HEXVIX®

hexyl aminolévulinate

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche à blanchâtre ou jaune pâle) et solvant (solution limpide et incolore) pour solution pour administration intravésicale : Flacon de poudre (10 ml) + flacon de solvant (50 ml), boîte unitaire.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Hexyl aminolévulinate chlorhydrate exprimé en hexyl aminolévulinate	85 mg

Solvant : phosphate disodique dihydrate, phosphate monopotassique, chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau ppi.

Après reconstitution dans 50 ml de solvant, 1 ml de solution contient 1,7 mg d’hexyl aminolévulinate, ce qui correspond à une solution à 8 mmol/l d’hexyl aminolévulinate.

INDICATIONS

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Détection du tissu vésical malin, comme par exemple le carcinome in situ, en cas de cancer de la vessie connu ou de forte suspicion de cancer de la vessie, sur la base d’une cystoscopie de dépistage ou d’une cytologie urinaire positive.

La cystoscopie de fluorescence en lumière bleue doit être effectuée en complément de la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche, dans le but de guider les biopsies.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

La cystoscopie de fluorescence induite par Hexvix doit être réalisée exclusivement par des professionnels de santé spécialement formés à cet examen. Faire vider la vessie avant instillation.

Adultes (y compris les patients âgés) :: Une solution de 50 ml d’Hexvix à la concentration à 8 mmol/l (cf Modalités de manipulation et d’élimination) est instillée dans la vessie à l’aide d’une sonde. Le patient doit attendre 60 minutes environ avant de vider sa vessie.; L’exploration en lumière bleue est mise en route dans les 60 minutes environ suivant l’évacuation de la vessie.; La cystoscopie doit être effectuée en lumière bleue et en lumière blanche, pour permettre la localisation de toutes les lésions de la vessie. La biopsie de toutes les lésions visualisées doit normalement être pratiquée en lumière blanche.; Seul le matériel de cystoscopie portant le marquage CE doit être utilisé ; il doit être muni des filtres nécessaires à la réalisation de la cystoscopie en lumière blanche conventionnelle et de la cystoscopie de fluorescence en lumière bleue (longueur d’onde : 380 à 450 nm).; Les doses lumineuses délivrées au cours de la cystoscopie sont variables. Les doses habituelles (lumière blanche et lumière bleue) sont comprises entre 180 et 360 J à une intensité de 0,25 W/cm².

Enfants et adolescents :: Il n’existe pas de données sur le traitement des patients âgés de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients du solvant.
Porphyrie.
Femmes en âge de procréer (cf Grossesse et Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

L’utilisation répétée d’Hexvix dans le cadre du suivi de patients porteurs d’un cancer de la vessie n’a pas été étudiée.

L’hexyl aminolévulinate ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un risque élevé d’inflammation de la vessie, par exemple après traitement par BCG ou dans le cas d’une leucocyturie modérée à sévère. Une inflammation diffuse de la vessie devra être exclue par cystoscopie avant administration du produit. Une inflammation peut entraîner une accumulation accrue de porphyrines et un risque plus important de toxicité locale après illumination ainsi qu’une fausse image de fluorescence.

L’examen en lumière bleue ne doit pas être pratiqué si celui réalisé en lumière blanche décèle la présence d’une inflammation diffuse de la vessie.

Il existe un risque accru de fausse fluorescence dans la région où a été pratiquée la résection chez les patients ayant récemment subi une intervention chirurgicale de la vessie.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été menée sur l’hexyl aminolévulinate.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’hexyl aminolévulinate chez la femme enceinte. Il n’a pas été effectué d’étude de toxicité sur la reproduction chez l’animal. Hexvix est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer (cf Contre-indications).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

La plupart des effets indésirables ont été transitoires et d’intensité légère ou modérée. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont consisté en spasmes vésicaux signalés par 3,8 % des patients, douleurs vésicales signalées par 3,3 % des patients ; et dysuries signalées par 2,7 % des patients.

Les effets indésirables observés étaient attendus, sur la base des connaissances acquises en termes de cystoscopie conventionnelle et de résection transurétrale de vessie (RTUV).

La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100), rare (>= 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne pouvant pas être estimée d’après les données disponibles).

Systèmes d’organes (MedDRA)	Effet
Infections et infestations :
– Peu fréquent :	Cystite, sepsis, infection urinaire
Affections psychiatriques :
– Peu fréquent :	Insomnie
Affections du système nerveux :
– Fréquent :	Céphalées
Affections gastro-intestinales :
– Fréquent :	Nausées, vomissements, constipation
Affections hépatobiliaires :
– Peu fréquent :	Bilirubinémie augmentée, enzyme hépatique augmentée
Affections du rein et des voies urinaires :
– Fréquent :	Spasmes vésicaux, douleurs vésicales, dysurie, rétention urinaire, hématurie, pollakiurie
– Peu fréquent :	Douleurs urétrales, incontinence
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
– Fréquent :	Fièvre
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
– Peu fréquent :	Douleurs après examen
Affectations hématologiques et du système lymphatique :
– Peu fréquent :	Globules blancs augmentés, anémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
– Peu fréquent :	Goutte
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
– Peu fréquent :	Éruption cutanée

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Il n’a été signalé aucun effet indésirable lors d’instillations prolongées dépassant 180 minutes (3 fois la durée d’instillation recommandée), voire 343 minutes dans un cas. Il n’a été rapporté aucun effet indésirable lors des études de recherche de dose effectuées, au cours desquelles la concentration d’hexyl aminolévulinate utilisée était le double de celle recommandée.

Il n’existe pas de données sur des intensités de lumière plus fortes que celles recommandées ni sur une exposition prolongée à la lumière.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : agent diagnostic (code ATC : V04CX).

Les études in vitro ont révélé une accumulation importante de la fluorescence des porphyrines dans les tumeurs malignes de l’urothélium après exposition à l’hexyl aminolévulinate.

Chez l’homme, il a été montré que l’accumulation des porphyrines était plus marquée dans les tumeurs que dans l’urothélium vésical normal après administration d’Hexvix. Une instillation d’Hexvix pendant 1 heure et l’illumination en lumière bleue réalisée ensuite permettent de visualiser facilement les tumeurs par fluorescence.

Les études cliniques utilisant Hexvix ont porté sur 605 observations interprétables de patients chez lesquels un cancer de la vessie était connu ou fortement suspecté et qui ont subi une cystoscopie en lumière blanche, suivie d’une cystoscopie en lumière bleue, ainsi que des biopsies. Lors des études cliniques réalisées, la présence ou la suspicion du cancer de la vessie était établie par cystoscopie ou cytologie urinaire positive.

La cystoscopie de fluorescence en lumière bleue a révélé un nombre significativement plus important de carcinomes in situ et de tumeurs papillaires que ne l’a fait la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche. Le taux de détection des carcinomes in situ était de 49,5 % pour la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche et de 95 % pour la cystoscopie en lumière bleue, et le taux de détection des tumeurs papillaires était compris entre 85,4 % et 94,3 % en lumière blanche et entre 90,6 % et 100 % en lumière bleue.

Une étude avait pour but d’évaluer l’influence sur la prise en charge du patient, selon les recommandations de l’Association européenne d’urologie sur le traitement des tumeurs superficielles de la vessie. Chez 17 % des patients, les éléments mis en évidence par cystoscopie en lumière bleue ont conduit à un traitement plus complet ; chez 5,5 % des patients, le traitement était moins complet lorsque seule une cystoscopie en lumière bleue avait été utilisée. C’est l’amélioration de la détection tumorale, par comparaison avec la cystoscopie conventionnelle, qui est à l’origine de ces traitements plus complets, l’étude ayant ainsi inclus davantage de tumeurs pTa (20 % des patients), de carcinomes in situ (14 %) et des tumeurs pT1 (11 %) que seule la cystoscopie après Hexvix avait permis de déceler.

Le taux de faux positifs était accru après cystoscopie en lumière bleue : 21,3 % pour la cystoscopie en lumière blanche et 27,8 % pour la cystoscopie en lumière bleue.

Mécanisme d’action :: Après instillation intravésicale d’hexyl aminolévulinate, une accumulation intracellulaire des porphyrines survient au niveau des tumeurs de la paroi de la vessie. Les porphyrines intracellulaires (dont la protoporphyrine IX ou PplX) sont des composés fluorescents et photosensibles, qui émettent une fluorescence rouge après excitation lumineuse dans la région bleue du spectre. Il en résulte une fluorescence rouge sur fond bleu des tumeurs précancéreuses et des tumeurs cancéreuses. Une inflammation peut être à l’origine d’une fausse image de fluorescence.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les études autoradiographiques réalisées in vivo chez le rat après administration intravésicale ont mis en évidence la présence de concentrations élevées d’hexyl aminolévulinate dans la paroi de la vessie.

Après instillation intravésicales d’hexyl aminolévulinate radiomarqué chez des volontaires sains, la biodisponibilité systémique était de 5 à 10 % environ de la radioactivité totale.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études menées chez le rat et chez le chien n’ont pas révélé de risques en termes de toxicité systémique.

Des études évaluant la tolérance intravésicale sur 7 jours, sans exposition à la lumière, ont été effectuées chez le rat et chez le chien. L’étude menée chez le rat a révélé des cas de leucocytose, évocateurs d’une inflammations induite par l’hexyl aminolévulinate. Il a également été observé des cas d’insuffisances rénales, de coloration rouge des urines et de perte de poids. Chez le chien traité par l’hexyl aminolévulinate, il a été noté une augmentation marginale de l’incidence et de la sévérité de l’hyperplasie et de la basophilie des cellules de l’épithélium de transition des voies urinaires.

Les effets génotoxiques potentiels ont été recherchés in vitro dans les cellules procaryotes et eucaryotes en présence et en l’absence d’excitation lumineuse et in vivo. Il a été observé une augmentation des aberrations chromosomiques des cellules CHO après traitement, en association avec la lumière. Les autres études des effets génotoxiques potentiels se sont révélées négatives (test d’Ames, test du lymphome de souris/TK, test du micronoyau in vivo, test des comètes sur des échantillons vésicaux obtenus dans le cadre d’une étude de tolérance locale avec irradiation à la lumière bleue chez le chien). Il n’est pas possible d’éliminer complètement la survenue d’effets génotoxiques du fait du mécanisme d’action du produit qui fait intervenir la formation d’oxygène singulet du fait de l’activation par la lumière

Un test LLNA (Local lymph note assay) effectué chez la souris a montré que l’hexyl aminolévulinate peut provoquer une sensibilisation cutanée.

Il n’a pas été réalisé d’études du pouvoir carcinogène de l’hexyl aminolévulinate ni d’études sur la fonction reproductrice.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Après dilution avec le solvant :: La stabilité physicochimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 2 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 2 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

L’hexyl aminolévulinate peut entraîner une sensibilisation par contact avec la peau.

Chaque opération doit être effectuée à l’aide d’un matériel stérile et dans le respect des règles d’asepsie.

Transférer 50 ml du solvant pour Hexvix dans une seringue stérile de 50 ml.
Ajouter environ 5 ml du solvant de la seringue au flacon de poudre d’Hexvix. Agiter doucement jusqu’à dissolution complète.
Aspirer toute la solution contenant le produit Hexvix dissous dans la seringue de 50 ml et mélanger doucement.
Deux fois encore, transférer 5 ml environ du contenu de la seringue dans le flacon de poudre d’Hexvix puis aspirer, de façon à ce que la poudre soit entièrement transférée dans la seringue.
L’aspect de la solution reconstituée est limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle.

Pour usage unique, tout produit non utilisé doit être éliminé.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400936949775 (2005, RCP rév 08.06.2010).


Prix :	458.56 euros (fl pdre 10 ml + fl solv 50 ml).
Remb Séc soc à 65 %.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9297332 (pdre + fl solv) : 400.00 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

GE HEALTHCARE SA
11, av Morane-Saulnier
78140 Velizy-Villacoublay
Tél : 01 34 49 54 54

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