prégabaline
FORMES et PRÉSENTATIONS |
COMPOSITION |
| p gélule | |
| Prégabaline (DCI) | 25 mg |
| ou | 50 mg |
| ou | 75 mg |
| ou | 100 mg |
| ou | 150 mg |
| ou | 200 mg |
| ou | 300 mg |
Teneur en lactose monohydraté : 35 mg/gél à 25 mg ; 70 mg/gél à 50 mg ; 8,25 mg/gél à 75 mg ; 11 mg/gél à 100 mg ; 16,5 mg/gél à 150 mg ; 22 mg/gél à 200 mg ; 33 mg/gél à 300 mg.
INDICATIONS |
- Douleurs neuropathiques :
- Lyrica est indiqué dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques et centrales chez l’adulte.
- Épilepsie :
- Lyrica est indiqué chez l’adulte en association dans le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire.
- Trouble anxieux généralisé :
- Lyrica est indiqué dans le traitement du trouble anxieux généralisé (TAG) chez l’adulte.
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION |
La posologie varie de 150 à 600 mg par jour, en deux ou en trois prises.
Coût du traitement journalier : 1,60 à 3,35 euro(s).- Douleurs neuropathiques :
- Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg par jour administrée en deux ou en trois prises. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300 mg par jour après un intervalle de 3 à 7 jours, et peut si nécessaire être augmentée à la dose maximale de 600 mg par jour après un intervalle supplémentaire de 7 jours.
- Épilepsie :
- Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg par jour administrée en deux ou en trois prises. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300 mg par jour après une semaine. La dose maximale de 600 mg par jour peut être atteinte après un délai supplémentaire d’une semaine.
- Trouble anxieux généralisé :
- La posologie varie de 150 à 600 mg par jour, en deux ou en trois prises. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement.
- Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg par jour. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300 mg par jour après une semaine. Après un délai supplémentaire d’une semaine, la dose peut être augmentée à 450 mg par jour. La dose maximale de 600 mg par jour peut être atteinte après un délai supplémentaire d’une semaine.
- Interruption du traitement par la prégabaline :
- Conformément aux pratiques cliniques actuelles, si le traitement par la prégabaline doit être interrompu, il est recommandé de le faire progressivement sur une période minimale d’une semaine quelle que soit l’indication (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables).
- Populations spécifiques :
-
- Utilisation chez les insuffisants rénaux :
- La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalement par voie rénale sous forme inchangée. La clairance de la prégabaline étant directement proportionnelle à la clairance de la créatinine (cf Pharmacocinétique), chez les patients présentant une insuffisance rénale une réduction de la dose devra être établie individuellement en tenant compte de la clairance de la créatinine (Clcr), comme indiqué dans le tableau 1, calculée selon la formule suivante :
- Clcr (ml/min) = [ (1,23 × [140 – âge] × poids) ] / [ (créatinine sérique) ]
- (x 0,85 pour les femmes).
- Avec l’âge en années, le poids en kg et la créatinine sérique en µmol/l.
- La prégabaline est éliminée efficacement du plasma par hémodialyse (50 % du médicament en 4 heures). Pour les patients hémodialysés, la dose journalière de prégabaline doit être adaptée en tenant compte de la fonction rénale. En plus de la dose journalière, une dose supplémentaire doit être administrée immédiatement après chaque hémodialyse de 4 heures (cf tableau 1).
-
Tableau 1 : adaptation de la dose de prégabaline selon la fonction rénale Clairance de la créatinine (Clcr)
(ml/min)Dose journalière totale de prégabaline* Schéma posologique Dose initiale (mg/jour) Dose maximale (mg/jour) >= 60 150 600 BID ou TID >= 30, < 60 75 300 BID ou TID >= 15, < 30 25-50 150 Une fois par jour ou BID < 15 25 75 Une fois par jour Dose supplémentaire après hémodialyse (mg) 25 100 Dose unique** - TID = trois doses séparées.
- BID = deux doses séparées.
-
*
La dose journalière totale (mg/jour) doit être divisée par le nombre de prises indiqué pour obtenir le nombre de mg par prise.
-
**
La dose supplémentaire est une dose complémentaire administrée en une seule prise.
-
- Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques :
- Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (cf Pharmacocinétique).
-
- Population pédiatrique :
- La sécurité d’emploi et l’efficacité de Lyrica chez l’enfant de moins de 12 ans et chez l’adolescent (12-17 ans) n’ont pas été démontrées. Aucune donnée n’est disponible.
-
- Utilisation chez le sujet âgé (de plus de 65 ans) :
- En raison d’une diminution de la fonction rénale, une réduction de la dose de prégabaline peut être nécessaire chez les patients âgés (voir supra : Utilisation chez les insuffisants rénaux).
Mode d’administration :
Lyrica peut être pris au moment ou en dehors des repas.
Lyrica est administré uniquement par voie orale.
CONTRE-INDICATIONS |
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI |
- Patients diabétiques :
- Conformément aux pratiques cliniques actuelles, une adaptation du traitement hypoglycémiant peut être nécessaire chez certains patients diabétiques ayant présenté une augmentation de poids sous prégabaline.
- Réactions d’hypersensibilité :
- Des notifications de réactions d’hypersensibilité, y compris des cas d’oedème de Quincke, ont été rapportées après commercialisation. La survenue de symptômes d’oedème de Quincke tels qu’un gonflement du visage, un gonflement péri-oral ou des voies aériennes supérieures, impose l’arrêt immédiat de la prégabaline.
- Étourdissements, somnolence, perte de connaissance, confusion et altération de la fonction mentale :
- Le traitement par prégabaline a été associé à des étourdissements et de la somnolence, qui pourraient augmenter la survenue de blessures accidentelles (chutes) dans la population âgée. Après la mise sur le marché, les notifications suivantes ont été rapportées : perte de connaissance, confusion et altération de la fonction mentale. Il doit donc être conseillé aux patients d’être prudents jusqu’à ce qu’ils soient habitués aux effets potentiels du médicament.
- Troubles de la vision :
- Dans les essais cliniques contrôlés, une proportion plus importante de patients traités par la prégabaline que de patients sous placebo a signalé une vision trouble qui a disparu dans la majorité des cas malgré la poursuite du traitement. Dans les études cliniques comportant des examens ophtalmologiques, l’incidence de la baisse de l’acuité visuelle et des modifications du champ visuel était supérieure chez les patients du groupe prégabaline par rapport au groupe placebo ; l’incidence des anomalies du fond d’oeil était plus élevée sous placebo (cf Pharmacodynamie).
- Au cours de l’expérience postcommercialisation ont également été rapportés des effets indésirables visuels qui incluaient une perte de la vue, une vision trouble ou d’autres modifications de l’acuité visuelle, la plupart desquels étant à caractère transitoire. L’arrêt de la prégabaline peut entraîner la disparition de cette symptomatologie visuelle ou son amélioration.
- Insuffisance rénale :
- Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés et une interruption du traitement a montré une réversibilité de cette réaction indésirable dans certains cas.
- Suppression des médicaments antiépileptiques concomitants :
- Il n’existe pas de données suffisantes permettant une suppression des médicaments antiépileptiques concomitants dans le but d’instaurer une monothérapie, lorsque le contrôle des crises est atteint avec la prégabaline en association.
- Symptômes de sevrage :
- Après interruption d’un traitement à court ou long terme par la prégabaline, des symptômes de sevrage ont été observés chez certains patients. Les événements suivants ont été rapportés : insomnie, céphalée, nausées, anxiété, diarrhée, syndrome grippal, nervosité, dépression, douleurs, convulsions, hyperhidrose et étourdissements. Le patient doit en être informé en début de traitement.
- Les convulsions incluant les états de mal épileptiques et les états de grand mal peuvent apparaître pendant ou peu après l’arrêt du traitement par la prégabaline.
- Concernant l’interruption d’un traitement prolongé par la prégabaline, il n’y a pas de données sur l’incidence et la sévérité des symptômes de sevrage suivant la durée d’utilisation et la dose de prégabaline.
- Insuffisance cardiaque congestive :
- Des notifications d’insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées après commercialisation chez certains patients traités par la prégabaline. Ces effets sont observés essentiellement pendant le traitement par la prégabaline pour une indication de douleurs neuropathiques chez les patients âgés dont la fonction cardiovasculaire est altérée. La prégabaline doit être utilisée avec prudence chez ces patients. Cet effet indésirable peut disparaître à l’arrêt de la prégabaline.
- Traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion de la moelle épinière :
- Dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion de la moelle épinière, l’incidence des réactions indésirables en général, les réactions indésirables touchant le système nerveux central et la somnolence en particulier, ont été accrues. Ceci peut être attribué à un effet additif dû à des médicaments concomitants (par exemple les antispastiques) nécessaires pour ce type d’affection. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription de la prégabaline pour cette affection.
- Idées et comportements suicidaires :
- Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités avec des agents antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais randomisés contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré un risque légèrement accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque plus élevé pour la prégabaline.
- Les patients doivent donc être surveillés pour détecter d’éventuels signes d’idées et de comportements suicidaires, et un traitement adapté doit être envisagé. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients (et aides-soignants de ces patients) de demander un avis médical si des signes d’idées et de comportements suicidaires apparaissent.
- Ralentissement du transit du tractus gastro-intestinal :
- Des notifications d’effets indésirables liés à un ralentissement du transit du tractus gastro-intestinal inférieur (par ex obstruction intestinale, iléus paralytique, constipation) ont été rapportées après commercialisation lorsque la prégabaline était administrée en association avec des médicaments pouvant entraîner une constipation tels que les analgésiques opioïdes. Lorsque la prégabaline est utilisée en association à des opioïdes, des mesures de prévention de la constipation doivent être envisagées (en particulier chez les femmes et les personnes âgées).
- Abus médicamenteux :
- Des cas d’abus médicamenteux ont été rapportés. Une précaution doit être prise chez les patients avec des antécédents de toxicomanie. Les symptômes d’abus de prégabaline doivent être surveillés chez ces patients.
- Encéphalopathie :
- Des cas d’encéphalopathie ont été rapportés, principalement chez les patients présentant des antécédents qui peuvent favoriser l’apparition d’une encéphalopathie.
- Intolérance au lactose :
- Lyrica contient du lactose monohydraté : ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des maladies héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp, ou de malabsorption du glucose-galactose.
INTERACTIONS |
Étant donné que la prégabaline est essentiellement éliminée sous forme inchangée dans les urines, qu’elle n’est que très faiblement métabolisée chez l’homme (moins de 2 % de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme de métabolites), qu’elle n’inhibe pas le métabolisme des médicaments in vitro et qu’elle ne se lie pas aux protéines plasmatiques, celle-ci est peu susceptible d’induire ou de subir des interactions pharmacocinétiques.
- Études in vivo et analyse pharmacocinétique de population :
- Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée dans les études in vivo entre la prégabaline et la phénytoïne, la carbamazépine, l’acide valproïque, la lamotrigine, la gabapentine, le lorazépam, l’oxycodone ou l’éthanol. Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les antidiabétiques oraux, les diurétiques, l’insuline, le phénobarbital, la tiagabine et le topiramate, n’avaient pas d’effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline.
- Contraceptifs oraux, noréthistérone et/ou éthinylestradiol :
- L’administration concomitante de prégabaline avec les contraceptifs oraux tels que la noréthistérone et/ou l’éthinylestradiol n’influence pas les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’une ou l’autre de ces substances.
- Éthanol, lorazépam, oxycodone :
- La prégabaline peut potentialiser les effets de l’éthanol et du lorazépam. Dans les essais cliniques contrôlés, des doses orales multiples de prégabaline en administration concomitante avec l’oxycodone, le lorazépam ou l’éthanol n’ont pas entraîné d’effets cliniquement importants sur la fonction respiratoire. Au cours de l’expérience post-commercialisation, des notifications d’insuffisance respiratoire et de coma ont été rapportées chez des patients sous prégabaline et autres médicaments dépresseurs du SNC. L’effet de la prégabaline semble s’additionner à celui de l’oxycodone sur l’altération de la fonction cognitive et motrice globale. La prégabaline peut potentialiser les effets de l’éthanol et du lorazépam.
- Interactions et sujet âgé :
- Aucune étude pharmacodynamique spécifique d’interaction n’a été conduite chez les sujets âgés volontaires. Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
GROSSESSE et ALLAITEMENT |
Le risque encouru chez l’homme étant inconnu, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.
Grossesse :
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de la prégabaline chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
Lyrica ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d’une nécessité absolue (si les bénéfices pour la mère l’emportent clairement sur les risques potentiels pour le foetus).
Allaitement :
On ignore si la prégabaline est éliminée dans le lait maternel ; elle est toutefois présente dans le lait chez les rates. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé lors d’un traitement par prégabaline.
Fertilité :Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets de la prégabaline sur la fertilité chez la femme.
Lors d’un essai clinique évaluant l’effet de la prégabaline sur la motilité des spermatozoïdes, les sujets hommes sains ont été exposés à une dose de 600 mg/jour. Aucun effet sur la motilité des spermatozoïdes n’a été observé après 3 mois de traitement.
Une étude de fertilité chez des rats femelles a montré des effets délétères sur la reproduction. Des études de fertilité chez des rats mâles ont montré des effets délétères sur la reproduction et le développement. La pertinence clinique de ces données n’est pas connue (cf Sécurité préclinique).
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
EFFETS INDÉSIRABLES |
| Classe de systèmes d’organes | Effets indésirables |
| Infections et infestations : | |
| – Peu fréquent | Nasopharyngite |
| Affections hématologiques et du système lymphatique : | |
| – Rare | Neutropénie |
| Affections du système immunitaire : | |
| – Fréquence indéterminée | Hypersensibilité, oedème de Quincke, réaction allergique |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition : | |
| – Fréquent | Augmentation de l’appétit |
| – Peu fréquent | Anorexie, hypoglycémie |
| Affections psychiatriques : | |
| – Fréquent | Humeur euphorique, confusion, irritabilité, diminution de la libido, désorientation, insomnie |
| – Peu fréquent | Hallucinations, attaques de panique, nervosité, agitation, dépression, humeur dépressive, humeur changeante, dépersonnalisation, manque du mot, rêves anormaux, augmentation de la libido, anorgasmie, apathie |
| – Rare | Désinhibition, excitation psychique |
| – Fréquence indéterminée | Agression |
| Affections du système nerveux : | |
| – Très fréquent | Étourdissements, somnolence |
| – Fréquent | Ataxie, troubles de la coordination, tremblements, dysarthrie, troubles de la mémoire, troubles de l’attention, paresthésies, sédation, troubles de l’équilibre, léthargie |
| – Peu fréquent | Syncope, stupeur, myoclonie, hyperactivité psychomotrice, agueusie, dyskinésie, vertiges de position, tremblement intentionnel, nystagmus, trouble cognitif, trouble du langage, hyporéflexie, hypoesthésie, amnésie, hyperesthésie, sensation de brûlure |
| – Rare | Hypokinésie, parosmie, dysgraphie |
| – Fréquence indéterminée | Perte de connaissance, altération de la fonction mentale, convulsions, céphalées, malaise |
| Affections oculaires : | |
| – Fréquent | Vision trouble, diplopie |
| – Peu fréquent | Troubles visuels, gonflement des yeux, anomalies du champ visuel, diminution de l’acuité visuelle, douleur oculaire, fatigue visuelle, sécheresse oculaire, larmoiement |
| – Rare | Perte de la vision périphérique, oscillopsie, altération de la vision stéréoscopique, photopsie, irritation des yeux, mydriase, strabisme, halo visuel |
| – Fréquence indéterminée | Perte de la vue, kératite |
| Affections de l’oreille et du labyrinthe : | |
| – Fréquent | Vertiges |
| – Peu fréquent | Hyperacousie |
| Affections cardiaques : | |
| – Peu fréquent | Tachycardie, bloc auriculoventriculaire du premier degré |
| – Rare | Tachycardie sinusale, bradycardie sinusale, arythmie sinusale |
| – Fréquence indéterminée | Insuffisance cardiaque congestive, allongement de l’intervalle QT |
| Affections vasculaires : | |
| – Peu fréquent | Bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, hypotension, hypertension |
| – Rare | Sensation de froid aux extrémités |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : | |
| – Peu fréquent | Dyspnée, sécheresse nasale |
| – Rare | Épistaxis, sensation de constriction du pharynx, toux, congestion nasale, rhinite, ronflement |
| – Fréquence indéterminée | OEdème pulmonaire |
| Affections gastro-intestinales : | |
| – Fréquent | Vomissements, bouche sèche, constipation, flatulences |
| – Peu fréquent | Distension abdominale, reflux gastro-oesophagien, sialorrhée, hypoesthésie orale |
| – Rare | Ascite, pancréatite, dysphagie |
| – Fréquence indéterminée | Gonflement de la langue, diarrhée, nausées |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané : | |
| – Peu fréquent | Éruption papuleuse, hyperhidrose |
| – Rare | Urticaire, sueurs froides |
| – Fréquence indéterminée | Syndrome de Stevens-Johnson, prurit |
| Affections musculosquelettiques et systémiques : | |
| – Peu fréquent | Contractions musculaires, gonflements articulaires, crampes musculaires, myalgie, arthralgie, dorsalgie, douleur des membres, rigidité musculaire |
| – Rare | Rhabdomyolyse, spasmes cervicaux, douleurs cervicales |
| Affections du rein et des voies urinaires : | |
| – Peu fréquent | Incontinence urinaire, dysurie |
| – Rare | Insuffisance rénale, oligurie |
| – Fréquence indéterminée | Rétention urinaire |
| Affections des organes de reproduction et du sein : | |
| – Fréquent | Troubles de l’érection |
| – Peu fréquent | Retard de l’éjaculation, dysfonction sexuelle |
| – Rare | Aménorrhée, écoulement mammaire, douleur mammaire, dysménorrhée, hypertrophie mammaire |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration : | |
| – Fréquent | Troubles de la marche, sensation d’ébriété, fatigue, oedème périphérique, oedème |
| – Peu fréquent | Chutes, oppression thoracique, asthénie, soif, douleur, sensations anormales, frissons |
| – Rare | OEdème généralisé, hyperthermie |
| – Fréquence indéterminée | OEdème de la face |
| Investigations : | |
| – Fréquent | Prise de poids |
| – Peu fréquent | Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, de l’alanine aminotransférase, de l’aspartate aminotransférase, numération des plaquettes diminuée |
| – Rare | Glycémie augmentée, kaliémie diminuée, numération des globules blancs diminuée, augmentation de la créatininémie, perte de poids |
SURDOSAGE |
PHARMACODYNAMIE |
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques (code ATC : N03AX16).
La substance active, prégabaline, est un analogue [(S)-3-(aminométhyl)-5-acide méthylhexanoïque] de l’acide gamma-aminobutyrique.
- Mécanisme d’action :
- La prégabaline se lie à une sous-unité auxiliaire (protéine alpha2-delta) des canaux calciques voltage-dépendants dans le système nerveux central, déplaçant fortement la [3H]-gabapentine.
- Expérience clinique :
- Douleurs neuropathiques :
- L’efficacité de la prégabaline a été démontrée dans des essais sur la neuropathie diabétique, la névralgie post-zostérienne et la lésion de la moelle épinière. L’efficacité n’a pas été étudiée dans d’autres modèles de douleur neuropathique.
- La prégabaline a été étudiée au cours de 10 essais cliniques contrôlés à raison de 2 prises par jour (BID) pendant 13 semaines au maximum et de 3 prises par jour (TID) pendant 8 semaines au maximum. Dans l’ensemble, les profils de sécurité et d’efficacité ont été similaires pour les schémas posologiques BID et TID.
- Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines sur les douleurs neuropathiques périphériques et centrales, une diminution de la douleur a été observée dès la première semaine et s’est maintenue tout au long de la période de traitement.
- Dans les études cliniques contrôlées portant sur les douleurs neuropathiques périphériques, 35 % des patients traités par prégabaline et 18 % des patients sous placebo ont présenté une amélioration de 50 % du score de douleur. Pour les patients n’ayant pas présenté de somnolence, cette amélioration a été observée chez 33 % des patients traités par prégabaline et chez 18 % des patients sous placebo. Pour les patients ayant présenté une somnolence, les taux de réponse étaient de 48 % sous prégabaline et de 16 % sous placebo.
- Dans l’étude clinique contrôlée portant sur les douleurs neuropathiques centrales, 22 % des patients traités par la prégabaline et 7 % des patients sous placebo ont présenté une amélioration de 50 % du score de douleur.
- L’efficacité de la prégabaline a été démontrée dans des essais sur la neuropathie diabétique, la névralgie post-zostérienne et la lésion de la moelle épinière. L’efficacité n’a pas été étudiée dans d’autres modèles de douleur neuropathique.
- Épilepsie :
- La prégabaline a été étudiée dans le cadre de 3 essais cliniques contrôlés d’une durée de 12 semaines à la posologie de 2 (BID) ou 3 prises par jour (TID). Dans l’ensemble, les profils de sécurité et d’efficacité ont été similaires pour les schémas posologiques BID et TID.
- Une diminution de la fréquence des crises a été observée dès la première semaine.
- La prégabaline a été étudiée dans le cadre de 3 essais cliniques contrôlés d’une durée de 12 semaines à la posologie de 2 (BID) ou 3 prises par jour (TID). Dans l’ensemble, les profils de sécurité et d’efficacité ont été similaires pour les schémas posologiques BID et TID.
- Trouble anxieux généralisé :
- La prégabaline a été étudiée au cours de 6 essais contrôlés d’une durée de 4 à 6 semaines, d’une étude de 8 semaines chez des sujets âgés, et d’une étude de prévention des rechutes à long terme comportant une phase de prévention en double aveugle d’une durée de 6 mois.
- Un soulagement des symptômes du TAG, évalué par l’échelle d’anxiété de Hamilton (HAM-A) a été observé dès la première semaine.
- Dans les essais cliniques contrôlés (d’une durée de 4 à 8 semaines), 52 % des patients traités par prégabaline et 38 % des patients recevant un placebo ont présenté une amélioration d’au moins 50 % du score total HAM-A entre le début et la fin de l’étude.
- Dans les essais cliniques contrôlés, une proportion plus importante de patients traités par la prégabaline que de patients sous placebo a signalé une vision trouble qui a disparu dans la majorité des cas malgré la poursuite du traitement. Des examens ophtalmologiques (y compris mesure de l’acuité visuelle, champ visuel standard et examen du fond d’oeil avec dilatation) ont été réalisés chez plus de 3600 patients dans le cadre des essais cliniques contrôlés. Chez ces patients, 6,5 % de ceux traités par la prégabaline et 4,8 % de ceux traités par le placebo ont présenté une baisse d’acuité visuelle. Des modifications du champ visuel ont été mises en évidence chez 12,4 % des patients sous prégabaline et 11,7 % des patients recevant le placebo. Des anomalies du fond d’oeil ont été observées dans 1,7 % des cas au sein du groupe prégabaline et 2,1 % dans le groupe placebo.
- La prégabaline a été étudiée au cours de 6 essais contrôlés d’une durée de 4 à 6 semaines, d’une étude de 8 semaines chez des sujets âgés, et d’une étude de prévention des rechutes à long terme comportant une phase de prévention en double aveugle d’une durée de 6 mois.
PHARMACOCINÉTIQUE |
Les caractéristiques pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la prégabaline sont similaires chez les volontaires sains, chez les patients épileptiques recevant des médicaments antiépileptiques ainsi que chez les patients souffrant de douleurs chroniques.
- Absorption :
- La prégabaline est rapidement absorbée lorsqu’elle est administrée à jeun, les pics plasmatiques apparaissant dans l’heure suivant l’administration d’une dose unique ou de doses multiples. La biodisponibilité orale de la prégabaline est estimée comme étant >= 90 % et est indépendante de la dose. Après administration répétée du produit, l’état d’équilibre est atteint dans un délai de 24 à 48 heures. Le taux d’absorption de la prégabaline diminue lorsque le médicament est administré avec des aliments, entraînant une diminution de la Cmax d’environ 25 à 30 % et un retard du Tmax d’environ 2,5 heures.
- Toutefois, l’administration de la prégabaline au cours du repas n’entraîne pas d’effet cliniquement significatif sur son taux d’absorption.
- Distribution :
- Les études précliniques ont montré que la prégabaline traverse la barrière hémato-encéphalique chez les souris, les rats et les singes. Il a également été démontré que la prégabaline traverse le placenta chez les rates et est présente dans le lait des rates allaitantes. Chez l’homme, le volume de distribution apparent de la prégabaline après administration orale est d’environ 0,56 l/kg. La prégabaline ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
- Métabolisme :
- La prégabaline est très faiblement métabolisée chez l’homme. Après administration d’une dose de prégabaline radiomarquée, environ 98 % de la radioactivité retrouvée dans l’urine étaient de la prégabaline sous forme inchangée. Le dérivé N-méthylé de la prégabaline, le principal métabolite de la prégabaline retrouvé dans l’urine, représentait 0,9 % de la dose. Dans les études précliniques, aucune racémisation de l’énantiomère S de la prégabaline en énantiomère R n’a été mise en évidence.
- Élimination :
- La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalement par voie rénale sous forme inchangée.
- La demi-vie d’élimination de la prégabaline est d’environ 6,3 heures. La clairance plasmatique et la clairance rénale de la prégabaline sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine (cf infra : Insuffisance rénale).
- L’adaptation de la dose chez les patients ayant une fonction rénale diminuée ou traités par hémodialyse est nécessaire (cf Posologie et Mode d’administration : tableau 1).
- Linéarité/non-linéarité :
- La prégabaline présente une pharmacocinétique linéaire aux doses journalières recommandées. La variabilité pharmacocinétique interindividuelle observée avec la prégabaline est faible (< 20%). La pharmacocinétique de la prégabaline administrée à dose multiple est extrapolable à partir de celle obtenue lorsqu’elle est administrée à dose unique. Il n’est donc pas nécessaire d’effectuer des contrôles de routine des concentrations plasmatiques de prégabaline.
- Pharmacocinétique dans des populations particulières :
-
- Sexe : les études cliniques montrent que les concentrations plasmatiques de prégabaline ne sont pas cliniquement différentes entre les hommes et les femmes.
- Insuffisance rénale : la clairance de la prégabaline est directement proportionnelle à la clairance de la créatinine. De plus, la prégabaline est éliminée du plasma par hémodialyse (après une hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de la prégabaline sont réduites d’environ 50 %). Étant donné que l’élimination rénale est la voie d’élimination principale, une réduction posologique chez les insuffisants rénaux et un complément de dose après hémodialyse s’avèrent nécessaires (cf Posologie et Mode d’administration : tableau 1).
- Insuffisance hépatique : aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée chez les insuffisants hépatiques. Étant donné que la prégabaline ne subit pas de métabolisme important et qu’elle est essentiellement excrétée sous forme inchangée dans l’urine, une insuffisance hépatique ne devrait pas modifier significativement les concentrations plasmatiques de prégabaline.
- Sujets âgés (de plus de 65 ans) : la clairance de la prégabaline tend à diminuer avec l’âge. Cette diminution de la clairance orale de la prégabaline correspond à la diminution de la clairance de la créatinine liée à l’âge. Une réduction de la dose de prégabaline peut s’avérer nécessaire chez les patients qui présentent une fonction rénale diminuée en rapport avec l’âge (cf Posologie et Mode d’administration : tableau 1).
- Sexe : les études cliniques montrent que les concentrations plasmatiques de prégabaline ne sont pas cliniquement différentes entre les hommes et les femmes.
SÉCURITE PRÉCLINIQUE |
Dans les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité chez l’animal, la prégabaline a été bien tolérée à des doses cliniquement pertinentes. Dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le singe, des effets sur le SNC ont été observés, parmi lesquels une hypoactivité, une hyperactivité et une ataxie. Une incidence accrue d’atrophie rétinienne communément observée chez les rats albinos âgés a été constatée après une exposition prolongée à la prégabaline >= 5 fois à l’exposition moyenne chez l’homme à la dose clinique maximale recommandée.
La prégabaline ne s’est pas révélée tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Une toxicité foetale chez le rat et le lapin est uniquement apparue lors d’expositions largement supérieures à l’exposition chez l’homme. Dans les études de toxicité pré et postnatales, la prégabaline a induit une toxicité de la descendance chez le rat lors d’expositions > 2 fois la dose maximale recommandée chez l’homme.
Les effets indésirables observés sur la fertilité chez les rats mâles et femelles n’ont été observés qu’à des doses nettement supérieures aux doses thérapeutiques. Les effets indésirables observés sur l’appareil reproducteur mâle et sur les spermatozoïdes ont été réversibles et n’ont été observés qu’à des doses nettement supérieures aux doses thérapeutiques, ou étaient associés à un processus dégénératif spontané de l’organe reproducteur mâle chez le rat. Ces effets sont donc considérés comme ayant peu ou pas de pertinence clinique.
La prégabaline n’est pas génotoxique comme le montrent les résultats d’une batterie de tests in vitro et in vivo.
Des études de carcinogénicité de deux ans ont été menées avec la prégabaline chez le rat et la souris. Aucune tumeur n’a été observée chez le rat lors d’expositions atteignant jusqu’à 24 fois l’exposition moyenne chez l’homme correspondant à la dose clinique maximale recommandée de 600 mg/jour. Chez la souris, aucune augmentation de l’incidence de tumeurs n’a été observée à des expositions similaires à l’exposition moyenne chez l’homme, mais une augmentation de l’incidence des hémangiosarcomes a été observée à des expositions supérieures. Le mécanisme non génotoxique de la formation de tumeurs induite par la prégabaline chez la souris implique des modifications plaquettaires et une prolifération associée de cellules endothéliales. Ces modifications plaquettaires n’ont pas été retrouvées chez le rat ou chez l’homme, sur la base des résultats cliniques à court ou à long terme. Il n’y a aucune preuve suggérant qu’il existe un tel risque chez l’homme.
Chez le rat jeune, les données de toxicité n’étaient pas qualitativement différentes de celles observées chez le rat adulte. Les rats jeunes sont cependant plus sensibles. Aux doses thérapeutiques, des signes cliniques évidents d’hyperactivité du SNC et de bruxisme ainsi que des modifications de la croissance (suppression transitoire de la prise de poids) ont été observés. Des effets sur le cycle oestral ont été observés à des doses correspondant à 5 fois l’exposition thérapeutique chez l’homme. Une diminution de la réponse acoustique a été observée chez les rats jeunes 1 à 2 semaines après exposition à des doses 2 fois supérieures à la dose thérapeutique humaine. 9 semaines après exposition, cet effet n’était plus observé.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
- Durée de conservation :
- 3 ans.
- Pas de précautions particulières de conservation.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
| AMM | EU/1/04/279/003 ; CIP 3400936512702 (56 gél à 25 mg). |
| EU/1/04/279/004 ; CIP 3400936513532 (84 gél à 25 mg). | |
| EU/1/04/279/026 ; CIP 3400956581412 (100 × 1 gél à 25 mg). | |
| EU/1/04/279/009 ; CIP 3400936512870 (84 gél à 50 mg). | |
| EU/1/04/279/010 ; CIP 3400956581580 (100 × 1 gél à 50 mg). | |
| EU/1/04/279/012 ; CIP 3400936512931 (56 gél à 75 mg). | |
| EU/1/04/279/027 ; CIP 3400956581641 (100 × 1 gél à 75 mg). | |
| EU/1/04/279/015 ; CIP 3400936513013 (84 gél à 100 mg). | |
| EU/1/04/279/016 ; CIP 3400956581702 (100 × 1 gél à 100 mg). | |
| EU/1/04/279/018 ; CIP 3400936513181 (56 gél à 150 mg). | |
| EU/1/04/279/028 ; CIP 3400956581870 (100 × 1 gél à 150 mg). | |
| EU/1/04/279/021 ; CIP 3400936513242 (84 gél à 200 mg). | |
| EU/1/04/279/022 ; CIP 3400956581931 (100 × 1 gél à 200 mg). | |
| EU/1/04/279/024 ; CIP 3400936513303 (56 gél à 300 mg). | |
| EU/1/04/279/029 ; CIP 3400956582013 (100 × 1 gél à 300 mg). | |
| RCP révisés le 26.08.2010. | |
| Prix : | 19.24 euros (56 gélules à 25 mg). |
| 28.58 euros (84 gélules à 25 mg). | |
| 45.07 euros (84 gélules à 50 mg). | |
| 44.77 euros (56 gélules à 75 mg). | |
| 64.55 euros (84 gélules à 100 mg). | |
| 64.25 euros (56 gélules à 150 mg). | |
| 93.77 euros (84 gélules à 200 mg). | |
| 93.77 euros (56 gélules à 300 mg). | |
| Remb Séc soc à 65 %. Collect. | |
| Modèles hospitaliers : Collect. | |
|
Non remb Séc soc dans l’indication « Trouble anxieux généralisé chez l’adulte ». |
|
PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40
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