), névrite optique.

SURDOSAGE

Des cas de surdosage ont été rapportés pendant la surveillance post-commercialisation. Les événements indésirables rapportés après surdosage ont été similaires à ceux rapportés après administration d’une dose usuelle de vaccin.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : vaccin contre les hépatites (code ATC : J07BC20).

Twinrix est un vaccin combiné obtenu par mélange de préparations, d’une part du virus de l’hépatite A purifié et inactivé (VHA), d’autre part de l’antigène de surface de l’hépatite B purifié (AgHBs), adsorbés séparément sur de l’hydroxyde d’aluminium et du phosphate d’aluminium.

Le virus VHA est cultivé sur cellules humaines diploïdes MRC5. L’AgHBs est produit par culture sur levures génétiquement modifiées dans un milieu sélectif.

Twinrix confère une immunité contre les infections par le virus de l’hépatite A et par le virus de l’hépatite B, ceci en induisant la production d’anticorps spécifiques anti-VHA et anti-HBs.

Twinrix Adulte :: La protection contre l’hépatite A et contre l’hépatite B apparaît en 2 à 4 semaines. Dans les études cliniques, les anticorps sanguins spécifiques contre l’hépatite A sont observés chez environ 94 % des adultes 1 mois après la première injection et chez 100 % 1 mois après la troisième dose (7^e mois). Les anticorps sanguins spécifiques contre l’hépatite B sont observés chez 70 % des adultes après la première injection et chez environ 99 % après la troisième dose.; Le schéma de primovaccination à 0,7 et 21 jours suivi d’un rappel à 12 mois doit être utilisé dans des circonstances exceptionnelles chez l’adulte. Dans un essai clinique où Twinrix Adulte était administré selon ce schéma, 82 % et 85 % des sujets vaccinés avaient des taux séroprotecteurs d’anticorps anti-HBs, respectivement 1 et 5 semaines après la troisième dose (c’est-à-dire 1 mois et 2 mois après la première dose). Les taux de séroprotection contre l’hépatite B atteignaient 95,1 % 3 mois après la première dose.; Les taux de séropositivité pour les anticorps anti-VHA étaient de 100 %, 99,5 % et 100 %, à 1 mois, 2 mois et 3 mois après la première dose.; 1 mois après la quatrième dose, tous les sujets vaccinés montraient des taux séroprotecteurs d’anticorps anti-HBs et étaient séropositifs pour les anticorps anti-VHA.; Dans une étude clinique menée chez des sujets âgés de plus de 40 ans, le taux de séropositivité pour les anticorps anti-VHA et le taux de séroprotection contre l’hépatite B de Twinrix adulte avec un schéma 0, 1, 6 mois ont été comparés aux taux de séropositivité et de séroprotection des vaccins monovalents des hépatites A et B administrés dans chaque bras.; Le taux de séroprotection contre l’hépatite B après l’administration de Twinrix Adulte était de 92 % et 56 % respectivement à 7 et 48 mois, versus 80 % et 43 % après 20 µg du vaccin hépatite B monovalent de GlaxoSmithKline Biologicals, et 71 % et 31 % après 10 µg d’un autre vaccin hépatite B monovalent autorisé. Les concentrations en anticorps anti-HBs diminuaient lorsque l’âge et l’indice de masse corporelle augmentaient ; elles étaient également plus basses chez les sujets de sexe masculin comparés à ceux de sexe féminin.; Le taux de séropositivité pour les anticorps anti-VHA après administration de Twinrix Adulte était de 97 % aussi bien à 7 qu’à 48 mois versus 99 % et 93 % avec le vaccin hépatite A monovalent de GlaxoSmithKline Biologicals, et 97 % avec un autre vaccin hépatite A monovalent autorisé.; Des sujets ont reçu une dose supplémentaire du(des) même(s) vaccin(s) 48 mois après la primovaccination. Un mois après cette dose, 95 % des sujets vaccinés avec Twinrix Adulte avaient atteint un taux séroprotecteur d’anticorps anti-HBs (>= 10 mUI/ml) ainsi qu’une multiplication par 179 de la moyenne géométrique de leur concentration (MGC de 7234 mUI/ml), caractéristique d’une mémoire immunitaire.; Dans deux études cliniques à long terme chez des adultes âgés de 17 à 43 ans, la persistance des anticorps anti-VHA et anti-HBs a été prouvée jusqu’à 60 mois suivant le début de la primovaccination par Twinrix Adulte chez la majorité des sujets. Les cinétiques de décroissance des anticorps anti-VHA et anti-HBs étaient similaires à celles des vaccins monovalents.

Twinrix Enfant :: La protection contre l’hépatite A et contre l’hépatite B apparaît en 2 à 4 semaines. Dans les études cliniques, les anticorps sanguins spécifiques contre l’hépatite A sont observés chez environ 89 % des sujets un mois après la première injection et chez 100 % un mois après la troisième dose (7^e mois). Les anticorps sanguins spécifiques contre l’hépatite B sont observés chez environ 67 % des sujets après la première injection et chez 100 % après la troisième dose.; Dans deux essais cliniques à long terme, la persistance des anticorps anti-VHA et anti-HBs a été démontrée jusqu’à 10 ans chez des enfants âgés de 12 à 15 ans et jusqu’à 5 ans chez des enfants âgés de 1 à 11 ans.; Dix ans après l’administration de Twinrix Enfant selon un schéma 0-1-6 mois à des enfants âgés de 12 à 15 ans, tous les sujets suivis ont conservé un titre en anticorps anti-VHA >= 15 mUI/ml et 85 % des sujets ont eu un taux d’anticorps anti-HBs >= 10 mUI/ml.; Cinq ans après l’administration de Twinrix Enfant selon un schéma 0-1-6 mois à des enfants âgés de 1 à 11 ans, tous les sujets suivis ont conservé un titre en anticorps anti-VHA >= 15 mUI/ml et 97 % des sujets ont eu un taux d’anticorps anti-HBs >= 10 mUI/ml.; Les cinétiques de décroissance des anticorps anti-VHA et anti-HBs étaient similaires à celles des vaccins monovalents.

PHARMACOCINÉTIQUE

L’évaluation des propriétés pharmacocinétiques n’est pas requise pour les vaccins.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques obtenues aux cours d’études de sécurité générale ne révèlent aucun danger spécifique pour l’homme (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

INCOMPATIBILITÉS

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Durant le stockage, un dépôt blanc avec un surnageant limpide peut être observé.

Le vaccin doit être bien agité pour obtenir une suspension blanche opalescente homogène et inspecté visuellement pour détecter la présence de toute particule étrangère et/ou toute altération de l’aspect physique de la suspension avant administration. En cas de non-conformité, jeter le vaccin.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/96/020/007 ; CIP 3400935676931 (RCP rév 15.03.2010) ad.
	EU/1/97/029/006 ; CIP 3400935676870 (RCP rév 05.11.2010) enf.

Mis sur le marché en 1997.

Non remb Séc soc. Collect.

Titulaire de l’AMM : GlaxoSmithKline Biologicals SA, Rixensart, Belgique.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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