GADOVIST®

gadobutrol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable IV à 1 mmol/ml (limpide, incolore à jaune pâle) : Seringues préremplies de 7,5 ml ou de 15 ml, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p ml
Gadobutrol (DCI)	604,72 mg^*
(soit en gadolinium : 157,25 mg/ml)

Excipients : calcobutrol sodique, trométamol, acide chlorhydrique, eau ppi.

Osmolalité à 37 °C : 1603 mOsm/kg H₂O.

Viscosité à 37 °C : 4,96 mPa.s.

^* Équivalant à 1 mmol.

INDICATIONS

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Gadovist est indiqué chez l’adulte, l’adolescent et chez l’enfant de 7 ans et plus, pour le :

Rehaussement du contraste en imagerie par résonance magnétique (IRM) des territoires crâniens et rachidiens.
Rehaussement du contraste en imagerie par résonance magnétique (IRM) du foie ou des reins chez les patients avec une forte suspicion ou une présence évidente de lésions focalisées, afin de caractériser ces lésions comme bénignes ou malignes.
Rehaussement du contraste en angiographie par résonance magnétique (ARM).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Gadovist doit être utilisé uniquement par des médecins spécialisés en IRM.

Informations générales :

La dose nécessaire est administrée en bolus par voie intraveineuse. L’examen IRM avec rehaussement du contraste peut débuter immédiatement après l’injection (dans un délai dépendant des séquences d’IRM utilisées et du protocole d’examen).

Le contraste optimal est observé pendant le premier passage artériel en angiographie et dans les 15 minutes suivant l’injection de Gadovist pour les indications du SNC (ce délai dépendant du type de lésion ou de tissu).

Le rehaussement des tissus persiste le plus souvent jusqu’à 45 minutes après l’injection.

Les séquences pondérées en T₁ sont particulièrement adaptées aux examens avec injection d’un produit de contraste gadoliné.

Le patient doit être, si possible, allongé lors de l’injection intravasculaire du produit de contraste et doit être surveillé pendant au moins une demi-heure après celle-ci, la majorité des effets indésirables survenant au cours de cette période.

Instructions d’utilisation :: Ce médicament doit être contrôlé visuellement juste avant utilisation.; Gadovist ne doit pas être utilisé en cas de coloration importante, de présence de particules ou d’emballage défectueux.; La seringue préremplie doit être sortie de son emballage et préparée pour l’injection juste avant son administration.; L’opercule de protection doit être retiré de la seringue préremplie juste avant utilisation.

Dose :

Adulte :

Indications dans le SNC :
La dose recommandée chez l’adulte est de 0,1 mmol/kg de poids, ce qui équivaut à 0,1 ml/kg de la solution à 1,0 M.
En cas de forte suspicion clinique d’une lésion non confirmée à l’IRM ou si des informations plus précises peuvent modifier la prise en charge thérapeutique du patient, une seconde injection pouvant aller jusqu’à 0,2 mmol/kg au maximum peut être effectuée dans les 30 minutes suivant la première injection.
IRM du foie et des reins :
La dose recommandée chez l’adulte est de 0,1 mmol/kg de poids, ce qui équivaut à 0,1 ml/kg de la solution à 1,0 M.
Angiographie :
- Angiographie par résonance magnétique : 7,5 ml pour un patient de moins de 75 kg, 10 ml pour un patient de 75 kg et plus (équivalent à 0,1-0,15 mmol/kg).
- Imagerie de plusieurs champs d’acquisition : 15 ml pour un patient de moins de 75 kg, 20 ml pour un patient de 75 kg ou plus (équivalent à 0,2-0,3 mmol/kg).

Population pédiatrique :: Pour les enfants âgés de 7 ans et plus et pour les adolescents, la dose recommandée est de 0,1 mmol de Gadovist par kg de poids corporel (équivalent à 0,1 ml de Gadovist par kg de poids corporel) pour toutes les indications (cf Indications).; L’utilisation de Gadovist n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 7 ans en raison de données insuffisantes sur l’élimination du gadobutrol dans le groupe d’âge de 2 à 6 ans.; L’utilisation de Gadovist n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 2 ans en raison de données insuffisantes sur la sécurité et l’efficacité du produit pour cette population.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

L’injection de Gadovist dans des veines de petit calibre peut provoquer des effets indésirables tels que rougeur et gonflement.

Les mesures de sécurité habituelles en IRM, en particulier l’éviction de tout matériel ferromagnétique s’appliquent à l’emploi de Gadovist.

Réactions d’hypersensibilité :: Des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactoïdes pouvant aller jusqu’au choc, ont été observées après l’administration de Gadovist. Pour pouvoir parer immédiatement à une situation d’urgence, les médicaments et équipements nécessaires (par exemple canule d’intubation trachéale et respirateur) doivent être à portée de main.; Les réactions d’hypersensibilité ne sont pas prévisibles ; cependant, une hypersensibilité est susceptible de se produire plus souvent chez les patients présentant un terrain allergique que chez les autres. Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes retardées (de quelques heures à plusieurs jours) ont été observées.

Maladie cardiovasculaire sévère :

Chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère, Gadovist ne doit être utilisé qu’après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, les données disponibles à ce jour étant limitées.

Gadovist doit être utilisé avec précaution chez les patients :

présentant un syndrome congénital d’allongement de l’intervalle QT ou des antécédents familiaux de syndrome congénital d’intervalle QT long,
ayant présenté des arythmies après la prise de médicaments prolongeant la repolarisation cardiaque,
prenant actuellement des médicaments connus pour prolonger la repolarisation cardiaque comme les anti-arythmiques de classe III (ex : amiodarone, sotalol).

Il n’est pas exclu que Gadovist puisse provoquer des arythmies et des torsades de pointe chez certains patients (cf Sécurité préclinique).

Hypokaliémie :: Gadovist ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une hypokaliémie non corrigée.

Insuffisance rénale :: Aucune altération de la fonction rénale n’a été observée au cours des essais cliniques menés sur un nombre limité de patients. Les données sont trop limitées pour exclure une possible toxicité rénale ou l’aggravation d’une insuffisance rénale.; Chez les patients en insuffisance rénale sévère, le rapport bénéfice/risque doit être évalué soigneusement car l’élimination du produit de contraste est retardée.; La fonction rénale des patients, en particulier ceux âgés de plus de 65 ans, doit être évaluée à partir de l’analyse des données cliniques et/ou des examens de laboratoire.; Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés après injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance estimée de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m²) ou chez des patients en période pré ou postopératoire de transplantation hépatique et présentant une insuffisance rénale, quel qu’en soit le degré de sévérité.; Étant donné qu’il est possible que des cas de FSN surviennent avec Gadovist, ce produit ne doit être utilisé chez ces patients qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque, et que si le diagnostic ne peut être obtenu par d’autres moyens que l’imagerie à résonance magnétique avec injection de gadolinium.; Chez les patients régulièrement hémodialysés, la réalisation d’une hémodialyse peu de temps après l’administration de Gadovist peut s’avérer utile pour éliminer le produit.; Cependant, chez les patients hémodialysés ou non, il n’a pas été établi que l’hémodialyse puisse prévenir le risque de FSN ni la traiter.

Troubles épileptiques :: Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium, des précautions particulières s’imposent chez les patients à seuil épileptogène bas.

INTERACTIONS

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n’existe aucune donnée appropriée concernant l’utilisation de gadobutrol chez la femme enceinte.

Chez l’animal, l’administration réitérée de gadobutrol à des doses toxiques pour les mères (8 à 17 fois la dose à visée diagnostique) a entraîné un retard de développement et une mortalité embryonnaire, mais ne s’est pas avérée tératogène. Le risque d’une injection unique chez la femme enceinte n’est pas connu.

En conséquence, Gadovist ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf en cas d’absolue nécessité.

Le passage de Gadovist dans le lait maternel n’a pas été évalué à ce jour dans l’espèce humaine. Des données obtenues chez l’animal indiquent que de faibles quantités de gadobutrol (moins de 0,01 % de la dose injectée) sont excrétées dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu pendant au moins 24 heures après l’administration de gadobutrol.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables sont rares (>= 1/10 000 à < 1/1000) à peu fréquents (>= 1/1000 à < 1/100).

La liste ci-dessous présente les effets indésirables selon la classification par organe MedDRA (MedDRA SOCs).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables issus des données des essais cliniques (étude chez plus de 2900 patients) :

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : céphalées, étourdissements, paresthésie, dysgueusie.
Rare : parosmie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rare : dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : nausées.
Rare : vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : urticaire, rash.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : vasodilatation.
Rare : hypotension.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Peu fréquent : douleurs au point d’injection, réaction au point d’injection.

Affections du système immunitaire :

Rare : réaction anaphylactoïde.

Effets indésirables supplémentaires rapportés spontanément en période post-commercialisation :

Affections cardiaques :

Rare : arrêt cardiaque, tachycardie.

Affections du système nerveux :

Rare : perte de conscience, convulsions.

Affections oculaires :

Rare : conjonctivite, oedème palpébral.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rare : arrêt respiratoire, bronchospasme, cyanose, oedème oropharyngé, toux, éternuements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : oedème facial, hyperhidrose, prurit, érythème.

Affections vasculaires :

Rare : collapsus circulatoire, rougeur.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Rare : sensation de chaleur, malaise, fibrose systémique néphrogénique (FSN).

Affections du système immunitaire :

Rare : choc anaphylactoïde.

La terminologie MedDRA la plus appropriée est utilisée pour décrire une certaine réaction et ses synonymes ainsi que les conditions qui y sont associées.

Information supplémentaire de tolérance :: Des sensations de courte durée, légères à modérées, de froid ou de chaleur ou de douleurs au point d’injection ont été peu fréquemment observées lors de la ponction veineuse ou de l’administration du produit de contraste.; L’extravasation de Gadovist peut provoquer des douleurs tissulaires pouvant durer plusieurs minutes.; Des réactions d’hypersensibilité (par exemple urticaire, rash, vasodilatation) ont été peu fréquemment rapportées et ont été d’intensité légère à modérée. Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes pouvant aller jusqu’au choc peuvent survenir. Des réactions anaphylactoïdes retardées (de quelques heures à plusieurs jours) ont été observées rarement (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Les réactions d’hypersensibilité sont plus fréquentes chez les patients présentant un terrain allergique.

SURDOSAGE

La dose journalière maximale testée chez l’homme est de 1,5 mmol de gadobutrol par kg de poids corporel.

Aucun signe d’intoxication par surdosage n’a été observé à ce jour en clinique.

A cause des effets potentiels de Gadovist sur la repolarisation cardiaque en cas de surdosage, des troubles du rythme sont possibles. Une surveillance cardiovasculaire (incluant un ECG) et un contrôle de la fonction rénale sont recommandés à titre de précaution.En cas de surdosage chez les patients présentant une insuffisance rénale, Gadovist peut être éliminé de l’organisme par dialyse extracorporelle. Après 3 séances d’hémodialyse, environ 98 % de l’agent sont éliminés du corps.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : produit de contraste paramagnétique (code ATC : V08CA09).

L’effet de rehaussement du contraste est dû au gadobutrol, un complexe non ionique associant du gadolinium (III) et un ligand macrocyclique, l’acide dihydroxy-hydroxyméthylpropyl-tétra-azacyclododécane-triacétique (butrol).

Aux doses utilisées en clinique, le gadobutrol entraîne un raccourcissement des temps de relaxation des protons dans l’eau tissulaire. A 0,47 T (20 MHz), pH 7 et 40 °C, l’effet paramagnétique (relaxivité), déterminé par l’effet du produit sur le temps de relaxation longitudinale des protons dans l’eau (T₁) est d’environ 3,6 l/mmol/s et le temps de relaxation spin-spin (T₂) est d’environ 4 l/mmol/s. Dans un intervalle allant de 0,47 à 2,0 Tesla, la relaxivité ne dépend que légèrement de l’intensité du champ magnétique.

Comme le gadobutrol ne franchit pas la barrière hématoencéphalique intacte, il ne s’accumule pas dans le tissu cérébral sain ni dans les lésions ne s’accompagnant pas d’une lésion de la barrière hématoencéphalique.

Quand les concentrations tissulaires locales de gadobutrol sont élevées, l’effet sur T₂ aboutit à une atténuation de l’intensité du signal.

Dans une étude pivot de phase III sur le foie, la sensibilité moyenne combinée pré et post-contraste en IRM, pour les patients traités par Gadovist, a été de 79 % et la spécificité a été de 81 % pour la détection des lésions et la classification des lésions hépatiques malignes suspectes (analyse par patients).

Dans une étude pivot de phase III sur le rein, la sensibilité moyenne a été de 91 % (analyse par patients) et de 85 % (analyse par lésions) pour la classification des lésions rénales malignes ou bénignes. La spécificité moyenne a été de 52 % dans l’analyse basée sur les patients et de 82 % dans l’analyse basée sur les lésions.

L’augmentation de la sensibilité de l’IRM sans contraste à l’IRM combinée pré et post-contraste, pour les patients traités par Gadovist, a été de 33 % dans l’étude sur le foie (analyse basée sur les patients) et 18 % dans l’étude sur le rein (analyse basée sur les patients et analyse basée sur les lésions). L’augmentation de la spécificité de l’IRM sans contraste à l’IRM combinée pré et post-contraste, a été de 9 % dans l’étude sur le foie (analyse basée sur les patients) alors qu’il n’y a pas eu d’augmentation de la spécificité dans l’étude sur le rein (analyse par patients et par lésions).

L’ensemble des résultats sont des résultats moyens obtenus par lecture en aveugle lors d’études cliniques.

Une étude de phase I/III, à dose unique, menée chez 140 enfants (âgés de 2 à 17 ans) pour lesquels une IRM du système nerveux central, du foie et des reins ou une angiographie était prévue, a été effectuée. L’efficacité du diagnostic et l’amélioration de la confiance du diagnostic ont été démontrées pour tous les paramètres évalués dans cette étude et il n’y avait pas de différence entre les groupes d’âge. Gadovist a été bien toléré dans cette étude avec un profil de sécurité du gadobutrol identique à celui de l’adulte.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le gadobutrol injecté par voie intraveineuse se distribue rapidement dans le compartiment extracellulaire. Son taux de liaison aux protéines plasmatiques est négligeable.

Chez l’homme, les paramètres pharmacocinétiques du gadobutrol sont proportionnels à la dose. Jusqu’à 0,4 mmol/kg de gadobutrol, la concentration plasmatique diminue, après la phase initiale de distribution, avec une demi-vie terminale moyenne de 1,8 heure (entre 1,3 et 2,1 heures), identique à la vitesse d’élimination rénale. Les concentrations plasmatiques moyennes de gadobutrol, mesurées à la 2^e et 60^e minutes après l’injection de 0,1 mmol/kg, ont été respectivement de 0,59 mmol/l et 0,3 mmol/l.

Plus de 50 % de la dose sont éliminés dans les urines en l’espace de 2 heures et plus de 90 % (ou 92 %) en l’espace de 12 heures. A la dose de 0,1 mmol de gadobutrol par kg, 100,3 % ± 2,6 de la dose (en moyenne) sont excrétés dans les 72 heures suivant l’administration. Chez les sujets sains, la clairance rénale du gadobutrol est de 1,1 à 1,7 ml/min/kg, c’est-à-dire comparable à la clairance rénale de l’inuline, ce qui indique que le gadobutrol est essentiellement éliminé par filtration glomérulaire.

L’excrétion fécale représente moins de 0,1 % de la dose.

Aucun métabolite n’est détecté dans le plasma ni dans les urines.

Une étude de phase I/III, à dose unique, menée chez 140 enfants (âgés de 2 à 17 ans) pour lesquels une IRM du système nerveux central, du foie et des reins ou une angiographie était prévue, a été effectuée. L’étude a démontré que le profil pharmacocinétique global du gadobutrol chez les enfants de plus de 6 ans est identique à celui des adultes. Pour les enfants de moins de 7 ans, il n’existe pas, à ce jour, de données suffisantes sur l’élimination du gadobutrol.

Les paramètres pharmacocinétiques tels que la clairance totale (Cltot), l’aire sous la courbe (AUC) et le volume de distribution (V) ont augmenté avec le poids corporel. Ni l’âge, ni le sexe n’ont montré d’effet additionnel indépendant sur la pharmacocinétique. La quantité de gadobutrol excrétée dans l’urine dans les 6 heures suivant l’injection était de 77 % (en moyenne) de la dose administrée, confirmant ainsi l’excrétion rénale rapide du gadobutrol même chez la population pédiatrique.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques, provenant des essais pharmacologiques classiques de tolérance, de toxicité à doses réitérées et de génotoxicité, n’ont mis en évidence aucun signe évocateur d’un risque quelconque chez l’homme.

Les études animales de toxicité sur la reproduction à doses réitérées ont révélé un retard de développement embryonnaire chez le rat et une augmentation de la mortalité embryonnaire chez le singe et le lapin recevant des doses toxiques pour les mères (8 à 17 fois la dose à visée diagnostique). On ignore si ces effets peuvent également se produire après l’injection d’une dose unique.

Les effets cardiovasculaires observés chez l’animal (chien) à des doses similaires (0,25 mmol/kg) ou supérieures (1,25 mmol/kg) à la dose maximale en clinique sont une augmentation transitoire et dose-dépendante de la pression artérielle (respectivement 5 % et 10 % par rapport au soluté témoin physiologique) et de la contractilité du myocarde (respectivement 5 % et 16 % par rapport au soluté témoin physiologique).

Les études pharmacologiques de tolérance cardiovasculaire ainsi que les études de phase I donnent des indications sur le potentiel de Gadovist à bloquer les canaux potassiques cardiaques et sur un effet sur la repolarisation cardiaque lorsqu’il est administré à des doses 3 à 8 fois supérieures aux doses normales chez les patients. Par conséquent, la possibilité que Gadovist puisse causer des torsades de pointes chez un patient particulier ne peut être exclue.

INCOMPATIBILITÉS

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Pas de précaution particulière de conservation.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Toute solution de produit de contraste restant après un examen doit être jetée.

Tout produit ou matériel inutilisé sera éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400937014243 (2003, RCP rév 05.11.2009) 7,5 ml.
	3400936080386 (2003, RCP rév 05.11.2009) 15 ml.


Prix :	61.52 euros (1 ser à 7,5 ml).
	113.80 euros (1 ser à 15 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

BAYER SANTÉ
Parc Eurasanté
220, av de la Recherche. 59373 Loos cdx
Standard : Tél : 03 28 16 34 00
Pharmacovigilance :
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