CADUET®

• Hypersensibilité aux dihydropyridines, à l’amlodipine, à l’atorvastatine ou à l’un des excipients de ce médicament.
  
• Affection hépatique évolutive ou augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale.
  
• Grossesse et allaitement (cf Grossesse et Allaitement).
  
• Itraconazole, kétoconazole, télithromycine (cf Interactions).
  

Les données d’une étude d’interaction médicamenteuse entre 10 mg d’amlodipine et 80 mg d’atorvastatine réalisée chez le sujet sain montrent que la pharmacocinétique de l’amlodipine n’est pas modifiée lors de l’administration concomitante de ces deux molécules. Aucun effet de l’amlodipine sur la Cmax de l’atorvastatine n’a été observé ; par contre, l’ASC de l’atorvastatine a augmenté de 18 % (IC 90 % [109-127 %]) en présence d’amlodipine.

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec Caduet et d’autres médicaments. Néanmoins, des études d’interaction ont été réalisées avec l’amlodipine et l’atorvastatine individuellement, comme décrit ci-dessous :

• Dantrolène (perfusion) : chez l’animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l’administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. Par extrapolation, l’association de l’amlodipine et de dantrolène devra être évitée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  

• Baclofène : majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur, si nécessaire.
  
• Inducteurs du CYP3A4 (agents anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, rifampicine) : risque de diminution de la concentration plasmatique de l’amlodipine due à une augmentation du métabolisme hépatique de l’amlodipine par ces inducteurs. Une surveillance clinique sera instaurée. Une adaptation de la posologie de l’amlodipine est éventuellement nécessaire pendant le traitement avec cet inducteur et après son arrêt.
  

• Alpha-1 bloquants à visée urologique (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique sévère.
  
• Amifostine : majoration de l’effet hypotenseur par addition d’effets indésirables.
  
• Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majoré (effet additif).
  
• Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol) : risque d’hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de s’ajouter aux effets inotropes négatifs des bêtabloquants). La présence d’un traitement bêtabloquant peut, par ailleurs, minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
  
• Corticoïdes, tétracosactide : diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
  
• Autres agents antihypertenseurs : l’utilisation concomitante d’amlodipine avec un autre antihypertenseur (bêtabloquant, antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II, diurétique, inhibiteur de l’enzyme de conversion) peut majorer l’effet hypotenseur de l’amlodipine. Un traitement avec de la trinitrine, des dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs doit être envisagé avec précaution.
  
• Sildénafil : une dose de 100 mg de sildénafil chez des sujets ayant une hypertension artérielle essentielle n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de l’amlodipine. Quand l’amlodipine est associée au sildénafil, chaque molécule exerce son activité antihypertensive propre.
  

• Itraconazole, kétoconazole : risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’atorvastatine) : cf Contre-indications.
  
• Télithromycine : risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant) : cf Contre-indications.
  

• Gemfibrozil et autres fibrates : risque d’addition des effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  

• Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 : l’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. Une interaction peut survenir lorsque l’atorvastatine est administrée en association avec des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, comme les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine, les antibiotiques de la famille des macrolides tels que l’érythromycine et la clarithromycine, la néfazodone, les antifongiques dérivés azolés et les inhibiteurs de protéases du VIH. L’administration concomitante de ces médicaments entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine. Par conséquent, l’association de l’atorvastatine avec ces médicaments doit se faire sous surveillance particulière.
  
• Si l’association de ces médicaments avec l’atorvastatine est jugée nécessaire, le bénéfice/risque de cette association doit être soigneusement évalué. Par conséquent, des doses initiales et d’entretien plus faibles d’atorvastatine doivent être envisagées lors de traitements associant les médicaments cités ci-dessus.
  
• Inhibiteurs des transporteurs : l’atorvastatine et ses métabolites sont des substrats de transporteurs qui peuvent être inhibés par des traitements concomitants tels que la ciclosporine, entraînant une augmentation de la biodisponibilité de l’atorvastatine. L’association de 10 mg d’atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation de 7,7 fois de l’exposition à l’atorvastatine (cf aussi Posologie et Mode d’administration). En cas d’association avec la ciclosporine, la dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg.
  
• Inducteurs du cytochrome P450 3A4 : l’association de l’atorvastatine avec des inducteurs du cytochrome P450 3A4 tels que l’efavirenz, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, la rifabutine et le millepertuis, peut diminuer de façon variable les concentrations plasmatiques d’atorvastatine. Cette diminution peut atteindre 80 % dans le cas de la rifampicine. Le taux de cholestérol devra être contrôlé afin d’assurer l’efficacité du traitement.
  
• Inhibiteurs de protéases : l’administration concomitante d’atorvastatine et d’inhibiteurs de protéases, connus comme étant des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, a été associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine.
  
• Warfarine : augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’anticoagulant oral.
  
• Acide nicotinique : le risque de survenue d’une myopathie est accru lors de l’administration concomitante d’acide nicotinique et d’un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase et peut, dans de rares cas, entraîner une rhabdomyolyse avec survenue d’une insuffisance rénale liée à une myoglobinurie. Par conséquent, le bénéfice/risque d’un traitement concomitant doit être soigneusement évalué (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  

• Antiacides : l’association concomitante d’atorvastatine et d’un antiacide (hydroxyde de magnésium, d’aluminium) diminue les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de son métabolite actif d’environ 35 %. Toutefois, la réduction du LDL-cholestérol n’est pas modifiée.
  
• Jus de pamplemousse : augmentation des concentrations plasmatiques de l’hypolipémiant, avec risque de survenue d’effets indésirables, notamment musculaires.
  
• Contraceptifs oraux : l’administration concomitante d’atorvastatine avec des contraceptifs oraux entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de norethindrone et d’éthinylestradiol. Cet effet devra être pris en compte lors du choix des doses de contraceptifs oraux.
  
• Colestipol : l’administration concomitante d’atorvastatine avec le colestipol conduit à des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs plus faibles (de l’ordre de 25 %). Toutefois, les effets sur les paramètres lipidiques ont été plus importants lorsque l’atorvastatine et le colestipol ont été administrés ensemble par rapport à chacun des médicaments administré seul.
  

• Diltiazem : l’association de 40 mg d’atorvastatine avec 240 mg de diltiazem a entraîné une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine de 51 %.
  
• Phénazone : l’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone a entraîné un effet limité ou indétectable sur la clairance de la phénazone.
  
• Il n’a pas été observé d’interaction avec les AINS, les antibiotiques, les hypoglycémiants oraux, la cimétidine et la digoxine.
  

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates.

Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement du foetus, le risque potentiel de l’inhibition de l’HMG Co-A réductase prime sur le bénéfice attendu d’un traitement par statine lors d’une grossesse.

En cas de découverte d’une grossesse pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu immédiatement.

Le composant atorvastatine de Caduet passant dans le lait maternel, le traitement par Caduet est contre-indiqué pendant l’allaitement (cf Contre-indications).

Inhibiteur de l’HMG Co-A réductase, autres associations (atorvastatine et amlodipine) : code ATC : C10BX03.

Caduet associe deux mécanismes d’action : l’action d’antagoniste calcique dihydropyridine de l’amlodipine (inhibiteur calcique ou bloqueur du canal calcique lent), d’une part, et l’inhibition de l’HMG Co-A réductase par l’atorvastatine, d’autre part. Le composant amlodipine de Caduet inhibe le flux transmembranaire des ions calcium dans les cellules musculaires lisses et les cellules myocardiques. Le composant atorvastatine de Caduet est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG Co-A réductase, enzyme responsable de la transformation de la 3-hydroxy-3-méthylgultaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris du cholestérol.

Aucune modification de l’effet antihypertenseur de l’amlodipine sur la pression artérielle systolique n’a été observée lors de l’administration de Caduet, par rapport à l’administration de l’amlodipine seule.

De même, aucune modification de l’effet de l’atorvastatine sur le LDL-C n’a été observé lors de l’administration de Caduet, par rapport à l’administration de l’atorvastatine seule.

Aucune étude préclinique n’a été réalisée avec l’association fixe d’amlodipine et d’atorvastatine.

Les données précliniques concernant l’amlodipine provenant d’études conventionnelles de sécurité, de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité ou carcinogénicité, n’ont pas révélé de risque spécifique pour l’homme. Lors des études de reproduction, un prolongement de la parturition et une augmentation de la mortalité périnatale a été observée chez le rat.

Il n’a pas été observé ni d’effet carcinogène, ni d’effet génotoxique (in vitro et in vivo) de l’atorvastatine chez le rat. Au cours d’une étude de deux ans chez la souris, les incidences d’adénome hépatocellulaire chez le mâle et de carcinome hépatocellulaire chez la femelle ont été augmentées à la dose maximale utilisée, pour laquelle l’exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure à l’exposition humaine à la dose la plus élevée recommandée, sur la base des ASC (0-24). Il a été montré lors d’études chez l’animal que les inhibiteurs de l’HMG Co-A pouvaient modifier le développement des embryons ou des foetus. Chez le rat, le développement de la progéniture a été retardé et la survie postnatale a été diminuée après exposition des femelles à des doses d’atorvastatine supérieures à 20 mg/kg/jour (correspondant à une exposition clinique systémique). Les concentrations d’atorvastatine et de ses métabolites actifs dans le lait des mères étaient quasiment identiques à celles retrouvées dans leur plasma. A des doses allant jusqu’à 175 et 225 mg/kg/jour respectivement, aucun effet de l’atorvastatine n’a été observé chez le mâle ou la femelle et l’atorvastatine n’était pas tératogène.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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