REBETOL® solution buvable

ribavirine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution buvable à 40 mg/ml (limpide, incolore à jaune clair) : Flacon de 100 ml, avec bouchon de sécurité enfant et seringue pour administration orale de 10 ml. La seringue, dont une graduation correspond à 0,5 ml, délivre un volume de 1,5 ml à 10 ml.

COMPOSITION

	p ml
Ribavirine (DCI)	40 mg

Excipients : citrate de sodium, acide citrique anhydre, benzoate de sodium, glycérol, saccharose, sorbitol liquide (cristallisé), propylèneglycol, eau purifiée, arômes naturel et artificiel (bubble-gum).

Teneur en sorbitol : 142 mg/ml.

Teneur en saccharose : 300 mg/ml.

INDICATIONS

Rebetol est indiqué, en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents infectés par le virus de l’hépatite C chronique (VHC), non préalablement traités, en l’absence de décompensation hépatique et ayant un acide ribonucléique de l’hépatite C (ARN-VHC) positif.

Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l’âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance, dont la réversibilité n’est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Rebetol ne doit pas être utilisé en monothérapie.

Il n’y a pas de données de sécurité ou d’efficacité chez l’enfant et l’adolescent sur l’utilisation de Rebetol avec d’autres formes d’interféron (c’est-à-dire non alfa-2b).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié, et suivi, par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite C chronique.

Se reporter également au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l’interféron alfa-2b pégylé ou de l’interféron alfa-2b pour les informations relatives à la prescription de ce produit.

Posologie :

Rebetol est une solution buvable à une concentration de 40 mg/ml.

Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents :

Rebetol, solution buvable, est administré quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.

Chez l’enfant et l’adolescent, la dose est déterminée en fonction du poids pour Rebetol et en fonction de la surface corporelle pour peginterféron alfa-2b et interféron alfa-2b.

La dose de peginterféron alfa-2b recommandée est de 60 µg/m²/semaine en sous-cutané en association avec 15 mg/kg/jour de Rebetol (tableau 1).

Lors des études cliniques réalisées dans cette population, la ribavirine et l’interféron alfa-2b ont été utilisés à une posologie de 15 mg/kg/jour (tableau 1) et 3 millions d’unités internationales (MUI)/m² trois fois par semaine, respectivement.

Tableau 1 : Rebetol solution buvable – Posologie chez l’enfant et l’adolescent
Poids (kg)	Dose mesurée (matin/soir)
10-12	2 ml/2 ml
13-14	3 ml/2 ml
15-17	3 ml/3 ml
18-20	4 ml/3 ml
21-22	4 ml/4 ml
23-25	5 ml/4 ml
26-28	5 ml/5 ml
29-31	6 ml/5 ml
32-33	6 ml/6 ml
34-36	7 ml/6 ml
37-39	7 ml/7 ml
40-41	8 ml/7 ml
42-44	8 ml/8 ml
45-47	9 ml/8 ml

Les patients pesant plus de 47 kg et pouvant avaler des gélules peuvent prendre une dose équivalente de ribavirine gélule 200 mg en deux prises (se référer au RCP de la ribavirine en gélule).

Durée du traitement :

Génotype 1 : la durée recommandée de traitement est de 1 an. Par extrapolation des données cliniques sur l’association avec l’interféron non pégylé dans la population pédiatrique (valeur prédictive négative de 96 % pour l’association interféron alfa-2b/Rebetol), les patients qui n’ont pas eu de réponse virologique à la 12^e semaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec une réponse virologique prolongée.Il est donc recommandé d’interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l’association peginterféron alfa-2b/Rebetol si la diminution de l’ARN-VHC à la 12^e semaine est < 2 log₁₀ par rapport à la valeur d’avant traitement ou si l’ARN-VHC est détectable à la 24^e semaine de traitement.
Génotype 2 ou 3 : la durée recommandée de traitement est de 24 semaines.
Génotype 4 : seuls 5 enfants et adolescents de génotype 4 ont été traités dans l’essai clinique peginterféron alfa-2b/Rebetol. La durée de traitement recommandée est de 1 an. Il est recommandé d’interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l’association peginterféron alfa-2b/Rebetol si la diminution de l’ARN-VHC à la 12^e semaine est < 2 log₁₀ par rapport à la valeur d’avant traitement ou si l’ARN-VHC est détectable à la 24^e semaine de traitement.

Modification des posologies :

Si des effets indésirables ou des anomalies sévères des analyses de laboratoire apparaissent pendant le traitement par Rebetol solution buvable en association avec l’interféron alfa-2b, modifier si nécessaire les posologies de chaque produit jusqu’à ce que les effets indésirables cessent. Des recommandations en matière de modification de la posologie ont été développées durant les études cliniques (cf Recommandations en matière de modification de la posologie, tableau 2).

L’observance au traitement pouvant être un facteur important de réponse, les posologies doivent être maintenues aussi proches que possible des posologies recommandées. La conséquence négative éventuelle d’une réduction de dose de la ribavirine sur les résultats d’efficacité ne peut être exclue.

Tableau 2 : Recommandations en matière de modification de la posologie chez les enfants et les adolescents, basées sur les paramètres biologiques
Paramètres biologiques	Diminuer uniquement la posologie de Rebetol (voir Note 1) si :	Diminuer uniquement la posologie de peginterféron alfa-2b ou d’interféron alfa-2b (voir Note 2) si :	Interrompre le traitement combiné quand la valeur ci-dessous est obtenue⁽¹⁾ :
Hémoglobine	< 10 g/dl		< 8,5 g/dl
Leucocytes		< 1,5 × 10⁹/l	< 1,0 × 10⁹/l
Neutrophiles		< 0,75 × 10⁹/l	< 0,5 × 10⁹/l
Plaquettes		< 70 × 10⁹/l	< 50 × 10⁹/l
Bilirubine directe			2,5 × LNS⁽²⁾
Bilirubine indirecte	> 5 mg/dl		> 5 mg/dl (pendant > 4 semaines de traitement par interféron alfa-2b) ou > 4 mg/dl (pendant > 4 semaines de traitement par peginterféron alfa-2b)
Créatininémie			> 2,0 mg/dl
Clairance de la créatinine			Arrêter Rebetol si CLCr < 50 ml/min
Alanine aminotransférases (ALAT) ou Aspartate aminotransférases (ASAT)			2 × valeurs initiales et > 10 × LNS⁽²⁾ ou 2 × valeurs initiales et > 10 × LNS⁽²⁾

⁽¹⁾ Se reporter au RCP de l’interféron pégylé alfa-2b et de l’interféron alfa-2b pour la modification de dose et l’arrêt de traitement.

⁽²⁾ Limite normale supérieure

Note 1 :

Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b, la posologie de Rebetol est abaissée à 12 mg/kg/jour (1^re réduction de dose), puis à 8 mg/kg/jour (2^e réduction de dose).

Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et interféron alfa-2b, abaisser la posologie de Rebetol à 7,5 mg/kg/jour.

Note 2 :

Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b, la posologie de peginterféron alfa-2b est abaissée à 40 µg/m²/semaine (1^re réduction de dose), puis à 20 µg/m²/semaine (2^e réduction de dose).

Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et interféron alfa-2b, diminuer la posologie d’interféron alfa-2b de moitié.

Populations particulières :

Utilisation en cas d’insuffisance rénale :
Les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine sont altérés chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal à cause d’une diminution de la clairance apparente de la créatinine (cf Pharmacocinétique). Par conséquent, il est recommandé d’évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l’initiation de Rebetol. Les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min ne doivent pas être traités par Rebetol (cf Contre-indications). Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d’une anémie doit être plus attentivement surveillée. Si la créatinine sérique devient > 2,0 mg/dl (cf tableau 2), Rebetol et interféron alfa-2b doivent être interrompus.
Utilisation en cas d’insuffisance hépatique :
Aucune interaction pharmacocinétique n’existe entre la ribavirine et la fonction hépatique (cf Pharmacocinétique). Par conséquent, aucun ajustement de la posologie de Rebetol n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. L’utilisation de la ribavirine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une cirrhose décompensée (cf Contre-indications).
Utilisation chez les patients de moins de 18 ans :
Rebetol peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b chez les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents. Le choix de la forme dépend des caractéristiques individuelles du patient. La sécurité et l’efficacité de Rebetol avec les autres formes d’interféron (non alfa-2b) n’ont pas été évaluées chez ces patients.
Patients co-infectés par le VIH/VHC :
Les patients traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) en association avec la ribavirine et l’interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b peuvent présenter un risque augmenté de toxicité mitochondriale, d’acidose lactique et de décompensation hépatique (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Se référer au Résumé des caractéristiques du produit de chaque médicament antirétroviral.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Femmes enceintes (cf Mises en garde/Précautions d’emploi, Grossesse/Allaitement, Sécurité préclinique). Chez les femmes en âge de procréer, Rebetol ne sera initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est négatif.
Allaitement.
Antécédents d’affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les 6 derniers mois (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Patients présentant un état clinique sévère.
Patients avec insuffisance rénale chronique, les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min et/ou sous hémodialyse.
Insuffisance hépatique sévère (classification Child-Pugh B ou C) ou cirrhose du foie décompensée.
Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).

Enfants et adolescents :

Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.

En raison de la coadministration avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b :

Hépatite auto-immune ou antécédents de maladie auto-immune.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques :

Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide, ont été observés chez certains patients traités par Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b, pendant le traitement mais également après l’arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l’arrêt. Des idées suicidaires ou tentatives de suicide survenant au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents, traités par Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b, que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d’autres effets indésirables d’ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence. D’autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d’homicide), trouble bipolaire, manie, confusion et autres altérations de l’état mental ont été observés avec les interférons alpha. L’apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l’esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables et doit évaluer la nécessité d’une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s’aggravent, ou si des idées suicidaires sont identifiées, il est recommandé d’interrompre le traitement par Rebetol et peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b et de suivre le patient avec une prise en charge psychiatrique appropriée.

Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :: L’utilisation de Rebetol et du peginterféron alfa-2b ou de l’interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (cf Contre-indications).

Croissance et développement (enfants et adolescents) :

Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu’à 48 semaines de traitement combiné par interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient fréquents (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine montrent également un retard substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur de base) chez 21 % des enfants, bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans.

Évaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque chez l’enfant :

Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie).

Il est important de garder à l’esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance dont la réversibilité n’est pas certaine.
Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l’enfant, tels que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des comorbidités qui pourraient affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).

Dans la mesure du possible, l’enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de réduire le risque d’inhibition de la croissance. Il n’y a pas de données concernant les effets à long terme sur la maturation sexuelle.

En raison des résultats d’études cliniques, la ribavirine administrée en monothérapie est inefficace et Rebetol ne doit pas être utilisé seul. La sécurité et l’efficacité de cette association ont été établies uniquement après utilisation conjointe de la ribavirine avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b solution injectable.

Hémolyse :: Une chute de l’hémoglobinémie à < 10 g/dl a été observée chez 14 % des adultes et 7 % des enfants et adolescents traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b dans les études cliniques. Bien que la ribavirine n’exerce pas d’effets cardiovasculaires directs, l’anémie associée à Rebetol peut se traduire par une altération de la fonction cardiaque, ou une exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Rebetol doit être administré avec précaution chez les patients atteints de maladie cardiaque préexistante (cf Contre-indications). L’état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le traitement ; si une altération survient, le traitement doit être interrompu (cf Posologie/Mode d’administration).

Fonction cardiovasculaire :: Les patients adultes ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l’interruption du traitement. Il n’y a pas de données chez les enfants et adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

Réaction d’hypersensibilité :: Si une réaction aiguë d’hypersensibilité (telle que urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) se développe, Rebetol doit être immédiatement interrompu et une prise en charge médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pas un arrêt du traitement.

Modifications oculaires :: La ribavirine est utilisée en traitement combiné avec les interférons alpha. Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des exsudats rétiniens, des oedèmes de la papille, des neuropathies optiques et des occlusions de l’artère ou de la veine rétinienne pouvant être à l’origine d’une perte de la vue ont été rapportées dans de rares cas lors d’un traitement combiné avec les interférons alpha. Tous les patients doivent avoir un examen ophtalmologique avant traitement. Tout patient se plaignant d’une diminution ou de la perte de la vue doit faire rapidement l’objet d’un examen ophtalmologique complet. Les patients avec des troubles oculaires préexistants (par exemple, rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent subir des examens ophtalmologiques périodiques durant le traitement combiné avec les interférons alpha. Le traitement combiné avec les interférons alpha doit être arrêté chez les patients développant de nouveaux troubles ophtalmologiques ou une aggravation de troubles ophtalmologiques préexistants.

Fonction hépatique :: Tout patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique au cours du traitement doit être étroitement suivi. Interrompre le traitement chez les patients qui présentent un allongement des marqueurs de la coagulation pouvant indiquer une décompensation hépatique.

Risque d’exacerbation de l’immunosuppression :: Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l’administration de peginterféron et de ribavirine en association avec l’azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s’est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l’arrêt du traitement antiviral de l’hépatite C chronique et de l’azathioprine et n’est pas réapparue lorsque l’un ou l’autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (cf Interactions).

Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l’enfant et l’adolescent :: Approximativement 12 à 21 % des enfants traités par Rebetol et interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé) ont présenté un taux de thyréostimuline (TSH : thyroid stimulating hormone) élevé. Une diminution transitoire en dessous de la limite normale inférieure a été observée chez environ 4 % des autres enfants. Avant l’initiation du traitement par interféron alfa-2b, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé) ne peut être instauré que si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par Rebetol et interféron alfa-2b et en cours de traitement par Rebetol et peginterféron alfa-2b. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (e.g. TSH).

Co-infection VHC-VIH :

Toxicité mitochondriale et acidose lactique :
Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC et traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), en particulier ddl et d4T, et par l’association interféron alfa-2b/ribavirine. Dans cette population de patients VIH positifs recevant un schéma thérapeutique associant au moins un INTI et la ribavirine, les médecins doivent surveiller attentivement les marqueurs de toxicité mitochondriale et d’acidose lactique. En particulier :
- la coadministration de Rebetol et de didanosine n’est pas recommandée en raison d’un risque de toxicité mitochondriale (cf Interactions) ;
- la coadministration de Rebetol et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de la toxicité mitochondriale.
Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de cirrhose :
Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par un interféron alpha seul ou une bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients.
Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH :
Les patients traités par ribavirine et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une anémie ; par conséquent, l’administration concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n’est pas recommandée (cf Interactions).

Affections dentaires et parodontales :: Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b. De plus, lors d’un traitement à long terme par Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être ensuite conseillé de se rincer soigneusement la bouche.

Tests de laboratoire :

Les tests hématologiques et de biochimie sanguine classiques (numération formule sanguine [NFS], plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, enzymes hépatiques, acide urique) doivent être réalisés chez tous les patients avant l’initiation du traitement. Les valeurs de base acceptables pour ces analyses avant l’initiation du traitement avec Rebetol chez les enfants et adolescents sont :

Hémoglobine : >= 11 g/dl (filles) ; >= 12 g/dl (garçons).
Plaquettes : >= 100 000/mm³.
Neutrophiles : >= 1500/mm³.

Les analyses de laboratoire doivent être effectuées aux semaines de traitement 2 et 4, puis périodiquement en fonction de l’état clinique. L’ARN-VHC doit être dosé périodiquement pendant le traitement (cf Posologie/Mode d’administration).

Chez les patientes en âge de procréer : les patientes doivent effectuer chaque mois un test de grossesse pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les partenaires des patients traités doivent effectuer chaque mois un test de grossesse pendant la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (cf Grossesse/Allaitement).

L’acide urique peut augmenter avec Rebetol en raison de l’hémolyse ; par conséquent, l’apparition d’une crise de goutte doit être étroitement surveillée chez les patients prédisposés.

Utilisation chez les patients atteints de désordres héréditaires rares :: Ce produit contient du saccharose et du sorbitol. Les patients ayant des troubles héréditaires rares d’intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré qu’aucune enzyme de type cytochrome P450 n’intervenait dans le métabolisme de la ribavirine. La ribavirine n’inhibe pas les enzymes de type cytochrome P450. Les études de toxicité n’ont pas mis en évidence un effet inducteur de la ribavirine sur les enzymes hépatiques. Par conséquent, le risque d’interactions sur l’enzyme P450 est faible.

La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l’inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l’azathioprine, ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l’azathioprine. L’utilisation d’interférons alpha pégylés et de ribavirine en association avec l’azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l’association de la ribavirine avec l’azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l’association à l’azathioprine afin d’identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l’arrêt de ces médicaments (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Aucune étude d’interaction n’a été conduite entre Rebetol et d’autres médicaments, à l’exception de l’interféron alfa-2b et des antiacides.

Interféron alfa-2b : aucune interaction pharmacocinétique n’a été notée entre Rebetol et interféron alfa-2b lors d’une étude pharmacocinétique en dose multiple.
Antiacide : la biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuée lors d’une coadministration d’antiacide contenant du magnésium, de l’aluminium et de la siméticone ; l’aire sous la courbe (ASC_tf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à un pH modifié. Cette interaction n’a pas été considérée comme significative en clinique.
Analogues nucléosidiques :
Quelques cas d’acidose lactique sont survenus lors de l’utilisation d’analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d’autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque d’acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (exemple : didanosine ou abacavir). La coadministration de Rebetol et de didanosine n’est pas recommandée. Il a été rapporté des cas de toxicité mitochondriale, notamment d’acidose lactique et de pancréatite, pouvant être fatales (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
L’exacerbation de l’anémie liée à la ribavirine a été rapportée lors de l’administration de zidovudine comme traitement antirétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L’utilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n’est pas recommandée du fait du risque augmenté d’anémie (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Dans le cas d’un traitement antirétroviral (HAART) déjà mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d’anémie induits par la ribavirine.
Le risque d’interaction peut persister jusqu’à 2 mois (5 demi-vies de la ribavirine) après l’arrêt du traitement par Rebetol en raison de la longue demi-vie (cf Pharmacocinétique).
Il n’existe pas de preuve d’une interaction de la ribavirine avec les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protéases.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Rebetol est contre-indiqué pendant la grossesse.

Données précliniques :

Cf Sécurité préclinique.

Fertilité : chez l’animal, la ribavirine a des effets réversibles sur la spermatogenèse.
Effet tératogène : un effet tératogène et/ou embryotoxique marqué de la ribavirine a été mis en évidence dans toutes les espèces animales étudiées, et ce à des doses aussi faibles que le vingtième de la dose recommandée chez l’homme.
Effet génotoxique : la ribavirine est génotoxique.

Patientes :: Rebetol est contre-indiqué chez les patientes enceintes (cf Contre-indications, Sécurité préclinique). Toutes les précautions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes (cf Sécurité préclinique). Le traitement par Rebetol ne doit être débuté qu’après obtention d’un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l’initiation du traitement. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant quatre mois après son arrêt ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une grossesse survient au cours du traitement ou dans les quatre mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie qu’il existe un risque tératogène significatif.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines :: Toutes les précautions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les partenaires des patients traités par Rebetol (cf Contre-indications et Sécurité préclinique). La ribavirine s’accumule dans l’espace intracellulaire et est éliminée très lentement de l’organisme. On ne sait pas si la ribavirine présente dans le sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques chez l’embryon/foetus humain. Bien que le suivi prospectif d’environ 300 grossesses, issues de père traité, n’ait pas mis en évidence de risque plus élevé de malformation comparé à la population générale, ni de profil malformatif particulier, les hommes et leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l’obligation d’utiliser chacun une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu’à sept mois après son arrêt. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l’obligation d’utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l’exposition à la ribavirine de leur partenaire.

Allaitement :: L’excrétion dans le lait maternel de la ribavirine n’est pas connue. En raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson allaité, l’allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Rebetol n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; cependant, l’interféron alfa-2b utilisé en association peut avoir un effet. Ainsi, les patients qui présentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Enfants et adolescents :

En association avec le peginterféron alfa-2b :: Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol, des modifications de dose ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d’anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu’il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et Rebetol, administré pour une durée allant jusqu’à 48 semaines, entraîne une inhibition de la croissance, dont la réversibilité est incertaine (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). La perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (était < 3^e percentile chez 70 % des patients).; Entre le début du traitement et la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3^e percentile). Selon les données intermédiaires issues du suivi à long terme de cette étude, 22 % (16/74) des enfants avaient une diminution > 15 percentiles du percentile de la taille, parmi lesquels 3 (4 %) enfants avaient une diminution > 30 percentiles bien que le traitement ait été arrêté depuis plus d’un an. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants prépubères (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).; Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), le mal de tête (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l’anorexie (29 %) et l’érythème au point d’injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d’un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l’étude était d’intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient : douleur au point d’injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), mal de tête (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l’agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l’hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujets ont reçu un traitement par lévothyroxine pour hypothyroïdie/TSH élevée.

En association avec l’interféron alfa-2b :

Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l’association interféron alfa-2b et Rebetol, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d’effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d’enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu’il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu’une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44^e percentile, ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48^e percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu’à 5 ans). Le traitement combiné par interféron alfa-2b et Rebetol, administré pour une durée allant jusqu’à 48 semaines, entraîne une inhibition de la croissance dont la réversibilité est incertaine. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants prépubères (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d’autres effets indésirables d’ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). De plus, des réactions au point d’injection, fièvre, anorexie, vomissements et difficultés de concentration sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d’une anémie ou d’une neutropénie.

Les effets indésirables rapportés listés dans le tableau 3 sont issus de 2 études cliniques multicentriques chez l’enfant et l’adolescent utilisant Rebetol associé à l’interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au sein des systèmes d’organe, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) et peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques de Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
Systèmes d’organe	Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent	Infection virale, pharyngite
Fréquent	Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne, sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, Herpes simplex, infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite
Peu fréquent	Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent	Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Anémie, neutropénie
Fréquent	Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent	Hypothyroïdie
Fréquent	Hyperthyroïdie, virilisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	Anorexie, augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit
Fréquent	Hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Affections psychiatriques
Très fréquent	Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle
Fréquent	Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, altération de l’humeur, impatience, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Peu fréquent	Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar
Affections du système nerveux
Très fréquent	Céphalée, étourdissements
Fréquent	Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence, troubles de l’attention, sommeil de mauvaise qualité
Peu fréquent	Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice
Affections oculaires
Fréquent	Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales
Peu fréquent	Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble, photophobie
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent	Vertige
Affections cardiaques
Fréquent	Tachycardie, palpitations
Affections vasculaires
Fréquent	Pâleur, bouffées vasomotrices
Peu fréquent	Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent	Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée
Peu fréquent	Respiration sifflante, inconfort nasal
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, diarrhée, nausée
Fréquent	Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite aphteuse, dyspepsie, perlèche, glossite, reflux gastro-oesophagien, trouble rectal, trouble gastro-intestinal, constipation, selles molles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique, douleur buccale
Peu fréquent	Gingivite
Affections hépatobiliaires
Fréquent	Fonction hépatique anormale
Peu fréquent	Hépatomégalie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Alopécie, rash
Fréquent	Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, eczéma, hyperhidrose, acné, affections cutanées, troubles de l’ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion
Peu fréquent	Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation cutanée
Affections musculosquelettiques et systémiques
Très fréquent	Arthralgie, myalgie, douleur musculosquelettique
Fréquent	Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	Énurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire, protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent	Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles vaginaux. Homme : douleur testiculaire
Peu fréquent	Femme : dysménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent	Inflammation au point d’injection, réaction au point d’injection, érythème au point d’injection, douleur au point d’injection, fatigue, frissons, fièvre, syndrome pseudogrippal, asthénie, malaise, irritabilité
Fréquent	Douleur thoracique, oedème, douleur, prurit au point d’injection, rash au point d’injection, sécheresse au point d’injection, sensation de froid
Peu fréquent	Inconfort dans la poitrine, douleur du visage, induration au point d’injection
Investigations
Très fréquent	Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par rapport à l’âge)
Fréquent	Élévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline
Peu fréquent	Anticorps anti-thyroïde positifs
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent	Lacération cutanée
Peu fréquent :	Contusion

La plupart des modifications des paramètres biologiques survenus au cours de l’étude clinique associant Rebetol et peginterféron alfa-2b étaient d’intensité légère ou modérée. La diminution de l’hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l’augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (cf Posologie/Mode d’administration). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b pendant l’essai clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.

Adultes :

Les effets indésirables rapportés avec une incidence >= 10 % chez les adultes traités par ribavirine gélule en association avec interféron alfa-2b ou interféron alfa-2b pégylé pendant un an ont également été rapportés chez les enfants et adolescents. Le profil des effets indésirables était également similaire avec des incidences plus faibles.

Les effets indésirables listés dans le tableau 4 sont issus des études cliniques chez des patients adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l’expérience acquise depuis la commercialisation. Un certain nombre d’effets indésirables, généralement attribués à une thérapie par interféron mais ayant été rapportés dans le cadre d’un traitement de l’hépatite C (en association avec la ribavirine) sont aussi listés pour information dans le tableau 4. Aussi, se référer aux RCP de peginterféron alfa-2b et de l’interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par interféron. Au sein des systèmes d’organe, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 : Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de Rebetol avec l’interféron alfa-2b pégylé ou l’interféron alfa-2b
Systèmes d’organe	Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent	Infection virale, pharyngite
Fréquent	Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, Herpes simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite, infection du tractus urinaire
Peu fréquent	Infection au point d’injection, infection du tractus respiratoire inférieur
Rare	Pneumonie^*
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent	Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Anémie, neutropénie
Fréquent	Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare	Anémie aplasique^*
Fréquence indéterminée	Érythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	Hypersensibilité au produit
Rare	Sarcoïdose^*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)
Fréquence indéterminée	Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux systémique, vascularite, réactions d’hypersensibilité aiguë incluant urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent	Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	Anorexie
Fréquent	Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation, augmentation de l’appétit
Peu fréquent	Diabète, hypertriglycéridémie^*
Affections psychiatriques
Très fréquent	Dépression, anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent	Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion, agitation, colère, altération de l’humeur, comportement anormal, nervosité, troubles du sommeil, baisse de la libido, apathie, rêves inhabituels, pleurs
Peu fréquent	Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
Rare	Trouble bipolaire^*
Très rare	Suicide^*
Fréquence indéterminée	Idées d’homicide^, manie^, altération de l’état mental
Affections du système nerveux
Très fréquent	Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée
Fréquent	Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, migraine, ataxie, paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de l’attention, tremblements, dysgueusie
Peu fréquent	Neuropathie, neuropathie périphérique
Rare	Crises d’épilepsie (convulsions)^*
Très rare	Hémorragie cérébrovasculaire^, ischémie cérébrovasculaire^, encéphalopathie, polyneuropathie^*
Fréquence indéterminée	Paralysie faciale, mononeuropathies
Affections oculaires
Fréquent	Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, sécheresse oculaire
Rare	Hémorragies rétiniennes^, rétinopathies (incluant oedème maculaire)^, occlusion de l’artère rétinienne^, occlusion de la veine rétinienne^, névrite optique^, oedème de la papille^, perte de l’acuité visuelle ou du champ visuel^*, exsudats rétiniens
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent	Vertiges, perte/altération de l’audition, acouphènes, otalgie
Affections cardiaques
Fréquent	Palpitation, tachycardie
Peu fréquent	Infarctus du myocarde
Rare	Cardiomyopathie, arythmie^*
Très rare	Ischémie cardiaque^*
Fréquence indéterminée	Épanchement péricardique^, péricardite^
Affections vasculaires
Fréquent	Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices
Rare	Vascularite
Très rare	Ischémie périphérique^*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent	Dyspnée, toux
Fréquent	Épistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée, toux non productive
Très rare	Infiltrats pulmonaires^, pneumopathie^, pneumopathie interstitielle^*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent	Stomatite ulcéreuse, stomatite, ulcération de la bouche, colite, douleur dans la partie supérieure droite de l’abdomen, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien^*, glossite, chéilite, distension abdominale, saignement gingival, gingivite, selles molles, troubles dentaires, constipation, flatulence
Peu fréquent	Pancréatite, douleur orale
Rare	Colite ischémique
Très rare	Rectocolite hémorragique^*
Fréquence indéterminée	Trouble parodontique, trouble dentaire
Affections hépatobiliaires
Fréquent	Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie^*
Très rare	Hépatotoxicité (y compris fatale)^*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Alopécie, prurit, peau sèche, rash
Fréquent	Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes, hyperhidrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire, affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture anormale des cheveux, troubles de l’ongle^*
Rare	Sarcoïdose cutanée
Très rare	Syndrome de Stevens-Johnson^, nécrolyse épidermique toxique^, érythème multiforme^*
Affections musculosquelettiques et systémiques
Très fréquent	Arthralgie, myalgie, douleur musculosquelettique
Fréquent :	Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des extrémités
Peu fréquent	Douleur des os, faiblesse musculaire
Rare	Rhabdomyolyse^, myosite^
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale
Rare	Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale^*
Très rare	Syndrome néphrotique^*
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent	Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles vaginaux. Homme : impuissance, prostatite, dysfonctionnement érectile Trouble sexuel (non spécifié)^*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent	Inflammation au point d’injection, réaction au point d’injection, fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudogrippaux, asthénie, irritabilité
Fréquent	Douleur thoracique, inconfort thoracique, oedème périphérique, malaise, douleur au point d’injection, sentiment d’état anormal, soif
Peu fréquent	OEdème du visage
Rare	Nécrose au point d’injection
Investigations
Très fréquent	Perte de poids
Fréquent	Souffle cardiaque

^* Étant donné que la ribavirine est toujours prescrite avec un médicament à base d’interféron alpha, et que les effets indésirables listés, incluant ceux rapportés depuis la commercialisation, ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des essais cliniques utilisant la ribavirine en association avec l’interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé).

Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l’acide urique et de la bilirubine indirecte associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par Rebetol en association avec interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur valeur initiale quatre semaines après la fin du traitement.

SURDOSAGE

Lors des études cliniques avec Rebetol utilisé en association avec interféron alfa-2b, le surdosage maximal rapporté a été une dose totale de 10 g de Rebetol (50 gélules à 200 mg) et 39 MUI d’interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) en une journée chez un patient dans le cadre d’une tentative de suicide. Le patient a été placé en observation pendant deux jours en service de réanimation, sans qu’aucune réaction indésirable associée au surdosage n’ait été notée.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiviral direct, nucléosides et nucléotides (sauf inhibiteurs de la transcriptase réverse) ; code ATC : J05AB04.

La ribavirine (Rebetol) est un analogue nucléosidique de synthèse qui a montré in vitro une activité à l’égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de Rebetol en monothérapie ont fait l’objet de plusieurs études dans le traitement de l’hépatite C chronique. Les résultats de ces études ont montré que Rebetol en monothérapie ne permettait pas d’éliminer la charge virale (ARN-VHC) ni d’améliorer l’histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Études cliniques Rebetol chez les enfants et les adolescents :

Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b :

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par Rebetol 15 mg/kg par jour et interféron pégylé alfa-2b 60 µg/m² une fois par semaine pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l’issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le traitement dont 52 % de filles, 89 % de caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de < 12 ans. La population incluse était principalement constituée d’enfants présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l’absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d’effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l’association Rebetol et interféron pégylé alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (cf Indications, Mises en garde/Précautions d’emploi, Effets indésirables).

Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 5 : Taux de réponse virologique prolongée (n⁽¹⁾⁽²⁾ [%]) chez les enfants et adolescents non préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement (tous sujets n = 107)
	24 semaines	48 semaines
Tous génotypes	26/27 (96 %)	44/80 (55 %)
Génotype 1		38/72 (53 %)
Génotype 2	14/15 (93 %)
Génotype 3⁽³⁾	12/12 (100 %)	2/3 (67 %)
Génotype 4		4/5 (80 %)

⁽¹⁾ La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement ; limite inférieure de détection = 125 UI/ml.

⁽²⁾ n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.

⁽³⁾ Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) devaient être traités pendant 24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (>= 600 000 UI/ml) devaient être traités pendant 48 semaines.

Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b :

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu Rebetol 15 mg/kg par jour et interféron alfa-2b 3 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons, 80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64 % d’enfants <= 12 ans. La population sélectionnée comportait principalement des enfants avec une hépatite C minime à modérée. Dans les deux études multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l’adulte (voir tableau 6). Du fait du manque de données dans ces deux études multicentriques chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des effets indésirables potentiels, le rapport bénéfice/risque de l’association ribavirine et interféron alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (cf Indications, Mises en garde/Précautions d’emploi, Effets indésirables).

Les résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 : Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents naïfs au traitement
	Rebetol 15 mg/kg/jour + interféron alfa-2b 3 MUI/m² 3 fois/semaine
Réponse tous génotypes confondus⁽¹⁾ (n = 118)	54 (46 %)⁽²⁾
Génotype 1 (n = 92)	33 (36 %)⁽²⁾
Génotype 2, 3, 4 (n = 26)	21 (81 %)⁽²⁾

⁽¹⁾ Définie comme une valeur de l’ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et durant la période de suivi.

⁽²⁾ Nombre (%) de patients.

Données d’efficacité à long terme – Enfants et adolescents :: Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique, ayant été traités dans les deux études multicentriques mentionnées préalablement. Soixante-dix pour cent (68/97) de l’ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L’objectif de l’étude était d’évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l’arrêt d’un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b et ribavirine. Tous les enfants sauf un ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L’estimation par la méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % : 95 %, 100 %] pour les enfants traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des patients avec un taux d’ALAT normal à la 24^e semaine de suivi post-traitement ont conservé un taux normal d’ALAT à leur dernière visite.; La RVP obtenue après un traitement de l’hépatite chronique C par l’interféron alfa-2b non pégylé et Rebetol permet de maintenir une virémie négative à long terme, ce qui conduit à une résolution de l’infection hépatique et une « guérison » clinique de l’hépatite chronique à virus C. Cependant, cela n’exclut pas la possibilité de survenue d’événements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris un hépatocarcinome).

PHARMACOCINÉTIQUE

La ribavirine est rapidement absorbée après administration orale d’une dose unique (Tmax moyen = 1,5 heure), puis rapidement distribuée et éliminée par des phases prolongées (les demi-vies d’absorption, de distribution et d’élimination après une dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures). L’absorption est importante avec environ 10 % de la dose marquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d’environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage. Il existe une relation linéaire entre la dose et l’ASC_tf, après l’administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de 5000 l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter et intrasujet élevée après l’administration de doses orales uniques (variabilité intrasujet d’environ 30 % pour l’ASC et la Cmax), qui pourrait être due à un important effet de premier passage et à un transfert à l’intérieur et à l’extérieur du compartiment sanguin.

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extraplasmatiques a été plus largement étudié dans les globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides de type e_s. Ce type de transporteur est présent dans toutes les cellules et participe au large volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total/plasma est approximativement de 60/1 ; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.

La ribavirine est métabolisée selon deux voies :

1) par phosphorylation réversible ;

2) par dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par les reins.

Lors d’une administration réitérée, la ribavirine s’accumule largement dans le plasma avec un rapport multiplicatif de 6 entre les ASC_12h d’une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une administration orale de 600 mg deux fois par jour, l’état d’équilibre est atteint après environ 4 semaines avec des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre d’environ 2200 ng/ml. A l’arrêt du traitement, la demi-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement une élimination lente à partir des compartiments extraplasmatiques.

Effet de l’alimentation :: La biodisponibilité d’une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la coadministration d’un repas riche en graisses (ASC_tf et Cmax ont été augmentées toutes les deux de 70 %). Il est possible que l’élévation de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats issus d’une étude par administration unique est inconnue. Lors de l’étude clinique pivot d’efficacité, les patients avaient reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas, afin d’atteindre les concentrations plasmatiques maximales de la ribavirine.

Fonction rénale :: Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine ont été modifiés (augmentation de l’ASC_tf et de la Cmax) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine > 90 ml/min). Cela s’avère être dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine sont pratiquement inchangées par l’hémodialyse.

Fonction hépatique :: Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine sont inchangés chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique faible, modéré ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.

Enfants et adolescents :

Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b :
Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de Rebetol et peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d’une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 µg/m²/semaine, la transformation logarithmique de l’estimation de l’exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC : 141-177 %) supérieure à celle observée chez l’adulte recevant 1,5 µg/kg/semaine. La pharmacocinétique de Rebetol (rapportée à la dose) dans cette étude était similaire à celle rapportée dans une étude précédente avec Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes.
Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b :
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de Rebetol en gélule et d’interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le tableau 7. Les propriétés pharmacocinétiques de Rebetol et d’interféron alfa-2b (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents.

Tableau 7 : Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d’interféron alfa-2b et de Rebetol gélule chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C chronique
Paramètre	Rebetol 15 mg/kg/jour en 2 prises n = 17	Interféron alfa-2b 3 MUI/m² 3 fois par semaine n = 54
Tmax (h)	1,9 (83)	5,9 (36)
Cmax (ng/ml)	3275 (25)	51 (48)
ASC^*	29 774 (26)	622 (48)
Clairance apparente (l/h/kg)	0,27 (27)	Non effectuée

^* ASC12 (ng.h/ml) pour Rebetol ; ASC0-24 (UI.h/ml) pour interféron alfa-2b.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Ribavirine :: La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à celles recommandées chez l’homme dans toutes les espèces animales étudiées. Des fentes palatines, des malformations du crâne, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L’incidence et la sévérité de ces effets tératogènes ont augmenté avec la dose. Une diminution de la survie des foetus et des nouveau-nés a été observée.; Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats recevant de la ribavirine à 10, 25 et 50 mg/kg du 7^e au 63^e jour suivant leur naissance, il a été démontré un retard de la croissance globale dose-dépendant se traduisant par de faibles diminutions du poids corporel et des longueurs cranio-caudale et osseuse. A la fin de la période de suivi, les changements au niveau du tibia et du fémur ont été minimes bien qu’une différence statistiquement significative, par comparaison aux groupes contrôles, a été généralement observée chez les mâles quels que soient les niveaux de doses et chez les femelles ayant reçu les deux plus fortes doses. Aucun effet histopathologique sur l’os n’a été observé. Aucun effet de la ribavirine sur le développement neurocomportemental ou sur la maturation de l’appareil reproducteur n’a été observé. Les concentrations plasmatiques chez les jeunes rats étaient en dessous des concentrations plasmatiques chez l’homme à la dose thérapeutique.; Lors des études chez l’animal, les érythrocytes ont constitué la cible toxicologique principale. Une anémie survient rapidement après le début de l’administration, mais est rapidement réversible à l’arrêt du traitement.; Lors des études à 3 et 6 mois chez la souris, destinées à évaluer les effets induits par la ribavirine sur les testicules et le sperme, des anomalies du sperme sont apparues pour des doses de 15 mg/kg et plus. Ces doses, chez l’animal, représentent des expositions systémiques bien inférieures à celles atteintes chez l’homme aux doses thérapeutiques. Ces effets sont réversibles en un à deux cycles de spermatogenèse à l’arrêt de la ribavirine (cf Grossesse/Allaitement).; Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La ribavirine était active sur l’essai de transformation in vitro sur cellules Balb-3T3. L’activité génotoxique a été observée lors d’une étude sur cellules de lymphome de souris et pour des doses de 20 à 200 mg/kg chez la souris lors du test du micronoyau. Une étude de dominant létal chez le rat s’est avérée négative, ce qui indique que, si des mutations apparaissent chez le rat, elles ne se transmettent pas par le biais des gamètes mâles.; Des études conventionnelles de carcinogénicité conduites chez des rongeurs avec des taux d’exposition faibles, comparés aux valeurs d’exposition à dose thérapeutique chez l’homme (facteur 0,1 chez le rat, facteur 1 chez la souris), n’ont pas révélé de potentiel tumoral à la ribavirine. De plus, dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote (+/-) gène p53, la ribavirine n’a pas induit le développement de tumeurs à la dose maximale tolérée de 300 mg/kg (taux d’exposition plasmatique d’environ 2,5 comparé aux valeurs d’exposition chez l’homme). Ces études suggèrent que le potentiel carcinogène de la ribavirine chez l’homme est peu probable.

Ribavirine plus interféron :: Lorsque la ribavirine était utilisée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b, elle n’engendrait pas de toxicité inattendue par rapport à la substance active seule. Le principal changement lié au traitement était une anémie faible à modérée, dont la sévérité était plus importante que celle produite par chacune des substances actives seules.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Après ouverture : La suspension buvable doit être utilisée dans le mois suivant la première ouverture du flacon.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.
Renouvellement non restreint.
qu’il a donné aux patients comme aux patientes toutes les informations concernant les risques liés à une éventuelle grossesse, et, pour les femmes traitées, que les tests de grossesse tels que précisés dans le Résumé des caractéristiques du produit ont été réalisés.
AMM	EU/1/99/107/004 ; CIP 3400936586680 (2005, RCP rév 20.08.2010).


Prix :	95.50 euros (1 flacon).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Non remboursable à la date du 20.09.10 dans l’indication « en association avec le peginterféron alfa-2b chez les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents » (demande d’admission à l’étude).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9274408 (flacon) : 76.22 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Titulaire de l’AMM : Schering-Plough Europe.

Exploité par :

SCHERING-PLOUGH
34, av Léonard-de-Vinci. 92400 Courbevoie
Standard : Tél : 01 80 46 40 00
Info médic : Tél : 01 80 46 40 40
Pharmacovigilance : Tél : 01 80 46 46 46

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