ZONEGRAN®

zonisamide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 25 mg (avec un logo et « Zonegran 25 » imprimés en noir ; opaque ; corps blanc et tête blanche) et à 50 mg (avec un logo et « Zonegran 50 » imprimés en noir ; opaque ; corps blanc et tête grise) : Boîtes de 14, sous plaquettes thermoformées.

Gélule à 100 mg (avec un logo et « Zonegran 100 » imprimés en noir ; opaque ; corps blanc et tête rouge) : Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p gélule
Zonisamide (DCI)	25 mg
ou	50 mg
ou	100 mg

Excipients (communs) : cellulose microcristalline, huile végétale hydrogénée, laurylsulfate de sodium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane E 171, gomme laque, propylèneglycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir E 172, rouge allura AC E 129 (gél à 100 mg), jaune soleil FCF E 110 (gél à 100 mg).

Teneur en rouge allura AC : 0,147 mg/gélule à 100 mg.

Teneur en jaune soleil FCF : 0,002 mg/gélule à 100 mg.

INDICATIONS

Zonegran est indiqué en association chez le patient adulte dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Adultes :: Zonegran doit être administré en association au traitement en cours et la posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Des posologies quotidiennes de 300 mg à 500 mg se sont révélées efficaces, bien que certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, puissent répondre à des doses inférieures.; La dose initiale recommandée est de 50 mg par jour, répartis en deux prises. La dose peut être augmentée à 100 mg par jour après une semaine et la posologie peut ensuite être augmentée tous les 7 jours, par paliers de 100 mg au maximum.; Il est préférable de respecter un intervalle de deux semaines chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique et chez ceux qui ne sont pas traités par des inducteurs du CYP3A4 (cf Interactions).; Zonegran peut être administré en 1 ou 2 prises quotidiennes après la phase d’augmentation de posologie.

Personnes âgées :: Il existe peu de données sur l’utilisation de Zonegran chez les personnes âgées, et il convient donc d’être prudent lors de l’instauration du traitement chez ces patients. Le profil de sécurité de Zonegran doit également être considéré lors de la prescription de Zonegran (cf Effets indésirables).

Population pédiatrique :: La sécurité et l’efficacité de Zonegran chez les enfants et adolescents n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Pharmacocinétique, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale :: La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale car il existe peu de données sur l’utilisation de Zonegran chez ces patients et il peut être nécessaire d’augmenter plus lentement la posologie. Étant donné que le zonisamide et ses métabolites sont excrétés par voie rénale, le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale aiguë ou qui présentent une élévation persistante cliniquement significative de la créatinémie.; Chez des sujets insuffisants rénaux, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L’ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35 % chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min.

Insuffisance hépatique :: Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Zonegran chez les patients présentant une altération des fonctions hépatiques. Par conséquent, l’administration aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée. La prudence est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, et il peut être nécessaire d’augmenter plus lentement la posologie.

Arrêt du traitement par Zonegran :: Quand il est nécessaire d’arrêter le traitement par Zonegran, l’interruption doit être progressive. Lors des études cliniques, la posologie a été réduite de 100 mg tous les 7 jours avec ajustement concomitant des doses des autres médicaments antiépileptiques.

Mode d’administration :

Les gélules de Zonegran doivent être administrées par voie orale.

Effet des aliments :: Zonegran peut être pris au cours ou en dehors des repas (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients ou aux sulfamides.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Des éruptions cutanées graves, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson, peuvent survenir lors du traitement par Zonegran.

L’arrêt de Zonegran doit être envisagé chez les patients qui développent une éruption cutanée inexpliquée. Tous les patients qui développent une éruption cutanée pendant le traitement par Zonegran doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, et une prudence particulière est recommandée chez les patients traités en même temps par des médicaments antiépileptiques qui risquent de provoquer des éruptions cutanées.
Conformément à la pratique clinique usuelle, l’arrêt éventuel de Zonegran chez les patients épileptiques doit se faire de manière progressive pour limiter les risques de crises convulsives à l’arrêt du traitement. Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’arrêt des médicaments antiépileptiques concomitants une fois les crises contrôlées avec Zonegran administré en association pour pouvoir utiliser Zonegran en monothérapie. Par conséquent, la prudence est recommandée pour la suppression des autres médicaments antiépileptiques.
Zonegran est un dérivé du benzisoxazole qui comporte un radical sulfamide. Les effets indésirables graves d’origine immunitaire qui sont associés aux médicaments contenant un radical sulfamide incluent des éruptions cutanées, des réactions allergiques, et des troubles hématologiques graves, notamment des anémies aplasiques pouvant être mortelles dans de très rares cas.
Des cas d’agranulocytose, de thrombopénie, de leucopénie, d’anémie aplasique, de pancytopénie et de leucocytose ont été signalés. Les données permettant d’évaluer la relation, le cas échéant, entre la dose et la durée du traitement et ces événements sont insuffisantes.
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’études randomisées contrôlées contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu et les données disponibles ne permettent pas d’exclure la possibilité d’un risque accru avec Zonegran.
Les patients doivent par conséquent être surveillés pour détecter des signes d’idées et comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il convient de recommander aux patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin en cas d’apparition de signes d’idées ou comportements suicidaires.
Certains patients traités par le zonisamide ont développé des calculs rénaux. La prudence est recommandée en cas d’administration de Zonegran à des patients ayant des facteurs de risque de lithiase rénale, notamment des antécédents de calculs, des antécédents familiaux de lithiase rénale, ou une hypercalciurie. Il peut exister chez ces patients un risque accru de formation de calculs rénaux et des signes et symptômes associés tels que colique néphrétique, douleur rénale ou douleur lombaire. Le risque peut également être majoré chez les patients traités par d’autres médicaments pouvant favoriser la survenue d’une lithiase rénale. L’augmentation de l’apport hydrique et de la diurèse peut contribuer à réduire le risque de formation de calculs, notamment chez les sujets ayant des facteurs prédisposants.
Une acidose métabolique hyperchlorémique sans trou anionique (diminution du taux de bicarbonate sérique en dessous des valeurs de référence normales en l’absence d’une alcalose respiratoire chronique) peut survenir lors du traitement par Zonegran. Cette acidose métabolique est causée par la perte rénale de bicarbonate due à l’effet inhibiteur du zonisamide sur l’anhydrase carbonique. Ce déséquilibre électrolytique a été observé lors de l’administration de Zonegran dans les études cliniques contrôlées et après la mise sur le marché. En général, l’acidose métabolique induite par le zonisamide survient en début de traitement, bien qu’elle puisse se développer à tout moment au cours du traitement. Les diminutions du bicarbonate sont généralement légères à modérées (diminution moyenne d’environ 3,5 mEq/l à des doses quotidiennes de 300 mg chez l’adulte) ; dans de rares cas, les patients peuvent présenter des baisses plus sévères. Les pathologies ou traitements qui prédisposent à l’acidose (tels que néphropathie, affections respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhées, chirurgie, régime cétogène ou médicaments) peuvent avoir des effets additifs à ceux du zonisamide sur la diminution du bicarbonate.
Le risque d’acidose métabolique associé au zonisamide apparaît plus fréquemment et est plus sévère chez les jeunes patients. Une évaluation et une surveillance appropriées du taux de bicarbonate sérique doivent être effectuées chez les patients sous zonisamide qui présentent des conditions susceptibles d’augmenter le risque d’acidose, chez les patients qui ont un risque augmenté de séquelles secondaires à une acidose métabolique et chez les patients qui présentent des symptômes suggestifs d’une acidose métabolique. En cas d’apparition et de persistance d’une acidose métabolique, il convient d’envisager une réduction de la posologie ou l’arrêt de Zonegran (avec diminution progressive ou réduction à une dose thérapeutique). S’il est décidé de poursuivre le traitement par Zonegran chez un patient présentant une acidose persistante, un traitement alcalinisant doit être envisagé.
Zonegran doit être administré avec prudence chez les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, par exemple le topiramate, car il n’existe pas de données suffisantes pour exclure la possibilité d’une interaction pharmacodynamique (cf Interactions).
Des cas d’hypohidrose et d’hyperthermie ont été décrits, essentiellement chez des patients pédiatriques. Une hyperthermie nécessitant une hospitalisation a été diagnostiquée chez certains patients. La plupart des cas sont survenus pendant des périodes de temps chaud. Il est nécessaire de recommander aux patients ou à leurs proches de veiller à une bonne hydratation et d’éviter l’exposition à des températures excessives. La prudence doit être exercée lorsque Zonegran est prescrit avec d’autres médicaments qui prédisposent le patient à des troubles liés à la chaleur, par exemple les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et les médicaments ayant une action anticholinergique.
Il est recommandé de surveiller les taux de lipase et d’amylase pancréatiques chez les patients traités par Zonegran qui développent les symptômes et signes cliniques de pancréatite. Si la pancréatite est avérée et en l’absence de toute autre cause manifeste, il est recommandé d’arrêter le traitement par Zonegran et d’instaurer un traitement approprié.
Chez les patients sous Zonegran qui présentent des myalgies et/ou une faiblesse musculaire sévères avec ou sans fièvre, il est recommandé de contrôler les marqueurs des lésions musculaires, notamment les taux sériques de créatine phosphokinase et d’aldolase. Si ces taux sont élevés en l’absence d’une autre cause évidente, telle que traumatisme ou crises tonicocloniques, le traitement par Zonegran doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant le mois suivant l’arrêt du traitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). En cas de traitement par Zonegran, le médecin doit vérifier que sa patiente utilise une méthode contraceptive appropriée et déterminer si les contraceptifs oraux, ou les doses de leurs composants, sont suffisants en fonction de chaque patiente.
Il existe peu de données d’études cliniques chez les patients pesant moins de 40 kg. La prudence est donc recommandée pour le traitement de ces patients.
Zonegran peut provoquer une perte de poids. Des suppléments nutritionnels ou une augmentation de l’apport calorique sont recommandés si le patient perd du poids ou présente une insuffisance pondérale pendant le traitement. En cas de perte de poids importante non souhaitable, l’arrêt du traitement par Zonegran doit être envisagé.
Les gélules de Zonegran 100 mg contiennent un colorant jaune appelé jaune soleil FCF (E 110) et un colorant rouge appelé rouge allura AC (E 129), qui peuvent provoquer des réactions allergiques.

INTERACTIONS

Effet de Zonegran sur les isoenzymes du cytochrome P450 :: Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ne montrent pas d’inhibition, ou une inhibition faible (inférieure à 25 %), des isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 à des concentrations de zonisamide deux fois supérieures ou plus aux concentrations sériques libres cliniquement efficaces. Par conséquent, il est peu probable que Zonegran affecte la pharmacocinétique d’autres médicaments par des mécanismes faisant intervenir le cytochrome P450, comme cela a été démontré in vivo pour la carbamazépine, la phénytoïne, l’éthinylestradiol et la désipramine.

Risques d’interaction de Zonegran avec d’autres médicaments :

Médicaments antiépileptiques : chez les patients épileptiques, l’administration de Zonegran à l’état d’équilibre n’a pas provoqué d’effets pharmacocinétiques cliniquement significatifs sur la carbamazépine, la lamotrigine, la phénytoïne ou le valproate de sodium.
Contraceptifs oraux : dans les études cliniques menées sur des sujets sains, l’administration de Zonegran à l’état d’équilibre n’a pas eu d’effet sur les concentrations sériques d’éthinylestradiol ou de noréthistérone d’un contraceptif oral combiné.
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : Zonegran doit être utilisé avec précaution chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, tel que le topiramate, car les données sont insuffisantes pour exclure la possibilité d’une interaction pharmacodynamique (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Substrats de la P-gp : une étude in vitro a montré que le zonisamide est un faible inhibiteur de la P-gp (MDR1) avec une IC₅₀ de 267 µmol/l et qu’il existe un potentiel théorique pour le zonisamide d’affecter la pharmacocinétique des substances qui sont des substrats de la P-gp. Il est recommandé d’être prudent à l’initiation ou à l’arrêt du traitement par le zonisamide ou d’envisager de modifier la dose de zonisamide chez les patients qui reçoivent également des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (exemples : digoxine, quinidine).

Risque d’interactions médicamenteuses sur Zonegran :

Dans des études cliniques, l’administration concomitante de lamotrigine n’a pas eu d’effet apparent sur la pharmacocinétique du zonisamide. L’association de Zonegran avec d’autres médicaments qui peuvent induire une lithiase urinaire accroît le risque d’apparition de calculs rénaux ; l’administration concomitante de ces médicaments doit donc être évitée.

Le zonisamide est métabolisé en partie par le CYP3A4 (clivage réducteur) ainsi que par les N-acétyl-transférases et par conjugaison avec l’acide glucuronique ; les substances qui peuvent avoir un effet inducteur ou inhibiteur sur ces enzymes peuvent donc affecter la pharmacocinétique du zonisamide :

Induction enzymatique : l’exposition au zonisamide est inférieure chez les patients épileptiques qui reçoivent des inducteurs du CYP3A4, par exemple phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital. Il est peu probable que ces effets soient cliniquement significatifs lorsque Zonegran est ajouté au traitement en cours ; cependant, les concentrations de zonisamide peuvent être modifiées en cas d’arrêt, d’ajustement de la posologie ou d’instauration d’un traitement par des antiépileptiques ou d’autres médicaments inducteurs du CYP3A4, et il peut être nécessaire, dans ce cas, d’adapter la posologie de Zonegran. La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Si l’administration concomitante de ces deux médicaments est nécessaire, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et les posologies de Zonegran et des autres substrats du CYP3A4 doivent être adaptées en conséquence.
Inhibition du CYP3A4 : sur la base des données cliniques, les inhibiteurs connus du CYP3A4, spécifiques et non spécifiques, ne semblent pas avoir d’effet cliniquement significatif sur les paramètres d’exposition pharmacocinétique du zonisamide. L’administration à l’état d’équilibre de kétoconazole (400 mg/jour) ou de cimétidine (1200 mg/jour) n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamide administré en dose unique à des sujets sains. Par conséquent, il ne devrait pas être nécessaire de modifier les posologies de Zonegran en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge d’avoir des enfants :

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par Zonegran et pendant le mois suivant l’arrêt de celui-ci.

Grossesse :

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de Zonegran chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

Zonegran ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une nécessité absolue selon l’avis du médecin, et uniquement si celui-ci considère que le bénéfice potentiel justifie le risque pour le foetus. La nécessité d’un traitement antiépileptique doit être réévaluée chez les patientes qui envisagent une grossesse. Une surveillance étroite est recommandée en cas de traitement par Zonegran.

Un avis spécialisé doit être donné aux femmes qui envisagent une grossesse pour déterminer le traitement optimal pendant leur grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent recevoir l’avis d’un spécialiste en ce qui concerne les effets possibles de Zonegran sur le foetus et le rapport bénéfice/risque doit être examiné avec la patiente avant l’instauration du traitement. Le risque d’anomalie congénitale est multiplié par 2 ou 3 pour les enfants des femmes traitées par un médicament antiépileptique. Les anomalies le plus fréquemment rapportées sont une fente labiale, des malformations cardiovasculaires et une anomalie du tube neural. Un traitement comportant plusieurs médicaments antiépileptiques peut être associé à un risque accru de malformations congénitales comparativement à une monothérapie.

Le traitement antiépileptique doit toujours être arrêté progressivement pour éviter les crises de rebond, qui peuvent avoir des conséquences graves pour la mère et pour l’enfant.

Allaitement :

Le zonisamide est excrété dans le lait maternel ; la concentration dans le lait est similaire à celle observée dans le plasma. Il faut soit interrompre l’allaitement, soit interrompre/arrêter le traitement par Zonegran. Compte tenu de la persistance prolongée dans l’organisme, l’allaitement ne doit être repris qu’un mois après l’arrêt du traitement par Zonegran.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n’a été menée sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, dans la mesure où certains patients peuvent éprouver une somnolence ou des difficultés de concentration, notamment au début du traitement ou après une augmentation de posologie, les patients doivent être avertis de se montrer prudents en cas d’activités qui exigent une grande vigilance, telles que la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Lors des études cliniques, Zonegran a été administré à plus de 1200 patients, dont plus de 400 ont reçu le médicament pendant un an au moins. Il existe de plus une grande expérience post-commercialisation du zonisamide au Japon depuis 1989 et aux États-Unis depuis 2000.

A noter que Zonegran est un dérivé du benzisoxazole contenant un groupement sulfonamide. Des effets indésirables graves de type immunologique ont été associés aux médicaments contenant un groupement sulfonamide, parmi lesquels une éruption cutanée, une réaction allergique et des troubles hématologiques importants dont une anémie aplasique, pouvant être mortelle dans de très rares cas (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Les effets indésirables les plus fréquents, observés dans les essais contrôlés de Zonegran administré en association, ont été somnolence, vertiges et anorexie. Les effets indésirables associés à Zonegran, qui ont été observés lors des études cliniques et en pharmacovigilance, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les fréquences sont présentées comme suit : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 et < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 et < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système d’organe (terminologie MedDRA)	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Très rare
Infections et infestations			Pneumonie, infection des voies urinaires
Affections hématologiques et du système lymphatique		Ecchymose		Agranulocytose, anémie aplasique, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, pancytopénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie		Hypokaliémie	Acidose métabolique, acidose rénale tubulaire
Affections psychiatriques	Agitation, irritabilité, états confusionnels, dépression	Labilité émotionnelle, anxiété, insomnies, troubles psychotiques	Nervosité, agressivité, idées suicidaires, tentative de suicide	Hallucinations
Affections du système nerveux	Ataxie, vertiges, troubles de la mémoire, somnolence	Bradyphrénie, troubles de l’attention, nystagmus, paresthésies, troubles d’élocution, tremblements	Convulsions	Amnésie, coma, crises tonicocloniques, syndrome myasthénique, syndrome malin des neuroleptiques, état de mal épileptique
Affections oculaires	Diplopie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Dyspnée, pneumonie de déglutition, troubles respiratoires
Affections gastro-intestinales		Douleurs abdominales, constipation, diarrhées, dyspepsie, nausées	Vomissements	Pancréatite
Affections hépatobiliaires			Cholécystite, lithiase biliaire	Lésions hépatocellulaires
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Éruption		Anhidrose, érythème multiforme, prurit, syndrome de Stevens-Johnson, nécroépidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell)
Affections musculosquelettiques et systémiques				Rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires		Lithiase rénale	Calculs urinaires	Hydronéphrose, insuffisance rénale, anomalies urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Fatigue, syndrome pseudogrippal, pyrexie
Investigations	Diminution des bicarbonates	Perte de poids		Élévation de la créatine phosphokinase (CPK), hypercréatininémie, augmentation de l’urée sanguine, anomalies des tests hépatiques
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures				Coup de chaleur

Des cas isolés de mort subite inexpliquée chez des patients épileptiques (Sudep : Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients) ont également été décrits chez des sujets traités par Zonegran.

Informations complémentaires pour les populations particulières :: L’examen des données de pharmacovigilance suggère que les patients âgés de 65 ans et plus signalent une plus grande fréquence des effets suivants par rapport à l’ensemble de la population : syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (SHM).

SURDOSAGE

Des cas de surdosages accidentels et intentionnels ont été décrits chez des patients adultes et pédiatriques. Dans certains cas, le surdosage a été asymptomatique, notamment en cas de vomissements ou de lavage gastrique précoces. Dans d’autres cas, le surdosage s’est accompagné de symptômes tels que somnolence, nausées, gastrite, nystagmus, myoclonies, coma, bradycardie, diminution de la fonction rénale, hypotension et dépression respiratoire. Une concentration plasmatique très élevée de zonisamide (100,1 µg/ml) a été observée 31 heures environ après qu’un patient a pris des doses excessives de Zonegran et de clonazépam ; le surdosage a provoqué un coma et une dépression respiratoire, mais le patient a repris connaissance cinq jours plus tard, sans séquelles.

Traitement :: Il n’existe pas d’antidotes spécifiques pour les surdosages par Zonegran. En cas de suspicion de surdosage récent, il peut être indiqué de pratiquer un lavage gastrique ou de déclencher des vomissements, en prenant les précautions habituelles pour protéger les voies aériennes. Il est recommandé d’instaurer un traitement symptomatique de soutien des fonctions vitales, avec monitorage fréquent des signes vitaux et surveillance étroite du patient. Le zonisamide possède une demi-vie d’élimination longue et ses effets peuvent donc être durables. Bien qu’elle n’ait pas été étudiée formellement pour le traitement d’un surdosage, l’hémodialyse a fait baisser les concentrations plasmatiques de zonisamide chez un patient présentant une diminution de la fonction rénale, et elle peut être envisagée pour le traitement d’un surdosage en cas d’indication clinique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques (code ATC : N03AX15).

Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole. C’est un antiépileptique avec une faible activité anhydrase carbonique in vitro. Sa structure chimique n’est pas apparentée à d’autres antiépileptiques.

Efficacité clinique :: L’efficacité de Zonegran a été démontrée lors de quatre essais en double aveugle contrôlés contre placebo d’une durée allant jusqu’à 24 semaines, au cours desquels Zonegran a été administré à raison d’une ou deux fois par jour. Ces études montrent que la réduction médiane de la fréquence des crises partielles est proportionnelle à la dose de Zonegran, avec un effet maintenu à des doses de 300 à 500 mg par jour.

Effets pharmacodynamiques :: L’effet anticonvulsivant du zonisamide a été évalué sur différents modèles, chez plusieurs espèces présentant des crises induites ou naturelles, et le zonisamide semble agir comme un antiépileptique à large spectre chez ces modèles. Le zonisamide prévient les convulsions lors du test de l’électrochoc maximal et limite l’étendue de la crise, notamment la propagation des convulsions du cortex à la structure subcorticale et il supprime l’activité focale épileptogène. Toutefois, contrairement à la phénytoïne et à la carbamazépine, le zonisamide agit essentiellement sur les crises ayant pour origine le cortex.

Mécanisme d’action :: Le mécanisme d’action du zonisamide n’est pas totalement élucidé, mais il semblerait qu’il agisse sur les canaux sodiques et calciques voltage-dépendants, en bloquant les décharges neuronales synchrones, en réduisant la propagation des décharges épileptiques et en interrompant ainsi l’activité épileptique qui en résulte. Le zonisamide possède également un effet modulateur sur l’inhibition neuronale dans laquelle le GABA sert de médiateur.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale, le zonisamide est presque complètement absorbé, les pics sériques ou plasmatiques étant atteints en 2 à 5 heures. Le métabolisme de premier passage est considéré comme négligeable. La biodisponibilité absolue est estimée à près de 100 %. La biodisponibilité orale n’est pas affectée par les aliments, mais le délai d’obtention des concentrations maximales plasmatiques et sériques peut être prolongé.; Les valeurs ASC et Cmax du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d’une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses multiples allant de 100 mg à 400 mg. L’augmentation à l’état d’équilibre a été légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison de la liaison saturable du zonisamide aux érythrocytes. L’état d’équilibre a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d’une dose unique.

Distribution :: Chez l’homme, le zonisamide est lié aux protéines plasmatiques dans une proportion de 40 à 50 %, et des études in vitro montrent que cette liaison n’est pas affectée par la présence de différents agents antiépileptiques (à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium). Le volume de distribution apparent est d’environ 1,1 à 1,7 l/kg chez l’adulte, ce qui indique que le zonisamide a une large distribution tissulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à faibles concentrations et de 3 à des concentrations plus élevées.

Biotransformation :: Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivage réducteur par le CYP3A4 de l’anneau benzisoxazole de la molécule mère pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), ainsi que par N-acétylation. La molécule mère et le SMAP peuvent de plus subir une glycuronidation. Les métabolites, qui n’ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d’action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semble pas induire son propre métabolisme.

Élimination :: Après administration orale, la clairance apparente du zonisamide à l’état d’équilibre est d’environ 0,7 l/h, et la demi-vie d’élimination terminale d’environ 60 heures en l’absence d’inducteurs du CYP3A4. La demi-vie d’élimination est indépendante de la dose, et elle n’est pas affectée par des administrations répétées. La variation des concentrations sériques ou plasmatiques entre deux prises est faible (inférieure à 30 %). L’excrétion des métabolites du zonisamide et du médicament sous forme inchangée se fait principalement par la voie urinaire. La clairance rénale du zonisamide sous forme inchangée est relativement faible (3,5 ml/min environ) ; 15 à 30 % de la dose sont éliminés sous forme inchangée.

Populations spéciales :

Chez des patients présentant une insuffisance rénale, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L’ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35 % chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min (cf Posologie et Mode d’administration).
Patients présentant une insuffisance hépatique : il n’existe pas d’études suffisantes de la pharmacocinétique du zonisamide chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Personnes âgées : aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zonisamide n’a été observée entre des sujets jeunes (21 à 40 ans) et des sujets âgés (65 à 75 ans).
Population pédiatrique (5-18 ans) : des données limitées indiquent qu’après l’obtention d’un état d’équilibre suivant l’administration de doses de 1 mg/kg, 7 mg/kg ou 12 mg/kg par jour en plusieurs prises, les paramètres pharmacocinétiques chez l’enfant et l’adolescent sont comparables à ceux observés chez l’adulte, après ajustement en fonction du poids.

Autres caractéristiques :: Il n’a pas été établi de relation évidente dose-concentration-réponse. Si l’on compare la même dose, les sujets d’un poids supérieur semblent avoir des concentrations sériques plus basses à l’état d’équilibre mais cet effet est relativement modeste. L’âge (12 ans et plus) et le sexe, après ajustement en fonction du poids, n’ont pas d’effet apparent sur l’exposition au zonisamide chez des patients épileptiques pendant l’administration à l’état d’équilibre.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Des modifications hépatiques (hépatomégalie, coloration brun foncé, légère augmentation de volume des hépatocytes avec corps lamellaires concentriques dans le cytoplasme et vacuolisation cytoplasmique), associées à une augmentation du métabolisme, ont été observées chez le chien à des niveaux d’exposition comparables à l’utilisation en clinique, mais non dans les essais cliniques.

Aucune génotoxicité ni potentiel carcinogène n’ont été observés avec le zonisamide.

Le zonisamide a provoqué des anomalies du développement chez la souris, le rat et le chien, et il a été embryolétal chez le singe lorsqu’il a été administré pendant la période d’organogenèse à des posologies et des concentrations plasmatiques maternelles similaires ou inférieures aux niveaux thérapeutiques chez l’homme.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/04/307/001 ; CIP 3400936594265 (RCP rév 25.10.2010) 25 mg.
	EU/1/04/307/010 ; CIP 3400936920330 (RCP rév 25.10.2010) 50 mg.
	EU/1/04/307/004 ; CIP 3400936594555 (RCP rév 25.10.2010) 100 mg.


Prix :	15.12 euros (14 comprimés à 25 mg).
	15.12 euros (14 comprimés à 50 mg).
	54.97 euros (56 comprimés à 100 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l’AMM : Eisai Ltd, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Royaume-Uni.

Laboratoire EISAI
Tour Manhattan
5/6, place de l’Iris. 92095 Paris-La Défense 2
Info médic : Tél : 01 47 67 00 05

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