CHIROCAÏNE®

lévobupivacaïne

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable ou solution à diluer pour perfusion à 2,5 mg/ml ou à 5 mg/ml (limpide, pratiquement exempte de particules ; incolore) :
Ampoules de 10 ml, boîtes de 20.Ampoules de 10 ml, sous plaquette thermoformée stérile, boîte de 20.

Solution pour perfusion à 0,625 mg/ml ou à 1,25 mg/ml (limpide) :
Poches suremballées de 100 ml, boîtes de 24.

Poches suremballées de 200 ml, boîtes de 12.

Chaque poche possède un site de mélange et un site d’administration.

COMPOSITION

Sol injectable ou sol à diluer p perfusion :	p ml
Lévobupivacaïne (DCI) chlorhydrate exprimé en lévobupivacaïne	2,5 mg
ou	5 mg

Solution pour perfusion :	p ml
Lévobupivacaïne (DCI) chlorhydrate exprimé en lévobupivacaïne	0,625 mg
ou	1,25 mg

Excipients (communs) : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau ppi.

Une ampoule de 10 ml contient 25 mg (Chirocaïne 2,5 mg/ml) ou 50 mg (Chirocaïne 5 mg/ml) de lévobupivacaïne sous forme de chlorhydrate de lévobupivacaïne.

Une poche de 100 ml contient 62,5 mg (Chirocaïne 0,625 mg/ml) ou 125 mg (Chirocaïne 1,25 mg/ml) de lévobupivacaïne sous forme de chlorhydrate de lévobupivacaïne.

Une poche de 200 ml contient 125 mg (Chirocaïne 0,625 mg/ml) ou 250 mg (Chirocaïne 1,25 mg/ml) de lévobupivacaïne sous forme de chlorhydrate de lévobupivacaïne.

INDICATIONS

Solution injectable ou solution à diluer pour perfusion à 2,5 mg/ml ou à 5 mg/ml :

Adulte :

Anesthésie chirurgicale :

Majeure : péridurale (y compris césarienne), intrathécale, bloc nerveux périphérique.
Mineure : infiltration locale, bloc péribulbaire en chirurgie ophtalmique.

Traitement de la douleur :

Perfusion péridurale continue ou administration par bolus unique ou répété pour le traitement de la douleur (en particulier douleurs postopératoires ou de l’accouchement).

Enfant :: Analgésie par infiltration (blocs ilio-inguinal/iliohypogastrique).

Solution pour perfusion à 0,625 mg/ml ou à 1,25 mg/ml :

Adulte :

Traitement de la douleur :

Perfusion péridurale continue pour le traitement des douleurs postopératoires ou de l’accouchement.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

La lévobupivacaïne devra être administrée uniquement par, ou sous la responsabilité d’un médecin ayant la formation et l’expérience nécessaires.

Solution injectable ou solution à diluer pour perfusion à 2,5 mg/ml ou à 5 mg/ml :

Le tableau ci-dessous donne, à titre indicatif, les posologies administrées pour les blocs les plus couramment utilisés. Pour l’analgésie (administration par voie péridurale pour le traitement de la douleur), il est recommandé d’utiliser les concentrations et les posologies les plus faibles. Pour une anesthésie plus profonde ou prolongée, associée à un bloc moteur important (anesthésie péridurale ou bloc péribulbaire), les concentrations plus élevées peuvent être utilisées.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée dans le but de prévenir toute injection intravasculaire.

L’aspiration devra être répétée avant et pendant l’administration de la dose principale, qui devra être injectée lentement et à doses croissantes, à une vitesse de 7,5 à 30 mg/min, tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patient et en maintenant le contact verbal avec lui.

Si des symptômes de toxicité apparaissent, l’injection devra être arrêtée immédiatement.

Dose maximale :: La dose maximale dépend de la taille, du poids et de l’état clinique du patient ainsi que de la concentration de l’anesthésique et des zone et voie d’administration. Des variations interindividuelles du délai d’installation et de la durée du bloc peuvent exister. L’expérience acquise au cours des études cliniques montre que le délai d’installation d’un bloc sensitif adapté à la chirurgie est de 10 à 15 minutes après administration péridurale et le temps de régression de 6 à 9 heures.; La dose maximale recommandée en injection unique est de 150 mg. Pour une intervention longue, lorsqu’un bloc moteur et sensitif prolongé est nécessaire, des doses supplémentaires peuvent être requises. La dose maximale recommandée sur une période de 24 h est de 400 mg. Pour le traitement des douleurs postopératoires, la dose ne doit pas dépasser 18,75 mg/heure.

Obstétrique :: Dans les césariennes, la concentration utilisée ne doit pas dépasser 5 mg/ml (cf Contre-indications). La dose maximale recommandée est de 150 mg.; Pour l’analgésie obstétricale par perfusion péridurale, la dose ne doit pas dépasser 12,5 mg/heure.

Enfant :: Chez l’enfant, la dose maximale recommandée pour l’analgésie par infiltration (blocs ilio-inguinal/iliohypogastrique) est de 1,25 mg/kg/côté.; L’efficacité et la tolérance de la lévobupivacaïne chez l’enfant n’ont pas été établies dans les autres indications.

Tableau de doses :

	Concentration (mg/ml)⁽¹⁾	Dose	Bloc moteur
Anesthésie chirurgicale :
Bolus péridural (lent)⁽²⁾ pour chirurgie
– Adulte	5,0	10-30 ml (50-150 mg)	Modéré à complet
Injection péridurale lente⁽³⁾ pour césariennes	5,0	15-30 ml (75-150 mg)	Modéré à complet
Intrathécale	5,0	3 ml (15 mg)	Modéré à complet
Bloc nerveux périphérique	2,5-5,0	1-40 ml (2,5-150 mg max)	Modéré à complet
Blocs ilio-inguinal/iliohypogastrique
– Enfant < 12 ans	2,5-5,0	0,25-0,5 ml/kg (0,625-2,5 mg/kg)	Sans objet
Ophtalmique (bloc péribulbaire)	5,0	7,5-22,5 ml (37,5-112,5 mg)	Modéré à complet
Infiltration locale
– Adulte	2,5	1-60 ml (2,5-150 mg max)	Sans objet
Traitement de la douleur :⁽⁴⁾
Accouchement (bolus péridural⁽⁵⁾)	2,5	6-10 ml (15-25 mg)	Faible à modéré
Accouchement (perfusion péridurale)	1,25⁽⁶⁾	4-10 ml/h (5-12,5 mg/h)	Faible à modéré
Douleur postopératoire	1,25⁽⁶⁾	10-15 ml/h (12,5-18,75 mg/h)	Faible à modéré
Douleur postopératoire	2,5	5-7,5 ml/h (12,5-18,75 mg/h)	Faible à modéré

⁽¹⁾ La lévobupivacaïne est disponible en solutions injectables à 2,5 et à 5 mg/ml.

⁽²⁾ Administré en 5 minutes (voir aussi texte).

⁽³⁾ Administré en 15 à 20 minutes.

⁽⁴⁾ Dans les cas où la lévobupivacaïne est associée à d’autres produits tels que les opiacés pour le traitement de la douleur, la dose de lévobupivacaïne devra être réduite et il sera préférable d’utiliser une concentration faible (1,25 mg/ml).

⁽⁵⁾ L’intervalle minimum recommandé entre les injections est de 15 minutes.

⁽⁶⁾ Pour les informations sur la dilution, cf Modalités de manipulation.

Solution pour perfusion à 0,625 mg/ml ou à 1,25 mg/ml :

Chirocaïne solution pour perfusion est à utiliser par voie péridurale uniquement. Elle ne doit pas être utilisée pour une administration intraveineuse.

Type de bloc	Concentration (mg/ml)	Débit de perfusion par heure
		(ml)	(mg)
Perfusion continue :
Traitement des douleurs postopératoires	0,625	20-30	12,5-18,75
	1,25	10-15
Péridurale lombaire (douleurs de l’accouchement)	0,625	8-20	5-12,5
	1,25	4-10

Une aspiration soigneuse avant l’injection est recommandée dans le but de prévenir toute injection intravasculaire.

Si des symptômes de toxicité apparaissent, l’injection devra être arrêtée immédiatement.

Dose maximale :: La dose maximale dépend de la taille, du poids et de l’état clinique du patient. La dose maximale recommandée sur une période de 24 h est de 400 mg.; Pour le traitement des douleurs postopératoires, la dose ne doit pas dépasser 18,75 mg/heure ; cependant, la dose cumulée sur une période de 24 h ne doit pas dépasser 400 mg. Pour l’analgésie obstétricale par perfusion péridurale, la dose ne doit pas dépasser 12,5 mg/heure.

Enfant :: L’efficacité et la tolérance de la lévobupivacaïne pour le traitement de la douleur chez l’enfant n’ont pas été établies.

Populations particulières (tous dosages) :: Chez les patients fragilisés, âgés ou présentant une pathologie aiguë, les doses de lévobupivacaïne devront être réduites en fonction de leur état clinique.; Dans la prise en charge des douleurs postopératoires, les doses administrées au cours de la chirurgie doivent être prises en compte.; Il n’y a pas de données pertinentes chez le patient insuffisant hépatique (cf Mises en garde/Précautions d’emploi et Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Les contre-indications liées à l’anesthésie locorégionale, quel que soit l’anesthésique local utilisé, doivent être prises en compte.
Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la lévobupivacaïne, aux anesthésiques locaux à liaison amide ou à l’un des excipients (cf Effets indésirables).
Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées pour l’anesthésie locorégionale intraveineuse (Bloc de Bier).
Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées chez les patients ayant une hypotension sévère (choc cardiogénique ou hypovolémique).
Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées pour l’utilisation en bloc paracervical en obstétrique (cf Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Les techniques d’anesthésie locorégionale avec la lévobupivacaïne doivent être réalisées dans des locaux bien équipés, par un personnel formé et expérimenté dans les techniques d’anesthésie locorégionale, capable de diagnostiquer et de traiter les éventuels effets indésirables.

La lévobupivacaïne doit être utilisée avec prudence lors d’une anesthésie locorégionale chez les patients présentant une altération de la fonction cardiovasculaire telle qu’une arythmie cardiaque sévère.

Chez les patients ayant une maladie du système nerveux central, l’introduction d’anesthésiques locaux par voie péridurale (tous dosages) ou intrathécale (solutions injectables à 2,5 mg/ml et à 5 mg/ml uniquement) dans le système nerveux central peut potentiellement aggraver cette maladie. Par conséquent, une évaluation clinique doit être réalisée lorsqu’une anesthésie péridurale (tous dosages) ou intrathécale (solutions injectables à 2,5 mg/ml et à 5 mg/ml uniquement) est envisagée chez ce type de patients.

Lors de l’administration péridurale de lévobupivacaïne, les solutions concentrées (0,5 %) doivent être administrées à doses croissantes de 3 à 5 ml avec des intervalles entre les doses suffisants pour permettre de détecter des signes de toxicité liés à une injection intravasculaire ou intrathécale accidentelle. Lorsqu’une dose importante doit être injectée, par exemple lors d’un bloc péridural, il est recommandé d’administrer une dose test de 3 à 5 ml avec de la lidocaïne adrénalinée.

Une injection intravasculaire accidentelle peut être identifiée par une accélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par des signes de rachianesthésie.

Des aspirations à l’aide d’une seringue doivent être réalisées avant et pendant chaque injection supplémentaire dans les techniques par cathéter en continu (intermittent). Une injection intravasculaire est toujours possible même si les aspirations de sang sont négatives. Au cours de l’anesthésie péridurale, il est recommandé d’administrer une dose test initiale et de surveiller les effets avant d’administrer la dose thérapeutique.

L’anesthésie péridurale peut provoquer une hypotension et une bradycardie quel que soit l’anesthésique local utilisé. Tous les patients doivent disposer d’une voie d’abord intraveineuse. Un équipement de réanimation ainsi qu’un personnel qualifié doivent être disponibles, de même que des solutés de remplissage, des vasopresseurs, des anesthésiques ayant des propriétés anticonvulsivantes, des myorelaxants et de l’atropine (cf Surdosage).

Solution injectable ou solution à diluer pour perfusion à 2,5 mg/ml ou à 5 mg/ml :

Principaux blocs nerveux régionaux :: Le patient devra disposer d’une voie d’abord intraveineuse fonctionnelle. Il est recommandé d’utiliser la plus petite dose d’anesthésique local qui produit une anesthésie efficace afin d’éviter des concentrations plasmatiques élevées et des effets indésirables graves. L’injection rapide de grands volumes d’anesthésique local devra être évitée et l’utilisation de doses fractionnées (croissantes) est recommandée lorsque cela est réalisable.

Injection au niveau de la tête et du cou :: L’injection de petites doses d’anesthésiques locaux au niveau de la tête et du cou, y compris les blocs rétrobulbaire, dentaire et bloc des ganglions stellaires, peut produire des réactions indésirables semblables aux signes de toxicité systémique observés avec des injections intravasculaires accidentelles de doses plus importantes. Les techniques d’injection nécessitent le plus grand soin. Les réactions peuvent être dues à une injection intra-artérielle de l’anesthésique local avec un flux rétrograde vers la circulation cérébrale. Elles peuvent être aussi dues à une ponction de la gaine du nerf optique lors du bloc rétrobulbaire avec diffusion de l’anesthésique local le long de l’espace sous-dural vers l’encéphale. Ces blocs nécessitent un monitorage des fonctions circulatoires et respiratoires et une surveillance constante des patients. Un équipement de réanimation et un personnel compétent pour la prise en charge des effets indésirables doivent être immédiatement disponibles.

Utilisation en chirurgie ophtalmique :: Les médecins qui réalisent des blocs rétrobulbaires doivent être informés que des arrêts respiratoires ont été observés suite à une injection d’anesthésique local. Avant tout bloc rétrobulbaire, comme pour toute technique locorégionale, il faut s’assurer de la disponibilité immédiate de l’équipement, des médicaments et du personnel compétent pour la prise en charge d’une dépression ou d’un arrêt respiratoire, de convulsions ou d’une dépression ou stimulation cardiaque. Comme pour toutes les autres techniques d’anesthésie, les patients doivent être sous surveillance constante après un bloc ophtalmique afin de détecter les signes de ces réactions indésirables.

Populations particulières (tous dosages) :

Patients fragilisés, âgés ou présentant une pathologie aiguë : la lévobupivacaïne doit être utilisée avec prudence (cf Posologie/Mode d’administration).
Insuffisance hépatique : la lévobupivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant de troubles hépatiques ou d’une réduction du débit sanguin hépatique comme chez les patients alcooliques ou cirrhotiques (cf Pharmacocinétique).

INTERACTIONS

Les études in vitro ont montré que les isoformes CYP3A4 et CYP1A2 interviennent dans le métabolisme de la lévobupivacaïne. Bien qu’il n’ait pas été réalisé d’études cliniques, il est possible que le métabolisme de la lévobupivacaïne soit altéré par les inhibiteurs du CYP3A4 comme le kétoconazole et les inhibiteurs du CYP1A2 comme les méthylxanthines.

La lévobupivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des antiarythmiques ayant une activité anesthésique locale (méxilétine ou antiarythmiques de classe III), car leurs effets toxiques peuvent être additifs.

Il n’a pas été réalisé d’études cliniques évaluant l’association de lévobupivacaïne et d’adrénaline.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées pour l’utilisation en bloc paracervical en obstétrique. En se basant sur l’expérience acquise avec la bupivacaïne, il est possible qu’une bradycardie foetale survienne après un bloc paracervical (cf Contre-indications).

Pour la lévobupivacaïne, il n’y a pas de données cliniques sur les grossesses exposées au premier trimestre. Les études conduites chez l’animal, au cours desquelles l’exposition systémique était de même ordre que celle obtenue en clinique, n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène mais ont révélé une toxicité embryofoetale (cf Sécurité préclinique). Les conséquences dans l’espèce humaine ne sont pas connues. Par conséquent, la lévobupivacaïne ne doit pas être utilisée en début de grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Toutefois, à ce jour, les données cliniques relatives à l’utilisation de la bupivacaïne en chirurgie obstétricale (au terme de la grossesse ou pour l’accouchement) sont nombreuses et n’ont pas mis en évidence de foetotoxicité.

Allaitement :

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion de la lévobupivacaïne dans le lait maternel. Cependant, la lévobupivacaïne est probablement faiblement excrétée dans le lait maternel, comme la bupivacaïne. Par conséquent, l’allaitement est possible après une anesthésie locale.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

La lévobupivacaïne peut avoir une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients ne doivent pas conduire de véhicule ni utiliser de machine jusqu’à disparition totale des effets de l’anesthésie et des effets immédiats de la chirurgie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables sont rares avec les anesthésiques locaux à liaison amide, mais ils peuvent survenir suite à un surdosage ou à une injection intravasculaire accidentelle et peuvent être graves.

Des réactions de type allergique sont rares et peuvent être la conséquence d’une sensibilité à l’anesthésique local. Ces réactions sont caractérisées par des signes tels que : urticaire, prurit, érythème, oedème de Quincke (incluant oedème laryngé), tachycardie, éternuements, nausées, vomissements, sensations vertigineuses, syncope, hypersudation, température élevée et, éventuellement, une symptomatologie d’allure anaphylactoïde (incluant une hypotension sévère). Une sensibilité croisée au sein du groupe des anesthésiques locaux à liaison amide a été rapportée (cf Contre-indications).

Une injection intrathécale accidentelle peut entraîner une anesthésie rachidienne haute, pouvant s’accompagner d’apnée, d’hypotension sévère et de perte de conscience.

Effets sur le système nerveux central : engourdissement de la langue, sensations de vertige, étourdissements, vision trouble et contractions musculaires suivis de somnolence, de convulsions, de perte de connaissance et éventuellement d’un arrêt respiratoire.

Les effets cardiovasculaires sont liés à la dépression de la conduction cardiaque, à une réduction de l’excitabilité et de la contractibilité du myocarde. Cela entraîne une diminution du débit cardiaque, une hypotension et des modifications de l’ECG, à savoir bloc de conduction, bradycardie ou tachyarythmie ventriculaire pouvant conduire à un arrêt cardiaque. Généralement, ces symptômes sont précédés par des signes majeurs de toxicité neurologique (convulsions) mais, dans de rares cas, l’arrêt cardiaque peut se produire sans prodromes neurologiques.

Classe de système-organe	Fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Anémie
Affections du système nerveux	Fréquent	Étourdissements, céphalées
Affections cardiaques	Très fréquent	Hypotension
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausées
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Vomissements
Affections gravidiques puerpérales et périnatales	Fréquent	Détresse foetale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent	Douleurs rachidiennes, fièvre, douleurs post-opératoires

Les événements indésirables le plus souvent rapportés au cours des essais cliniques, sans présager de leur lien de causalité avec le traitement, sont mentionnés dans le tableau ci-dessus.

Les lésions neurologiques sont rares mais bien connues comme conséquence de l’anesthésie locorégionale, particulièrement péridurale et rachidienne. Elles peuvent être dues à une lésion directe de la moelle épinière ou des nerfs rachidiens, au syndrome de l’artère spinale antérieure, à l’injection d’une substance irritante ou d’une solution non stérile. Elles peuvent entraîner une paresthésie ou une anesthésie localisée, une perte de motricité, une perte de contrôle sphinctérien et une paraplégie. Ces lésions sont rarement permanentes.

Expérience après commercialisation :: Une anaphylaxie a été rapportée. De très rares cas de convulsions ont été rapportés après administration intraveineuse accidentelle.

SURDOSAGE

L’injection intravasculaire accidentelle d’anesthésiques locaux peut donner lieu à des réactions toxiques immédiates. En cas de surdosage, le pic de concentration plasmatique peut n’être atteint qu’après un délai de 2 heures suivant l’administration, en fonction du site d’injection, les signes de toxicité pouvant donc apparaître de façon retardée. Les effets du médicament peuvent être prolongés.

Les effets indésirables systémiques liés à un surdosage ou à une injection intravasculaire accidentelle décrits avec les anesthésiques locaux de longue durée d’action, affectent à la fois le système cardiovasculaire et le SNC.

Effets sur le SNC :: Les convulsions seront traitées immédiatement par administration IV de thiopental ou de diazépam à la dose requise. Le thiopental et le diazépam possèdent également un effet dépresseur sur le système nerveux central ainsi que sur les fonctions respiratoires et cardiaques. Leur utilisation peut donc entraîner une apnée. Les agents provoquant un bloc neuromusculaire ne pourront être utilisés que si le clinicien est capable d’effectuer une intubation trachéale et de prendre en charge un patient totalement paralysé.; Si elles ne sont pas traitées rapidement, les convulsions, l’hypoxie et l’hypercapnie qui s’en suivent ainsi que la dépression myocardique liée aux effets cardiaques de l’anesthésique local, peuvent provoquer une arythmie, une fibrillation ventriculaire ou un arrêt cardiaque.

Effets cardiovasculaires :: L’hypotension peut être évitée ou limitée par des mesures préventives telles que remplissage vasculaire et/ou utilisation de vasopresseurs. Si une hypotension survient, elle sera prise en charge par administration intraveineuse d’un soluté cristalloïde ou colloïde et/ou par administration de doses croissantes de vasopresseur tel que l’éphédrine (5-10 mg). Tout facteur associé d’hypotension devra être rapidement pris en charge.; En cas de survenue d’une bradycardie sévère, un traitement par atropine (0,3 à 1 mg) assure en général le retour du rythme cardiaque à un niveau acceptable.; Une arythmie cardiaque sera prise en charge de façon appropriée et une fibrillation ventriculaire sera traitée par cardioversion.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : anesthésiques locaux, amide (code ATC : N01BB10).

La lévobupivacaïne est un anesthésique local et un analgésique de longue durée d’action. Elle bloque la conduction des nerfs sensitifs et moteurs principalement par action sur les canaux sodiques de la membrane cellulaire, mais aussi en bloquant les canaux potassiques et calciques. De plus, la lévobupivacaïne interfère sur la transmission et la conduction de l’influx nerveux, ce qui peut donner lieu à des effets indésirables au niveau du système cardiovasculaire et du SNC.

La dose de lévobupivacaïne est exprimée sous forme de base alors que la dose de bupivacaïne (racémate) est exprimée sous forme de chlorhydrate. Par comparaison avec la bupivacaïne, les solutions de lévobupivacaïne contiennent environ 13 % de plus de substance active. Dans les études cliniques, aux mêmes concentrations nominales, l’effet clinique de la lévobupivacaïne est similaire à celui de la bupivacaïne.

Dans une étude de pharmacologie clinique sur le nerf cubital, la lévobupivacaïne a eu une puissance égale à celle de la bupivacaïne.

PHARMACOCINÉTIQUE

Chez l’homme, la distribution de la lévobupivacaïne, après administration IV, est essentiellement similaire à celle de la bupivacaïne. La concentration plasmatique de lévobupivacaïne après administration à dose thérapeutique dépend de la dose et de la voie d’administration ; l’absorption à partir du site d’administration dépend de la vascularisation tissulaire.

Il n’y pas de données pertinentes chez l’insuffisant hépatique (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Il n’y a pas de données chez l’insuffisant rénal. La lévobupivacaïne est très fortement métabolisée et il n’y a pas d’excrétion de lévobupivacaïne sous forme inchangée dans les urines.

La liaison aux protéines plasmatiques chez l’homme a été étudiée in vitro et a été évaluée à plus de 97 % pour des concentrations allant de 0,1 à 1 µg/ml.

Après administration de 40 mg de lévobupivacaïne par voie intraveineuse, la demi-vie moyenne était d’environ 80 minutes ± 22, la Cmax de 1,4 µg/ml ± 0,2 et l’ASC de 70 µg × min/ml ± 27.

La Cmax moyenne et l’ASC (0-24 h) étaient approximativement proportionnelles à la dose après administration péridurale de 75 mg (0,5 %) et 112,5 mg (0,75 %) et après administration de 1 mg/kg (0,25 %) et 2 mg/kg (0,5 %) pour un bloc du plexus brachial. Après administration péridurale de 112,5 mg (0,75 %), les valeurs de la Cmax moyenne et de l’ASC étaient de 0,58 µg/ml et 3,56 µg × h/ml respectivement.

La clairance plasmatique totale moyenne et la demi-vie terminale de la lévobupivacaïne étaient de 39 litres/heure et de 1,3 heures respectivement. Le volume de distribution après administration intraveineuse était de 67 litres.

La lévobupivacaïne subit une importante métabolisation et il n’est pas retrouvé de lévobupivacaïne sous forme inchangée dans les urines ou les fèces. La 3-hydroxylévobupivacaïne, métabolite principal de la lévobupivacaïne, est excrétée dans les urines sous forme de glucurono- et sulfoconjugués. Les études in vitro ont montré que les isoformes CYP3A4 et CYP1A2 interviennent dans le métabolisme de la lévobupivacaïne en desbutyl-lévobupivacaïne et en 3-hydroxylévobupivacaïne respectivement. Ces études indiquent que le métabolisme de la lévobupivacaïne est essentiellement similaire à celui de la bupivacaïne.

Après administration intraveineuse, l’élimination de la lévobupivacaïne est quantitativement importante, avec une quantité totale moyenne d’environ 95 % retrouvés dans les urines (71 %) et les fèces (24 %) en 48 heures.

Il n’existe aucune preuve de racémisation in vivo de la lévobupivacaïne.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans une étude de toxicité embryofoetale chez le rat, au cours de laquelle l’exposition systémique était de même ordre que celle obtenue en clinique, des cas de dilatation des bassinets rénaux, de dilatation des uretères, de dilatation des ventricules olfactifs et de côtes extrathoracolombaires ont été observés avec une fréquence accrue. Aucune malformation liée au traitement n’a été observée.

La lévobupivacaïne ne s’est pas montrée génotoxique dans une série de tests standards évaluant le pouvoir mutagène et clastogène. Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée.

INCOMPATIBILITÉS

La lévobupivacaïne peut précipiter si elle est diluée dans des solutions alcalines ; elle ne doit être ni diluée ni coadministrée avec du bicarbonate de sodium.

Solution injectable ou solution à diluer pour perfusion à 2,5 mg/ml ou à 5 mg/ml :: Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation.

Solution pour perfusion à 0,625 mg/ml ou à 1,25 mg/ml :: Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Conditions de conservation.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Après première ouverture :: Le produit doit être utilisé immédiatement.

Solution injectable ou solution à diluer pour perfusion à 2,5 mg/ml ou à 5 mg/ml :

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % :: La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 7 jours entre 20 °C et 22 °C. La stabilité physicochimique avec la clonidine, la morphine ou le fentanyl a été démontrée pendant 40 heures entre 20 °C et 22 °C.; Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Solution pour perfusion à 0,625 mg/ml ou à 1,25 mg/ml :: La stabilité physicochimique de la solution de lévobupivacaïne à 0,625 mg/ml ou à 1,25 mg/ml avec la clonidine à 8,3-8,4 µg/ml, la morphine à 50 µg/ml et le fentanyl à 2 µg/ml a été démontrée pendant 30 jours entre 2 °C et 8 °C ou entre 20 °C et 22 °C.; La stabilité physicochimique de la solution de lévobupivacaïne à 0,625 mg/ml ou à 1,25 mg/ml avec le sufentanyl à 0,4 µg/ml a été démontrée pendant 30 jours entre 2 °C et 8 °C ou 7 jours entre 20 °C et 22 °C.; Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à moins que le mélange n’ait été préparé dans des conditions aseptiques validées et contrôlées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

A usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.

La solution/dilution doit être vérifiée visuellement avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule visible seront utilisées.

Solution injectable ou solution à diluer pour perfusion à 2,5 mg/ml ou à 5 mg/ml :: Le conditionnement sous plaquette thermoformée stérile doit être utilisé quand la stérilité extérieure de l’ampoule est nécessaire. La surface de l’ampoule n’est pas stérile si la plaquette thermoformée stérile est percée.; Les solutions standards de lévobupivacaïne seront diluées avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), en respectant les règles usuelles d’asepsie.; Il a été montré que la clonidine à 8,4 µg/ml, la morphine à 0,05 mg/ml et le fentanyl à 4 µg/ml étaient compatibles avec la lévobupivacaïne dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Solution pour perfusion à 0,625 mg/ml ou à 1,25 mg/ml :: N’utiliser que si la solution est limpide et le conditionnement intact.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l’usage hospitalier.
AMM	3400956570126 (2004 rév 13.07.2007) 2,5 mg/ml.

	3400956570416 (2004 rév 13.07.2007) 2,5 mg/ml (sous plaquette thermoformée).
	3400956571475 (2004 rév 13.07.2007) 5 mg/ml.
	3400956571826 (2004 rév 13.07.2007) 5 mg/ml (sous plaquette thermoformée).
	3400956682409 (2005 rév 13.07.2007) 0,625 mg/ml, 100 ml.
	3400956682867 (2005 rév 13.07.2007) 0,625 mg/ml, 200 ml.
	3400956683178 (2005 rév 13.07.2007) 1,25 mg/ml, 100 ml.
	3400956683529 (2005 rév 13.07.2007) 1,25 mg/ml, 200 ml.

Collect.

ABBOTT FRANCE
10, rue d’Arcueil. BP 90233
94528 Rungis cdx. Tél : 01 45 60 25 00
Site web : http://www.abbott.fr

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