PROLEUKIN®

aldesleukine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution injectable SC à 18 M UI (lyophilisée ; stérile ; blanche) :  Flacons de poudre de 5 ml à usage unique, boîtes de 1 et de 10.

Poudre pour solution pour perfusion IV à 18 M UI (lyophilisée ; stérile ; blanche) :  Flacons de poudre de 5 ml à usage unique, boîtes de 1 et de 10.

COMPOSITION

	p ml*
Aldesleukine** (DCI)	18 M UI (1,1 mg)

Excipients (communs) : mannitol (E 421), laurilsulfate de sodium, phosphate monosodique monohydraté et phosphate disodique anhydre (pour ajuster le pH). ^* de solution reconstituée avec 1,2 ml d’eau ppi

^**  L’aldesleukine est produite par la technique de l’ADN recombinant en utilisant une souche d’Escherichia coli modifiée génétiquement avec le gène humain de l’lnterleukine-2 (l’IL-2).

Chaque flacon de Proleukin contient 22 M UI d’aldesleukine.

INDICATIONS

Traitement de l’adénocarcinome rénal métastatique.
Il existe des facteurs de risque associés à une diminution du taux de réponse et de la médiane de survie :

• un score d’état général >= 1, d’après l’échelle de l’ECOG^*,
  
• des métastases dans plus d’un organe,
  
• un délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date d’évaluation du patient en vue d’un traitement par Proleukin.
  

Le taux de réponse et la médiane de survie diminuent en fonction du nombre de facteurs de risque. Les malades présentant les 3 facteurs de risque ne doivent pas être traités par Proleukin. ^*  Score d’état général de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) :
0 = activité normale ; 1 = maladie symptomatique chez un patient ambulatoire ; 2 = malade alité moins de 50 % du temps ; 3 = malade alité plus de 50 % du temps.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Proleukin doit être administré par voie intraveineuse en perfusion continue ou par injection sous-cutanée.

Le schéma posologique suivant est recommandé pour le traitement des patients adultes atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique :

• Perfusion intraveineuse continue :
  18 × 10⁶ UI par m² en perfusion continue sur 24 heures pendant 5 jours, suivis de 2 à 6 jours sans traitement, puis 5 jours de traitement par Proleukin voie intraveineuse en perfusion continue et 3 semaines sans traitement. Ceci constitue un cycle d’induction. Après les trois semaines sans traitement du premier cycle, un deuxième cycle d’induction devrait être administré.
  
• Traitement d’entretien : en cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie, il est possible d’administrer jusqu’à 4 cycles d’entretien (18 × 10⁶ Ul par m² en perfusion continue pendant 5 jours) en respectant des intervalles intercycles de 4 semaines.
  
• Injection sous-cutanée :
  18 × 10⁶ UI par voie sous-cutanée (SC) par jour pendant 5 jours, suivis de 2 jours sans traitement. Durant les 3 semaines suivantes, 18 × 10⁶ UI par voie sous-cutanée les 2 premiers jours de chaque semaine suivis de 9 × 10⁶ UI les 3^e, 4^e et 5^e jours. Aucun traitement n’est administré les 2 derniers jours de la semaine (6^e et 7^e jours). Après une semaine sans traitement, ce cycle de 4 semaines devra être repris.
  
• Traitement d’entretien : des cycles d’entretien tels que décrits ci-dessus pourront être administrés aux patients en cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie.
  

Personnes âgées :

Les personnes âgées peuvent être davantage sensibles aux effets indésirables de Proleukin et il faut en tenir compte lors du traitement.

Enfants :

La tolérance et l’efficacité de Proleukin chez l’enfant n’ont pas encore été établies.

CONTRE-INDICATIONS

Le traitement par Proleukin est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
  
• État général évalué par le score de l’ECOG^* supérieur ou égal à 2.
  
• Coexistence d’un score d’état général de l’ECOG^* supérieur ou égal à 1 et de plus d’un organe envahi par des métastases et d’un délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date d’évaluation du patient en vue d’un traitement par Proleukin.
  
• Antécédents notables ou existence d’une cardiopathie grave. Dans les cas douteux, réaliser une épreuve d’effort.
  
• Signes d’infection évolutive, requérant une antibiothérapie.
  
• PaO₂ < 60 mm Hg au repos.
  
• Existence d’un dysfonctionnement grave au niveau d’un organe vital.
  
• Métastases cérébrales ou comitialité, à l’exclusion des métastases cérébrales traitées avec succès (scanner normal ; état neurologique stable).
  

En outre, il est recommandé de ne pas utiliser Proleukin dans les cas suivants :

• Leucocytes < 4000/mm³ ; plaquettes < 100 000/mm³ ; hématocrite < 30 %.
  
• Anomalie des taux sériques de bilirubine et de créatinine.
  
• Antécédent d’allogreffe d’organe.
  
• Malades susceptibles de recevoir une corticothérapie.
  
• Maladie auto-immune préexistante.
  

^*  Pour les scores de l’ECOG, cf Indications.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

• Un syndrome de fuite capillaire (SFC) a été décrit après administration de Proleukin ; il est caractérisé par une perte de tonus vasculaire et par l’extravasation des protéines plasmatiques et de liquide dans l’espace extravasculaire. Ce syndrome de fuite capillaire provoque une hypotension et une hypoperfusion des organes. Un cas grave de SFC aboutissant à la mort a été rapporté. Celui-ci débute généralement quelques heures après le début du traitement par Proleukin. La fréquence et la sévérité sont moins importantes par administration sous-cutanée que par perfusion intraveineuse continue. Dans certains cas, l’hypotension se corrige sans traitement, mais dans d’autres, elle exige l’administration intraveineuse prudente de solutés de remplissage vasculaire, d’albumine ou, dans les cas plus réfractaires, de dopamine à faible dose. Si ces mesures s’avèrent inopérantes, le traitement par Proleukin doit être interrompu.
  
• En cas d’administration intraveineuse de solutés de remplissage, il convient de mettre en balance l’effet bénéfique potentiel de l’augmentation du volume intravasculaire et les risques d’oedème pulmonaire secondaire à la fuite capillaire.
  
• Proleukin est susceptible d’exacerber une maladie auto-immune préexistante et de donner ainsi lieu à des complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Étant donné que les patients développant des problèmes auto-immuns liés à l’interleukine-2 n’ont pas tous des antécédents de maladies auto-immunes, il est nécessaire de surveiller étroitement d’éventuelles modifications de la fonction thyroïdienne ou d’autres pathologies potentiellement auto-immunes. Dans certains cas, Proleukin a activé une maladie de Crohn asymptomatique, nécessitant alors un geste chirurgical.
  
• S’il apparaît une léthargie ou une somnolence sévère, l’administration de Proleukin doit être interrompue, car la poursuite du traitement peut entraîner un coma.
  
• Il faut surveiller étroitement la fonction respiratoire en cas d’apparition de râles, d’augmentation de la fréquence respiratoire ou de dyspnée. Une intubation s’avère parfois nécessaire en cas d’insuffisance respiratoire transitoire, mais ceci a été rapporté uniquement chez des patients recevant Proleukin par voie intraveineuse.
  
• Le traitement par Proleukin peut provoquer des perturbations psychiques, telles qu’irritabilité, confusion mentale ou dépression. Bien que généralement réversibles après l’arrêt du traitement, ces anomalies psychiques peuvent néanmoins persister pendant plusieurs jours. Proleukin peut modifier l’effet des médicaments psychotropes (cf Interactions).
  
• Étant donné que le traitement par Proleukin induit une augmentation réversible des transaminases hépatiques, de la bilirubinémie, de l’urémie et de la créatininémie, en cas de perturbation préexistante des fonctions rénales ou hépatiques, une surveillance étroite des malades doit être assurée. Proleukin peut modifier le métabolisme hépatique ou l’excrétion rénale d’autres médicaments administrés simultanément. Les médicaments à potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique connu doivent être utilisés avec prudence (cf Interactions).
  
• Le métabolisme du glucose peut être modifié chez les patients diabétiques lorsque Proleukin est administré par voie sous-cutanée.
  

Précautions d’emploi :

• Proleukin doit être exclusivement utilisé sous le contrôle d’un médecin qualifié, connaissant bien l’emploi des chimiothérapies anticancéreuses. En cas d’administration par perfusion intraveineuse continue, il est recommandé d’hospitaliser les malades dans un service spécialisé doté des moyens d’une unité de soins intensifs pour suivre correctement l’état clinique et biologique des malades. Le traitement par voie sous-cutanée peut être administré à domicile par des professionnels de santé qualifiés.
  
• En cas d’effets indésirables sérieux, il faut modifier la posologie selon les modalités décrites dans la rubrique Posologie/Mode d’administration. Les effets indésirables peuvent être parfois sérieux ou même menacer le pronostic vital, mais sont accessibles à un traitement et disparaissent généralement – mais pas toujours – en l’espace de 1 ou 2 jours après l’arrêt du traitement par Proleukin. La décision de reprendre le traitement doit tenir compte de la sévérité et de la nature de la toxicité clinique.
  
• Proleukin peut aggraver les symptômes liés à la présence de métastases cérébrales cliniquement méconnues ou non traitées. Le bilan et le traitement des métastases cérébrales doivent être réalisés avant d’entreprendre un traitement par Proleukin.
  
• Proleukin peut en outre aggraver les épanchements séreux. Il convient de traiter ceux-ci avant d’entreprendre l’administration de Proleukin, surtout si les épanchements siègent dans des régions anatomiques où leur aggravation risque d’induire des insuffisances organiques majeures (par exemple en cas d’épanchement péricardique).
  
• Lors du bilan réalisé avant traitement, il est recommandé de compléter l’anamnèse et l’examen clinique par un électrocardiogramme (ECG, avec une épreuve d’effort, si besoin), une évaluation de l’état général et des fonctions vitales, une évaluation objective de l’état coronarien et, chez les malades ayant des antécédents de tabagisme ou de maladie respiratoire, des tests fonctionnels respiratoires avec étude des gaz du sang artériel.
  
• Toute infection bactérienne préexistante doit être traitée avant le début du traitement par Proleukin. Une infection bactérienne concomitante peut en effet aggraver la toxicité de Proleukin.
  
• L’administration de Proleukin peut augmenter l’incidence et/ou la gravité des infections bactériennes, notamment septicémies, endocardites bactériennes, thrombophlébites septiques, péritonites et pneumonies. Ceci a été principalement rapporté après administration intraveineuse. Les germes responsables sont Staphylococcus aureus ou Staphylococcus epidermidis et, parfois, Escherichia coli. Une augmentation de l’incidence et/ou de la sévérité des infections locales liées au cathéter a été rapportée lors de la perfusion continue par voie intraveineuse de Proleukin. Une antibiothérapie préventive est indispensable chez les malades portant des cathéters centraux. L’administration sous-cutanée est fréquemment à l’origine de réactions inflammatoires au point d’injection avec parfois une nécrose. Ces réactions peuvent être diminuées en changeant les sites d’injection sur l’ensemble du corps.
  
• A la dose recommandée, le traitement par Proleukin provoque généralement de la fièvre et des effets indésirables gastro-intestinaux. L’administration de paracétamol peut être associée à celle de Proleukin pour atténuer la fièvre. Il est possible également d’ajouter de la péthidine pour atténuer les frissons accompagnant la fièvre. Pour traiter les effets indésirables gastro-intestinaux, utiliser en cas de besoin des antiémétiques et des antidiarrhéiques. Dans certains cas de rash prurigineux, l’administration simultanée d’antihistaminiques est efficace.
  
• Examens biologiques et cliniques :
  En dehors des examens habituellement requis pour le suivi de l’adénocarcinome rénal métastatique, il est recommandé de pratiquer les examens suivants chez tous les malades, avant le début du traitement par Proleukin, puis périodiquement :
  • bilan hématologique standard, incluant numération-formule leucocytaire et numération plaquettaire. L’administration de Proleukin peut provoquer une anémie et une thrombopénie ;
    
  • bilan biochimique sanguin, comprenant l’équilibre hydroélectrolytique et des tests fonctionnels rénaux et hépatiques.
    
  • Proleukin peut provoquer un dysfonctionnement rénal avec oligurie et une augmentation réversible des transaminases hépatiques, de la bilirubinémie, de l’urémie et de la créatininémie.
    
  • radiographies thoraciques.
    

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

• Un syndrome fatal de lyse tumorale a été rapporté lors de l’utilisation concomitante de cisplatine, de vinblastine et de dacarbazine. Par conséquent, l’administration simultanée de ces substances actives n’est pas recommandée.
  
• Une rhabdomyolyse sévère et une atteinte du myocarde, incluant infarctus du myocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent augmenter chez les patients traités par Proleukin par voie intraveineuse et par interféron-alfa de façon concomitante.
  
• Une exacerbation ou l’apparition initiale d’un nombre de maladies auto-immunes et inflammatoires a également été observée après utilisation concomitante de l’interféron-alfa et de Proleukin, y compris glomérulonéphrite à immunoglobuline A (IgA), myasthénie oculobulbaire grave, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigus bulleux et syndrome de Stevens-Johnson. Il est recommandé de ne pas traiter par Proleukin les patients présentant une maladie auto-immune (cf Contre-indications).
  
• L’administration simultanée de glucocorticoïdes peut diminuer l’efficacité de Proleukin, elle doit être évitée. Toutefois, s’il apparaît des signes ou symptômes engageant le pronostic vital, il est possible d’utiliser la dexaméthasone jusqu’à ce que les phénomènes toxiques s’atténuent au point de devenir acceptables.
  
• L’administration concomitante de médicaments hépatotoxiques, néphrotoxiques, myélotoxiques ou cardiotoxiques peut aggraver la toxicité de Proleukin sur les organes correspondants.
  
• Les antihypertenseurs tels que les bêtabloquants peuvent potentialiser l’effet hypotenseur de Proleukin, il est donc nécessaire d’assurer une surveillance.
  
• Le métabolisme rénal ou hépatique ou l’excrétion de médicaments administrés de façon concomitante peuvent être modifiés par Proleukin. L’administration d’autres médicaments dont le potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique est connu doit être faite avec prudence (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• Proleukin peut affecter la fonction nerveuse centrale. Il y a donc un risque d’interaction en cas d’administration concomitante de médicaments ayant un effet central. Proleukin peut modifier la réponse de patients à des médicaments psychotropes, il est donc nécessaire d’assurer une surveillance (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• L’emploi de produits de contraste après l’administration de Proleukin peut faire réapparaître la toxicité observée au cours de l’administration de Proleukin. La plupart des cas sont apparus dans les deux semaines suivant la dernière administration de Proleukin, mais certains sont apparus plusieurs mois après. Pour cette raison, il est recommandé de ne pas utiliser de produits de contraste pendant les 2 semaines suivant le traitement par Proleukin.
  
• Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par une association de traitements consistant en des doses séquentielles élevées de Proleukin et d’agents anticancéreux, spécifiquement la dacarbazine, le cisplatine, le tamoxifène et l’interféron-alfa. Ces réactions consistaient en érythème, prurit et hypotension, et sont apparues dans les heures suivant l’administration de la chimiothérapie. Ces effets ont nécessité une intervention médicale chez certains patients.
  

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent recourir à une contraception efficace pendant le traitement.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de l’aldesleukine chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez l’animal sont insuffisantes pour évaluer l’innocuité sur la reproduction, le développement de l’embryon ou du foetus, le déroulement de la grossesse et le développement péri et postnatal.

Chez le rat, Proleukin a montré des effets maternotoxiques et embryolétaux (cf Sécurité préclinique).

Les effets potentiels chez l’homme ne sont pas connus.

Proleukin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pour le foetus.

Allaitement :

Il n’y a pas d’informations sur l’excrétion de l’aldesleukine dans le lait maternel.

En raison du risque inconnu d’effets indésirables graves chez le nouveau-né, l’allaitement est proscrit pendant le traitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Proleukin induit des effets indésirables susceptibles d’entraver l’aptitude à la conduite de véhicules et à l’utilisation de machines. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser des machines tant que ces effets indésirables n’auront pas disparu.

EFFETS INDÉSIRABLES

D’une manière générale, la fréquence et la gravité des effets indésirables de Proleukin dépendent du mode d’administration, de la dose et du schéma posologique.

La plupart des effets indésirables sont directement liés au produit et peuvent donc disparaître en l’espace de 1 à 2 jours après l’arrêt du traitement. Un petit nombre de patients (3 %) ayant reçu une perfusion intraveineuse continue sont décédés des effets indésirables liés au traitement. Chez les patients traités par voie sous-cutanée, moins de 1 % sont décédés à la suite d’effets indésirables.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables (cf  liste ci-dessous) sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation avec Proleukin :
Infections et infestations :

• Fréquent : infection des voies respiratoires.
  

Affections hématologiques et du système lymphatique^* :

• Très fréquent : anémie, thrombocytopénie.
  
• Fréquent : leucopénie, troubles de la coagulation y compris coagulation intravasculaire disséminée.
  
• Rare : agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique.
  
• Fréquence indéterminée : neutropénie, fièvre neutropénique.
  

Affections du système immunitaire :

• Peu fréquent : réactions d’hypersensibilité.
  
• Rare : anaphylaxie.
  

Affections endocriniennes :

• Peu fréquent : hypothyroïdie, hyperthyroïdie.
  

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

• Très fréquent : anorexie.
  
• Fréquent : hyperglycémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, déshydratation.
  
• Peu fréquent : hypercalcémie.
  
• Rare : diabète sucré, hypoglycémie.
  

Affections psychiatriques :

• Très fréquent : anxiété, confusion.
  
• Fréquent : modification de l’état mental, y compris irritabilité, agitation, dépression, hallucinations, insomnie.
  

Affections du système nerveux :

• Très fréquent : vertiges, céphalées, somnolence.
  
• Fréquent : anomalie du système nerveux, sans autre précision (y compris paresthésie et neuropathie), syncope, troubles de la parole.
  
• Peu fréquent : convulsions, paralysie, myasthénie, perte du goût.
  
• Rare : léthargie, coma, lésions du système nerveux central.
  
• Fréquence indéterminée : hémorragie intracrânienne/cérébrale, accident vasculaire cérébral, leucoencéphalopathie (voir informations supplémentaires sous cette liste).
  

Affections oculaires :

• Fréquent : conjonctivite.
  
• Rare : neuropathie optique.
  

Affections cardiaques :

• Très fréquent : tachycardie, douleurs thoraciques, angine de poitrine.
  
• Fréquent : arythmie, cyanose.
  
• Peu fréquent : infarctus du myocarde, troubles cardiovasculaires y compris insuffisance cardiaque, myocardite, changements transitoires de l’ECG, cardiomyopathie, palpitations, ischémie myocardique.
  
• Rare : hypokinésie ventriculaire.
  
• Fréquence indéterminée : arrêt cardiaque, épanchement péricardique, tamponnade.
  

Affections vasculaires :

• Très fréquent : hypotension.
  
• Fréquent : phlébite, hypertension.
  
• Peu fréquent : thrombose, hémorragie.
  
• Rare : thrombophlébite.
  

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

• Très fréquent : dyspnée, toux.
  
• Fréquent : oedème pulmonaire, épanchement pleural, hypoxie, congestion nasale.
  
• Peu fréquent : hémoptysie, épistaxis.
  
• Rare : embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte.
  

Affections gastro-intestinales :

• Très fréquent : nausées avec ou sans vomissements ; diarrhées ; stomatite.
  
• Fréquent : dysphagie, dyspepsie, constipation, saignements gastro-intestinaux y compris hémorragie rectale, hématémèse, ascite.
  
• Peu fréquent : chéilite, gastrite.
  
• Rare : activation d’une phase de quiescence de la maladie de Crohn, pancréatite, occlusion intestinale.
  
• Fréquence indéterminée : perforation gastro-intestinale incluant une gangrène/nécrose.
  

Affections hépatobiliaires :

• Fréquent : augmentation des transaminases hépatiques et des phosphatases alcalines, augmentation de la lacticodéshydrogénase, hyperbilirubinémie.
  
• Rare : cholécystite, insuffisance hépatique avec issue mortelle.
  

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

• Très fréquent : érythème/rash, exfoliation cutanée ; prurit.
  
• Fréquent : transpiration, alopécie.
  
• Peu fréquent : vitiligo, oedème de Quincke.
  
• Rare : éruption vésicobulleuse, syndrome de Stevens-Johnson.
  

Affections musculosquelettiques et systémiques :

• Fréquent : myalgie, arthralgie.
  

Affections du rein et des voies urinaires :

• Très fréquent : oligurie avec augmentation de l’urémie et de la créatininémie.
  
• Fréquent : hématurie.
  
• Peu fréquent : insuffisance rénale.
  

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

• Très fréquent : réactions au site d’injection^**, douleur au site d’injection^**, inflammation au site d’injection^**, fièvre avec ou sans frissons, malaise et fatigue, douleur, prise de poids oedémateuse, perte de poids
  
• Fréquent : oedème, inflammation d’une muqueuse, nodule au site d’injection, hypothermie.
  
• Rare : nécrose au site d’injection.
  

Remarque : ^*  Pendant le traitement, on observe généralement une lymphopénie et une éosinophilie, avec une lymphocytose rebond dans les 24 à 48 heures suivant le traitement. Ces phénomènes ne sont pas considérés comme des effets indésirables, car ils peuvent être liés au mécanisme de l’activité antitumorale de Proleukin.

^**  La fréquence des réactions au site d’injection, des douleurs et des inflammations est moins importante en cas d’administration par perfusion intraveineuse continue.

SURDOSAGE

Les effets indésirables de Proleukin sont dose-dépendants. On doit donc s’attendre à ce qu’ils soient exacerbés quand on dépasse la dose recommandée.

Les effets indésirables disparaissent généralement après l’arrêt du traitement. Tout symptôme persistant est justifiable d’un traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Système de classification ATC : immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs, interleukines, aldesleukine (code ATC : L03AC01).

Proleukin exerce un effet régulateur sur la réponse immunitaire. L’activité biologique de l’aldesleukine et de l’IL-2 humaine, une lymphokine naturelle, sont comparables.

Sur des modèles de tumeurs murines, l’aldesleukine diminue à la fois la croissance et la dissémination tumorale. Nous ne connaissons pas encore le mécanisme précis par lequel l’immunostimulation induite par l’aldesleukine entraîne une activité antitumorale.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :

Après administration d’aldesleukine en bolus intraveineux chez l’homme, les courbes de décroissance des concentrations sériques sont de type bi-exponentiel. La demi-vie alpha est de 13 minutes et la demi-vie bêta de 85 minutes. 87 % de la clairance d’une dose injectée en bolus a lieu pendant la phase alpha. Les concentrations sériques enregistrées sont proportionnelles à la dose d’aldesleukine.

La pharmacocinétique par voie sous-cutanée répond à un modèle à un compartiment. La demi-vie de distribution de l’IL-2 est de 45 minutes, tandis que la demi-vie d’élimination est de 5,3 heures. Ces demi-vies plus longues que celles observées avec la voie intraveineuse sont probablement dues au fait que l’IL-2 continue à être absorbée à partir du site d’injection sous-cutanée durant la phase d’élimination plasmatique. La biodisponibilité absolue est comprise entre 35 et 47 %.

Excrétion :

Chez l’animal, l’IL-2 recombinante est essentiellement éliminée par voie rénale et la majeure partie de la dose injectée est métabolisée dans les reins, de sorte qu’il n’apparaît pas d’aldesleukine biologiquement active dans les urines. Une deuxième voie d’élimination est la captation intracellulaire par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique. Ce processus est induit par l’administration répétée d’aldesleukine. Au cours de la période de repos entre deux cycles d’administration, la clairance d’IL-2 retourne à sa valeur initiale.

Les clairances observées chez l’homme après une perfusion intraveineuse brève (15 minutes) et après une perfusion intraveineuse continue de 24 heures sont proches de la clairance de la filtration glomérulaire rénale et varient entre 140 et 300 ml/min.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de reproduction chez l’animal sont insuffisantes pour évaluer l’innocuité sur la reproduction, le développement de l’embryon ou du foetus, le déroulement de la grossesse et le développement péri et postnatal.

Chez le rat, par voie intraveineuse, Proleukin a montré une maternotoxicité et une augmentation de l’embryolétalité à toutes les doses administrées (0,5 à 2 mg/kg/jour).

INCOMPATIBILITÉS

Des procédures de reconstitution (et de dilution pour Proleukin poudre pour solution pour perfusion IV) autres que celles recommandées peuvent affecter la bioactivité et/ou induire la formation d’une protéine biologiquement inactive.

• L’utilisation d’eau pour préparations injectables bactériostatique ou de chlorure de sodium injectable à 0,9 % doit être évitée en raison du risque accru d’agrégation.
  
• Proleukin ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation.
  

Il est recommandé de ne pas utiliser des filtres en ligne pour administrer Proleukin. Des tests biologiques ont montré que l’usage de filtres qui ont déjà servi induit une perte significative d’aldesleukine.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :

2 ans.

A conserver entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Après reconstitution : 24 heures.

Proleukin poudre pour solution pour perfusion (IV) :

La solution diluée doit être utilisée dans les 48 heures après la reconstitution (incluant le temps de la perfusion).

Après reconstitution (et dilution pour Proleukin poudre pour solution pour perfusion IV) selon les instructions, la stabilité physicochimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures lorsque la solution est conservée au réfrigérateur ou à température ambiante (+ 2 °C à + 30 °C).

D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C, à moins que la reconstitution (et la dilution pour Proleukin poudre pour solution pour perfusion IV) n’aient été faites dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Modalités de reconstitution :

• Les flacons (contenant 22 millions d’Ul d’aldesleukine) doivent être reconstitués avec 1,2 ml d’eau pour préparations injectables. Après reconstitution, la solution contient 18 millions d’UI d’aldesleukine par ml. La solution ainsi reconstituée aura un pH de 7,5 (compris entre 7,2 et 7,8).
  
• En utilisant une seringue stérilisée pour l’injection et équipée de son aiguille, injecter 1,2 ml d’eau pour préparations injectables dans le flacon de Proleukin. Diriger le jet de diluant vers la paroi du flacon, de manière à éviter la formation excessive de mousse. Mélanger doucement pour faciliter une complète dissolution de la poudre. Ne pas agiter.
  
• • Poudre pour solution injectable (SC) :
    La dose appropriée peut ensuite être prélevée à l’aide d’une seringue pour injection stérile et être injectée par voie sous-cutanée.
    
  • Poudre pour solution pour perfusion (IV) :
    La dose appropriée peut ensuite être prélevée avec une seringue stérile et diluée pour une perfusion intraveineuse continue.
    
• Comme avec tous les médicaments à usage parentéral, avant administration, inspecter visuellement la solution reconstituée pour mettre en évidence la présence de particules ou un changement de coloration. La solution peut être légèrement jaune.
  
• Ce produit doit être amené à température ambiante avant administration.
  

Proleukin poudre pour solution pour perfusion (IV) :

Modalités de dilution pour perfusion intraveineuse continue :

La dose quotidienne totale d’aldesleukine reconstituée doit être diluée si nécessaire jusqu’à 500 ml avec une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion contenant 1 mg/ml (0,1 %) d’albumine humaine, puis être perfusée en l’espace de 24 heures.

L’albumine humaine doit être ajoutée et mélangée au glucose injectable avant d’y ajouter l’aldesleukine reconstituée. L’albumine humaine a pour but d’éviter une perte d’activité biologique.

Poudre pour solution injectable (SC) et poudre pour solution pour perfusion (IV) :

A usage unique seulement. Toute solution non utilisée, le flacon et la seringue utilisée pour reconstituer la solution doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur en matière de maniement des déchets biologiques.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Poudre pour solution injectable (SC) :
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Poudre pour solution pour perfusion (IV) :
Réservé à l’usage hospitalier.
AMM	3400956215867 (1989, RCP rév 17.09.2010) 1 fl pdre p sol inj.
	3400956215928 (1989, RCP rév 17.09.2010) 10 fl pdre p sol inj.
	3400956215577 (1989, RCP rév 17.09.2010) 1 fl pdre p sol p perf.
	3400956215638 (1989, RCP rév 17.09.2010) 10 fl pdre p sol p perf.
Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9233214 (flacon de pdre p sol inj) : 245.000 euros.
	UCD 9233220 (flacon de pdre p sol p perf) : 245.000 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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