CYMBALTA®

duloxétine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule gastrorésistante à 30 mg (corps blanc opaque, imprimé « 30 mg », et coiffe bleu opaque, imprimée « 9543 ») : Boîtes de 7 ou de 28, sous plaquettes thermoformées.

Gélule gastrorésistante à 60 mg (corps vert opaque, imprimé « 60 mg », et coiffe bleu opaque, imprimée « 9542 ») : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.

Modèle hospitalier : Boîte de 100 (emballage multiple de 5 boîtes de 20 gélules), sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p gélule
Duloxétine (DCI) chlorhydrate exprimé en duloxétine	30 mg
ou	60 mg

Excipients (communs) : hypromellose, succinate d’acétate d’hypromellose, saccharose, sucre en microbilles, talc, dioxyde de titane E 171, triéthylcitrate. Enveloppe de la gélule : gélatine, laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane E 171, indigotine E 132, oxyde de fer jaune E 172 (gélule à 60 mg) ; encre verte comestible (gélule à 30 mg) : oxyde de fer noir synthétique E 172, oxyde de fer jaune synthétique E 172, propylène glycol, shellac ; encre blanche comestible (gélule à 60 mg) : dioxyde de titane E 171, propylène glycol, shellac, povidone.

Teneur en saccharose : 8,6 mg/gél à 30 mg ; 17,2 mg/gél à 60 mg.

INDICATIONS

Traitement du trouble dépressif majeur.
Traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique.
Traitement du trouble anxiété généralisée.

Cymbalta est indiqué chez l’adulte.

Pour plus d’informations, cf Pharmacodynamie.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Trouble dépressif majeur :
La posologie initiale et recommandée pour le maintien de la réponse est de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Des posologies supérieures à 60 mg par jour en une prise, jusqu’à une dose maximale de 120 mg par jour, ont été évaluées, en terme de sécurité d’emploi, lors des études cliniques. Toutefois, l’intérêt d’une augmentation posologique chez les patients ne répondant pas à la dose initiale recommandée n’est pas établi.
La réponse thérapeutique apparaît généralement après 2-4 semaines de traitement. Après obtention de l’effet thérapeutique attendu, il est recommandé de poursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir les rechutes. Chez les patients répondant à la duloxétine, et présentant des antécédents d’épisodes dépressifs majeurs répétés, la poursuite à long terme du traitement peut être envisagée, à une posologie de 60 à 120 mg/jour.
Trouble anxiété généralisée :
La posologie initiale recommandée chez les patients présentant un trouble anxiété généralisée est de 30 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Chez les patients ayant une réponse insuffisante, la dose devra être augmentée à 60 mg, qui est la dose d’entretien habituelle chez la plupart des patients.
Chez les patients présentant un trouble dépressif majeur associé, la posologie initiale comme d’entretien est de 60 mg une fois par jour (lire les recommandations de posologie ci-dessus).
Des doses allant jusqu’à 120 mg par jour se sont montrées efficaces et leur sécurité d’emploi a été évaluée dans des essais cliniques. Chez les patients présentant une réponse insuffisante à la dose de 60 mg, une augmentation de doses jusqu’à 90 mg ou 120 mg peut donc être envisagée. L’augmentation des doses doit être basée sur la réponse clinique et la tolérance.
Après consolidation de la réponse, il est recommandé de continuer le traitement pendant plusieurs mois afin d’éviter une rechute.
Douleur neuropathique diabétique périphérique :
La posologie initiale et d’entretien recommandée est de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. La sécurité d’utilisation de posologies supérieures à 60 mg une fois par jour, jusqu’à une dose maximale de 120 mg par jour, administrées en plusieurs prises équivalentes, a été évaluée au cours des essais cliniques. Les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle (cf Pharmacocinétique). De ce fait, chez certains patients, en cas de réponse insuffisante à la dose de 60 mg, la posologie pourra être augmentée.
La réponse au traitement devra être évaluée après 2 mois. Chez les patients ayant une réponse initiale insuffisante, une réponse au traitement au-delà de cette période est peu probable.
Le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement (au moins tous les 3 mois) : cf Pharmacodynamie.

Coût du traitement journalier : 1,15 euro(s) (gél à 60 mg, bte de 28) ; 1,52 euro(s) (gél à 30 mg, bte de 28).

Sujets âgés :: Aucune adaptation posologique sur la seule base de l’âge n’est nécessaire chez le sujet âgé. Cependant, comme pour tout médicament, la prudence s’impose chez le sujet âgé, principalement avec Cymbalta à la posologie de 120 mg par jour pour le trouble dépressif majeur, du fait de données limitées (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Enfants et adolescents :: L’utilisation de la duloxétine est déconseillée chez les enfants et les adolescents en raison de données de sécurité d’emploi et d’efficacité insuffisantes (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Insuffisance hépatique :: Cymbalta ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une pathologie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (cf Contre-indications, Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale :: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min). Cymbalta ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) : cf Contre-indications.

Arrêt du traitement :: L’arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l’arrêt du traitement par Cymbalta, la dose doit être progressivement diminuée sur une durée d’au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque de réactions de sevrage (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables). Si des symptômes non tolérables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé. Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythme plus progressif.

Mode d’administration :

Voie orale.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs, irréversibles : cf Interactions.
Maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (cf Pharmacocinétique).
Association à la fluvoxamine, à la ciprofloxacine ou à l’énoxacine (inhibiteurs puissants du CYP1A2), associations entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de duloxétine (cf Interactions).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.
L’instauration du traitement par Cymbalta est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension artérielle non équilibrée qui pourrait les exposer à un risque potentiel de crise hypertensive (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Épisodes maniaques et convulsions :: Cymbalta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un antécédent d’épisode maniaque ou un diagnostic de trouble bipolaire et/ou des convulsions.

Mydriase :: Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la duloxétine, Cymbalta doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une pression intra-oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.

Pression artérielle et fréquence cardiaque :: La duloxétine a été associée à une augmentation de la pression artérielle et à une hypertension artérielle cliniquement significative chez certains patients. Ceci peut être dû à l’effet noradrénergique de la duloxétine. Des cas de crise hypertensive ont été rapportés avec la duloxétine, en particulier chez des patients présentant une hypertension préexistante. Par conséquent, chez les patients présentant une hypertension artérielle et/ou une cardiopathie, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, particulièrement pendant le premier mois de traitement. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients dont l’état peut être aggravé par une augmentation de la fréquence cardiaque ou par une augmentation de la pression artérielle. La prudence est également de mise lorsque la duloxétine est associée à des médicaments pouvant perturber son métabolisme (cf Interactions). Chez les patients présentant une augmentation persistante de la pression artérielle au cours de leur traitement par la duloxétine, une diminution de la posologie ou un sevrage progressif devra être envisagé (cf Effets indésirables). Chez les patients présentant une hypertension non équilibrée, la duloxétine ne devra pas être prescrite (cf Contre-indications).

Insuffisance rénale :: Les concentrations plasmatiques de duloxétine augmentent chez les patients dialysés pour insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, cf Contre-indications. Pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, cf Posologie et Mode d’administration.

Utilisation en association avec d’autres antidépresseurs :: La prudence s’impose en cas d’utilisation de Cymbalta en association avec d’autres antidépresseurs. En particulier, l’association avec les IMAO sélectifs réversibles est déconseillée.

Millepertuis :: Lors de la prise concomitante de Cymbalta avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), les effets indésirables peuvent être plus fréquents.

Suicide :

Trouble dépressif majeur et trouble anxiété généralisée :
La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d’auto-agression et de suicide (événements de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’à obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels Cymbalta est prescrit peuvent également être associés à un risque accru d’événements de type suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un trouble dépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant de trouble dépressif majeur devront être appliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents d’événements de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé d’idées suicidaires ou de comportements suicidaires, et doivent faire l’objet d’un suivi étroit pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation des antidépresseurs dans des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseur par rapport à ceux recevant un placebo.
Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu après son arrêt (cf Effets indésirables). Une surveillance étroite des patients et en particulier ceux à haut risque devra accompagner le traitement médicamenteux spécialement au début du traitement et lors de changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller une quelconque aggravation clinique, l’apparition d’idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes surviennent.
Douleur neuropathique diabétique périphérique :
Comme pour les traitements d’action pharmacologique similaire (antidépresseurs), des cas isolés d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu après son arrêt. Concernant les facteurs de risque suicidaires dans la dépression, voir ci-dessus. Les médecins devront inciter les patients à signaler, à tout moment, toute pensée ou sentiment de détresse.

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans :: Aucune étude clinique n’a été réalisée en pédiatrie avec la duloxétine. L’utilisation de Cymbalta est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d’aucune donnée de tolérance à long terme chez l’enfant et l’adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Hémorragie :: Des cas de saignements anormaux, tels qu’ecchymoses, purpura et hémorragies gastro-intestinales ont été rapportés avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA). La prudence est de mise chez les patients prenant des anticoagulants et/ou des médicaments connus pour modifier la fonction plaquettaire, ainsi que chez les patients prédisposés aux saignements.

Hyponatrémie :: Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés lors de l’administration de Cymbalta, dont des cas avec une natrémie inférieure à 110 mmol/l. L’hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique (SIADH). La majorité des cas d’hyponatrémie concernait des patients âgés, notamment lorsqu’elle était associée à des antécédents récents, ou à un état prédisposant à un trouble de l’équilibre hydroélectrolytique. La prudence est de mise chez les patients ayant un risque augmenté d’hyponatrémie, comme les patients âgés, cirrhotiques, déshydratés ou traités par diurétiques.

Arrêt du traitement :: Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquents particulièrement lorsque l’arrêt est brutal (cf Effets indésirables). Dans les essais cliniques, les effets indésirables observés à l’arrêt brutal du traitement sont survenus chez environ 45 % des patients traités par Cymbalta et 23 % des patients traités par placebo.; Le risque de symptômes de sevrage observés sous ISRS et IRSNA peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie, ainsi que le rythme de diminution de la posologie. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont listées dans la rubrique Effets indésirables. Ces symptômes sont généralement d’intensité légère à modérée, mais peuvent être d’intensité sévère chez certains patients. Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivant l’arrêt du traitement, mais il y a eu de très rares cas d’apparition de ces symptômes chez les patients ayant oublié une prise par inadvertance. Ces symptômes sont généralement spontanément résolutifs et disparaissent habituellement en 2 semaines, même si chez certains patients, ils peuvent se prolonger (2-3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer la posologie de la duloxétine progressivement sur une durée d’au moins deux semaines, selon les besoins du patient (cf Posologie et Mode d’administration).

Sujets âgés :: Les données sur l’utilisation de Cymbalta à la posologie de 120 mg par jour chez les patients âgés présentant un trouble dépressif majeur sont limitées. Par conséquent, la prudence est recommandée chez le sujet âgé traité à la posologie maximale (cf Posologie et Mode d’administration, Pharmacocinétique). Les données sur l’utilisation de Cymbalta chez les patients âgés présentant un trouble anxiété généralisée sont limitées.

Akathisie/agitation psychomotrice :: L’utilisation de la duloxétine peut entraîner l’apparition d’une akathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante ou pénible et par le besoin d’être toujours en mouvement, auquel s’associe souvent une incapacité à rester assis ou debout immobile. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. L’augmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients qui développent ces symptômes.

Médicaments contenant de la duloxétine :: La duloxétine est disponible sous des noms de marque différents dans plusieurs indications (traitement de la douleur neuropathique diabétique, trouble dépressif majeur, trouble anxiété généralisée ainsi qu’incontinence urinaire d’effort). L’association de ces médicaments chez un même patient doit être évitée.

Hépatite/augmentation des enzymes hépatiques :: Des cas d’atteinte hépatique, incluant des augmentations sévères des enzymes hépatiques (> 10 fois la limite supérieure de la normale), des hépatites et des ictères, ont été rapportés avec la duloxétine (cf Effets indésirables). La plupart d’entre eux sont survenus au cours des premiers mois de traitement. L’atteinte hépatique était principalement de type cytolytique. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par d’autres médicaments associés à des atteintes hépatiques.

Saccharose :: Cymbalta en gélules gastrorésistantes contient du saccharose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares, comme une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance en saccharose-isomaltase, ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : en raison du risque de syndrome sérotoninergique, la duloxétine ne doit pas être associée avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs irréversibles, ni prescrit dans les 14 jours suivant l’arrêt d’un traitement par IMAO. Compte tenu de la demi-vie de la duloxétine, un délai d’au moins 5 jours doit être respecté après l’arrêt du traitement par Cymbalta avant d’initier un traitement par IMAO (cf Contre-indications).
Le risque de syndrome sérotoninergique est plus faible avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sélectifs réversibles, comme la moclobémide. Cependant, l’association de Cymbalta avec les IMAO sélectifs réversibles n’est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Inhibiteurs du CYP1A2 : le CYP1A2 étant impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l’utilisation concomitante de duloxétine avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 peut entraîner une augmentation des concentrations de la duloxétine. La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), puissant inhibiteur du CYP1A2, a diminué d’environ 77 % la clairance plasmatique apparente de la duloxétine et a multiplié par 6 l’aire sous la courbe (ASC0-t). En conséquence, Cymbalta ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (cf Contre-indications).
Médicaments du SNC : le risque lié à l’association de la duloxétine avec d’autres médicaments agissant sur le SNC n’a pas été systématiquement évalué, en dehors des cas décrits dans cette rubrique. En conséquence, la prudence s’impose en cas d’association de Cymbalta avec d’autres médicaments ou substances agissant sur le SNC, dont l’alcool et les sédatifs (par exemple benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).
Syndrome sérotoninergique : de rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez des patients traités par des Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine – ISRS (par exemple : paroxétine, fluoxétine) en association avec des médicaments sérotoninergiques. La prudence s’impose si Cymbalta est administré en même temps que des antidépresseurs sérotoninergiques comme les ISRS, les antidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine ou l’amitriptyline, le millepertuis (Hypericum perforatum), la venlafaxine ou les triptans, le tramadol, la péthidine et le tryptophane.

Effets de la duloxétine sur les autres médicaments :

Médicaments métabolisés par le CYP1A2 : la pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du CYP1A2, n’a pas été significativement modifiée lors de la coadministration de duloxétine (60 mg deux fois par jour).
Médicaments métabolisés par le CYP2D6 : la duloxétine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Lors de la coadministration de la duloxétine, à la dose de 60 mg deux fois par jour avec une dose unique de désipramine, un substrat du CYP2D6, l’aire sous la courbe (ASC) de la désipramine a été multipliée par 3. La coadministration de duloxétine (40 mg deux fois par jour) et de toltérodine augmente de 71 % l’aire sous la courbe (ASC), à l’équilibre, de la toltérodine (2 mg deux fois par jour) mais ne modifie pas la pharmacocinétique de son métabolite actif 5-hydroxy. Une adaptation de la posologie n’est donc pas justifiée. La prudence s’impose si Cymbalta est coadministré avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (rispéridone, antidépresseurs tricycliques tels que la nortriptyline, l’amitriptyline et l’imipramine), en particulier, s’ils présentent un index thérapeutique étroit (comme la flécaïne, la propafénone et le métoprolol).
Contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens : les résultats des études in vitro montrent que la duloxétine n’est pas un inducteur du CYP3A. Aucune étude spécifique d’interactions médicamenteuses n’a été conduite in vivo.
Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : la prudence est de mise lors de l’association de la duloxétine avec des anticoagulants oraux ou des antiagrégants plaquettaires en raison de l’augmentation potentielle du risque hémorragique liée à une interaction pharmacodynamique. De plus, des augmentations de l’INR ont été rapportées chez des patients traités par warfarine lors de la coadministration de duloxétine. Cependant, dans une étude de pharmacologie clinique chez des volontaires sains, l’administration concomitante de duloxétine et de warfarine n’a pas entraîné, à l’état d’équilibre, de modification cliniquement significative de l’INR par rapport aux valeurs initiales, ni des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine-R ou -S.

Effets des autres médicaments sur la duloxétine :

Antiacides et anti-H2 : la coadministration de la duloxétine avec des antiacides à base de sels d’aluminium et de magnésium, ou avec la famotidine, n’a pas eu d’effet significatif sur le taux ou le délai d’absorption de la duloxétine après administration orale d’une dose de 40 mg.
Inducteurs du CYP1A2 : les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les concentrations plasmatiques de la duloxétine étaient réduites environ de moitié chez les fumeurs comparativement à celles des non fumeurs.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de la duloxétine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction pour des taux d’exposition systémiques (aires sous la courbe) de duloxétine inférieurs à l’exposition maximale en clinique (cf Sécurité préclinique).

Le risque potentiel dans l’espèce humaine n’est pas connu.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation des ISRS au cours de la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bien qu’aucune étude n’ait exploré l’association entre HPPN et un traitement par IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étant donné le mécanisme d’action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).

Comme pour d’autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée par la duloxétine en fin de grossesse. Les symptômes de sevrage observés avec la duloxétine peuvent inclure hypotonie, tremblements, nervosité, difficulté à s’alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas sont survenus soit à la naissance, soit dans les jours suivant la naissance.

Cymbalta ne doit être administré pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques foetaux potentiels. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin en cas de grossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.

Allaitement :

Une étude menée chez 6 patientes en période de lactation (et qui n’allaitaient pas leurs enfants), a montré que la duloxétine était très faiblement excrétée dans le lait humain. La dose quotidienne estimée pour un nouveau-né exprimée en mg/kg est approximativement égale à 0,14 % de la dose maternelle (cf Pharmacocinétique). Comme la tolérance de la duloxétine n’est pas connue chez le nouveau-né, l’administration de Cymbalta est déconseillée pendant l’allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n’a évalué les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Un effet sédatif ainsi que des sensations vertigineuses peuvent néanmoins être associés à l’utilisation de Cymbalta. Les patients doivent être informés de la nécessité d’éviter les activités dangereuses comme la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines en cas de sédation ou de sensations vertigineuses.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité :: Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Cymbalta ont été : nausées, céphalées, sécheresse de la bouche, somnolence et sensations vertigineuses. Toutefois, la majorité des effets indésirables fréquents étaient d’intensité légère à modérée, débutant généralement en début de traitement et tendant à s’estomper malgré la poursuite du traitement.

Liste récapitulative des effets indésirables :

La liste ci-dessous présente les effets indésirables observés à partir de la notification spontanée et lors des études cliniques contrôlées versus placebo (incluant au total 6828 patients, 4199 sous duloxétine et 2629 sous placebo) conduites dans la dépression, le trouble anxiété généralisée et la douleur neuropathique diabétique.

Estimation de fréquence : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Infections et infestations :

Peu fréquent : laryngite.

Affections du système immunitaire :

Rare : réaction anaphylactique, manifestations d’hypersensibilité.

Affections endocriniennes :

Rare : hypothyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : baisse de l’appétit.
Peu fréquent : hyperglycémie (rapportée particulièrement chez les patients diabétiques).
Rare : déshydratation, hyponatrémie, SIADH⁽¹⁾.

Affections psychiatriques :

Fréquent : insomnie, agitation, baisse de la libido, anxiété, orgasmes anormaux, rêves anormaux.
Peu fréquent : idées suicidaires⁽²⁾⁽³⁾, troubles du sommeil, bruxisme, désorientation, apathie.
Rare : comportements suicidaires⁽²⁾⁽³⁾, manie, hallucinations, agressivité et colère⁽⁴⁾.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées (14,3 %), somnolence (10,7 %), sensations vertigineuses (10,2 %).
Fréquent : tremblements, paresthésies.
Peu fréquent : myoclonies, akathisie⁽³⁾, nervosité, trouble de l’attention, léthargie, dysgueusie, dyskinésie, syndrome des jambes sans repos, sommeil de mauvaise qualité.
Rare : syndrome sérotoninergique⁽¹⁾, convulsions⁽⁵⁾, agitation psychomotrice⁽¹⁾, symptômes extrapyramidaux⁽¹⁾.

Affections oculaires :

Fréquent : vision floue.
Peu fréquent : mydriase, troubles visuels.
Rare : glaucome.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Fréquent : acouphènes⁽⁵⁾.
Peu fréquent : vertiges, otalgies.

Affections cardiaques :

Fréquent : palpitations.
Peu fréquent : tachycardie, arythmie supraventriculaire, principalement à type de fibrillation auriculaire.

Affections vasculaires :

Fréquent : bouffées de chaleur.
Peu fréquent : hypertension⁽³⁾⁽⁶⁾, augmentation de la pression artérielle⁽⁶⁾, froideur des extrémités, hypotension orthostatique⁽⁷⁾, syncope⁽⁷⁾.
Rare : crise hypertensive⁽¹⁾⁽⁶⁾.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : bâillements.
Peu fréquent : gêne pharyngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées (24,3 %), sécheresse de la bouche (12,8 %).
Fréquent : constipation, diarrhée, vomissements, dyspepsie, flatulence.
Peu fréquent : hémorragie gastro-intestinale⁽³⁾, gastroentérite, éructation, gastrite.
Rare : stomatite, halitose, émission de sang dans les selles.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines), hépatite⁽⁶⁾, atteinte hépatique aiguë.
Rare : insuffisance hépatique⁽¹⁾, ictère⁽¹⁾.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : hypersudation, éruption cutanée.
Peu fréquent : sueurs nocturnes, urticaire, dermatite de contact, sueurs froides, réactions de photosensibilité, augmentation de la tendance aux ecchymoses.
Rare : syndrome de Stevens-Johnson⁽¹⁾, oedème de Quincke⁽¹⁾.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : douleurs musculosquelettiques, tension musculaire, spasmes musculaires.
Peu fréquent : contractions musculaires.
Rare : trismus.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : rétention urinaire, dysurie, retard mictionnel, nocturie, polyurie, baisse du débit urinaire.
Rare : odeur anormale de l’urine.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquent : dysfonction érectile.
Peu fréquent : trouble de l’éjaculation, éjaculation retardée, dysfonctionnement sexuel, hémorragie gynécologique.
Rare : symptômes ménopausiques, galactorrhée, hyperprolactinémie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : fatigue, douleur abdominale.
Peu fréquent : douleur thoracique⁽³⁾, sensations anormales, sensation de froid, soif, frissons, malaise, sensation de chaud, trouble de la marche.

Investigations :

Fréquent : perte de poids.
Peu fréquent : prise de poids, augmentation de la créatinine phosphokinase (CPK).
Rare : hypercholestérolémie.

⁽¹⁾ Fréquence estimée sur la base des effets indésirables rapportés lors de la surveillance après commercialisation ; non observés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo.

⁽²⁾ Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par la duloxétine ou juste après son arrêt (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

⁽³⁾ Pas de différence statistiquement significative par rapport au placebo.

⁽⁴⁾ Des cas d’agressivité et de colère ont été rapportés, en particulier en début de traitement ou après son arrêt.

⁽⁵⁾ Des cas de convulsions et d’acouphènes ont également été rapportés après arrêt du traitement.

⁽⁶⁾ Cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

⁽⁷⁾ Des cas d’hypotension orthostatique et de syncope ont été rapportés particulièrement en début de traitement.

Description d’effets indésirables spécifiques :: L’arrêt du traitement par duloxétine (particulièrement s’il est brutal) induit fréquemment des symptômes de sevrage. Les réactions de sevrage le plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésie), troubles du sommeil (incluant insomnies et rêves agités), fatigue, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, céphalées, irritabilité, diarrhée, hyperhidrose et vertiges.; Généralement, pour les ISRS et les IRSNA, ces symptômes sont d’intensité légère à modérée et spontanément résolutifs, bien qu’ils puissent être d’intensité sévère et/ou se prolonger chez certains patients. Il est donc conseillé de diminuer progressivement les doses lorsque le traitement par duloxétine n’est plus nécessaire (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).; Lors de la phase aiguë de 12 semaines de trois essais cliniques étudiant la duloxétine chez les patients souffrant de douleur neuropathique diabétique, des augmentations faibles, mais statistiquement significatives de la glycémie à jeun ont été observées chez les patients sous duloxétine. La valeur de l’HbA1c est restée stable chez les patients traités par placebo et chez les patients traités par duloxétine. Dans la phase d’extension de ces essais, qui s’est prolongée jusqu’à 52 semaines, la valeur de l’HbA1c a augmenté dans les groupes duloxétine et traitement usuel, mais l’augmentation moyenne était de 0,3 % plus importante dans le groupe duloxétine. Il y a eu également une faible augmentation de la glycémie à jeun et du cholestérol total dans le groupe duloxétine alors que les tests en laboratoire montrent une légère diminution de ces paramètres dans le groupe traitement usuel.; L’intervalle QT, corrigé en fonction de la fréquence cardiaque, chez les patients sous duloxétine n’était pas différent de celui observé chez les patients sous placebo. La mesure des intervalles QT, PR, QRS ou QTcB n’a montré aucune différence cliniquement significative entre les groupes duloxétine et placebo.

SURDOSAGE

Des cas de surdosage de duloxétine, seule ou en association avec d’autres médicaments, à la dose de 5400 mg ont été rapportés. Des cas de décès sont survenus, principalement lors de surdosages polymédicamenteux, mais également lors de surdosages avec la duloxétine seule à une dose d’environ 1000 mg. Les signes et symptômes d’un surdosage (duloxétine seule ou en association avec d’autres médicaments) incluaient somnolence, coma, syndrome sérotoninergique, convulsions, vomissements et tachycardie.

On ne connaît pas d’antidote spécifique à la duloxétine, mais en cas d’apparition d’un syndrome sérotoninergique, un traitement spécifique peut être envisagé (comme la cyproheptadine et/ou le contrôle de la température). La liberté des voies aériennes supérieures devra être assurée. Une surveillance cardiovasculaire et des constantes vitales est recommandée en complément d’un traitement symptomatique approprié. Un lavage gastrique peut être indiqué s’il est effectué peu de temps après l’ingestion, ou chez les patients symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour limiter l’absorption. La duloxétine ayant un grand volume de distribution, il est peu probable que la diurèse forcée, l’hémodialyse et l’exsanguinotransfusion puissent être bénéfiques.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Autres antidépresseurs (code ATC : N06AX21).

Mécanisme d’action :: La duloxétine est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA). Elle inhibe faiblement la recapture de la dopamine et n’a pas d’affinité significative pour les récepteurs histaminiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétine augmente de façon dose-dépendante les taux extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline dans différentes zones du cerveau chez l’animal.

Effets pharmacodynamiques :: La duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèles précliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et a atténué le comportement algique dans un modèle de douleur persistante. L’action inhibitrice de la duloxétine sur la douleur résulterait de la potentialisation des voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau du système nerveux central.

Efficacité clinique et sécurité d’emploi :

Trouble dépressif majeur :: Cymbalta a fait l’objet d’un programme clinique incluant 3158 patients (soit une exposition de 1285 patients-années) présentant un trouble dépressif majeur (critères DSM-IV). L’efficacité de Cymbalta à la posologie recommandée de 60 mg, une fois par jour, a été démontrée dans les trois études à court terme, randomisées, contrôlées en double insu versus placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés présentant un trouble dépressif majeur. D’une façon générale, l’efficacité de Cymbalta a été démontrée à des doses journalières comprises entre 60 et 120 mg dans cinq des sept études cliniques à dose fixe, randomisées, en double insu, contrôlées versus placebo, conduites chez des patients adultes non hospitalisés présentant un trouble dépressif majeur.; Cymbalta a démontré une supériorité statistique versus placebo mesurée par l’amélioration du score total sur l’échelle de dépression de Hamilton (HAMD-17), qui prend en compte à la fois les symptômes émotionnels et somatiques de la dépression. Les taux de réponse et de rémission étaient statistiquement significativement plus élevés avec Cymbalta que sous placebo. Seul un petit nombre des patients inclus dans les études cliniques pivots présentait une dépression sévère (HAMD > 25 à l’inclusion).; Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert de 12 semaines par Cymbalta 60 mg, une fois par jour, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans le groupe Cymbalta 60 mg une fois par jour, soit dans le groupe placebo. Cymbalta, à la dose de 60 mg une fois par jour, a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo sur le critère primaire d’évaluation qui était la prévention des rechutes, mesurée par le délai de rechute (p = 0,004). L’incidence des rechutes pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 17 % sous duloxétine et de 29 % sous placebo.; Au cours d’un traitement de 52 semaines contrôlé en double insu versus placebo, les patients présentant un trouble dépressif majeur récidivant et traités par duloxétine avaient une période asymptomatique significativement plus longue (p < 0,001) comparé aux patients recevant un placebo. Tous les patients avaient précédemment répondu à la duloxétine au cours d’un traitement en ouvert avec la duloxétine (28 à 34 semaines) à une dose de 60 à 120 mg/jour. Durant la phase de traitement de 52 semaines contrôlée en double insu versus placebo, 14,4 % des patients traités par duloxétine et 33,1 % des patients recevant un placebo ont présenté une réapparition de leurs symptômes dépressifs (p < 0,001).; L’effet de Cymbalta à la posologie de 60 mg une fois par jour chez les patients âgés déprimés (>= 65 ans) a été spécifiquement examiné dans une étude qui a montré une différence statistiquement significative dans la réduction du score sur l’échelle HAMD-17 chez les patients traités par la duloxétine comparés à ceux sous placebo. La tolérance à Cymbalta à la posologie de 60 mg une fois par jour chez les patients âgés a été comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes. Toutefois, les données sur les personnes âgées exposées à la posologie maximale (120 mg par jour) sont limitées et par conséquent, la prudence s’impose dans cette population.

Trouble anxiété généralisée :: Cymbalta a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo dans les cinq études menées, dont quatre études à court terme randomisées, contrôlées en double insu versus placebo et une étude de prévention des rechutes chez des patients adultes présentant un trouble anxiété généralisée.; Cymbalta a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo mesurée par l’amélioration du score total sur l’échelle d’anxiété de Hamilton (HAM-A) et par le score de handicap fonctionnel global sur l’échelle de handicap de Sheehan (Sheehan Disability Scale, SDS). Les taux de réponse et de rémission étaient également plus élevés avec Cymbalta par rapport au placebo. Cymbalta a montré des résultats d’efficacité similaires à ceux de la venlafaxine en terme d’amélioration du score total sur la HAM-A.; Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert de 6 mois par Cymbalta, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans un groupe Cymbalta, soit dans un groupe placebo. Cymbalta 60 mg à 120 mg, une fois par jour, a démontré une supériorité au placebo statistiquement significative (p < 0,001) pour la prévention des rechutes, mesurée par le délai de rechute. L’incidence des rechutes pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 14 % sous Cymbalta et de 42 % sous placebo.

Douleur neuropathique diabétique périphérique :: L’efficacité de Cymbalta comme traitement de la douleur neuropathique diabétique a été démontrée par deux essais randomisés de 12 semaines, en double aveugle versus placebo, à dose fixe, chez des adultes (âgés de 22 à 88 ans) souffrant de douleur neuropathique diabétique depuis au moins 6 mois. Les patients répondant aux critères de diagnostic de trouble dépressif majeur ont été exclus de ces essais. Le critère d’évaluation principal était la moyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 heures. La douleur était recueillie quotidiennement par les patients dans des carnets sur une échelle de Likert à 11 points.; Dans les deux études, Cymbalta à 60 mg une fois par jour et 60 mg deux fois par jour a significativement réduit la douleur par rapport au placebo. L’effet était perceptible chez certains patients dès la 1^re semaine de traitement. Il n’y a pas eu de différence significative d’amélioration moyenne entre les deux bras de traitement actif. Une réduction de la douleur d’au moins 30 % a été notée chez environ 65 % des patients traités par la duloxétine contre 40 % des patients sous placebo. Une diminution de la douleur d’au moins 50 % a été retrouvée chez 50 % des patients traités par la duloxétine et 26 % des patients sous placebo. Les taux de réponse clinique (50 % ou plus d’amélioration de la douleur) ont été analysés en fonction de l’apparition ou non d’un état de somnolence pendant le traitement. Chez les patients non somnolents, la réponse clinique a été observée chez 47 % des patients recevant de la duloxétine et chez 27 % des patients sous placebo. Les taux de réponse clinique chez les patients présentant un état de somnolence ont été de 60 % dans le bras duloxétine et 30 % dans le bras placebo. Les patients chez lesquels la douleur n’a pas diminué de 30 % au cours des 60 premiers jours de traitement ont été considérés comme ne pouvant pas atteindre ce niveau d’amélioration en poursuivant le traitement.; Dans une étude en ouvert à long terme non contrôlée, chez les patients répondeurs à un traitement de 8 semaines avec Cymbalta 60 mg une fois par jour, la réduction de la douleur mesurée par la variation de l’item douleur moyenne sur 24 heures du Brief Pain Inventory (BPI) était maintenue pendant une période supplémentaire de 6 mois.

Population pédiatrique :: L’Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Cymbalta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du trouble dépressif majeur, la douleur neuropathique diabétique périphérique et le trouble anxiété généralisée. Cf Posologie et Mode d’administration pour les informations concernant l’utilisation pédiatrique.

PHARMACOCINÉTIQUE

La duloxétine est administrée sous forme d’un seul énantiomère. La duloxétine est principalement métabolisée par oxydation (CYP1A2 et enzyme polymorphe CYP2D6), puis par conjugaison. Les données de pharmacocinétique mettent en évidence une importante variabilité inter-individuelle (de l’ordre de 50 % à 60 %), en partie liée au sexe, à l’âge, à la consommation tabagique et au statut de métaboliseur du CYP2D6.

Absorption :: La duloxétine est bien absorbée après administration orale, avec une Cmax atteinte 6 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue par voie orale de la duloxétine varie de 32 % à 80 % (moyenne à 50 %). La prise d’aliments retarde l’apparition du pic de concentration de 6 à 10 heures et réduit de façon marginale le taux d’absorption (environ 11 %). Ces modifications n’ont aucune signification clinique.

Distribution :: La duloxétine est liée à 96 % environ aux protéines plasmatiques humaines. La duloxétine se lie à la fois à l’albumine et à l’alpha-1 glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques n’est pas modifiée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.

Métabolisme :: La duloxétine est fortement métabolisée et ses métabolites sont éliminés principalement dans les urines. Les deux cytochromes P450-2D6 et 1A2, sont responsables de la formation des deux principaux métabolites, le glucuroconjugué 4-hydroxyduloxétine et le sulfoconjugué 5-hydroxy,6-méthoxyduloxétine. D’après les études in vitro, les métabolites circulants de la duloxétine sont considérés comme pharmacologiquement inactifs. La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients « métaboliseurs lents » vis à vis du CYP2D6 n’a pas fait l’objet d’études spécifiques. Des données limitées laissent supposer que les taux plasmatiques de duloxétine sont plus élevés chez ces patients.

Élimination :: La demi-vie d’élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (en moyenne : 12 heures). Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la duloxétine varie de 22 l/h à 46 l/h (en moyenne : 36 l/h). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine s’étend de 33 à 261 l/h (en moyenne : 101 l/h).

Populations particulières :

Sexe : des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les hommes et les femmes (la clairance plasmatique apparente est approximativement 50 % plus faible chez les femmes). Néanmoins, ces différences pharmacocinétiques ne justifient pas de recommander une posologie plus faible chez la femme.
Age : des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les femmes jeunes et âgées >= 65 ans (chez les sujets âgés, l’aire sous la courbe augmente d’environ 25 % et la demi-vie est allongée d’environ 25 %), sans que ces différences ne soient suffisantes pour nécessiter des adaptations de la posologie. Cependant, la prudence s’impose en cas de traitement chez le sujet âgé (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).
Insuffisance rénale : les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) dialysés présentaient des valeurs de Cmax et d’aire sous la courbe (ASC), pour la duloxétine, deux fois plus élevées que les sujets sains. Les données pharmacocinétiques avec la duloxétine sont limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée.
Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique de la duloxétine est modifiée en cas d’atteinte hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Par rapport aux sujets sains, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79 %, la demi-vie terminale apparente était 2,3 fois plus longue et l’aire sous la courbe était 3,7 fois plus importante chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses métabolites n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère.
Femmes allaitantes : la distribution de la duloxétine a été étudiée chez 6 femmes en période d’allaitement et qui avaient accouché depuis au moins 12 semaines. La duloxétine est retrouvée dans le lait maternel, et les concentrations à l’équilibre dans le lait maternel sont équivalentes à environ un quart des concentrations plasmatiques. La quantité de duloxétine passant dans le lait maternel est approximativement de 7 µg/jour pour une posologie de 40 mg deux fois par jour. L’allaitement n’a pas influencé la pharmacocinétique de la duloxétine.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Aucun effet génotoxique, ni carcinogène n’a été observé lors des tests standards réalisés avec la duloxétine chez le rat.

Lors de l’étude de carcinogénicité chez le rat, il a été observé des cellules polynucléées au niveau du foie, en l’absence de toute autre anomalie histopathologique. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence clinique sont inconnus. Des souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans ont montré, à forte dose uniquement (144 mg/kg/jour), une augmentation de l’incidence des adénomes et des carcinomes hépatocytaires ; mais cet effet a été considéré comme secondaire à l’induction des enzymes microsomales hépatiques. On ignore si ces données chez la souris sont extrapolables à l’homme. Chez des rates recevant la duloxétine (45 mg/kg/jour), avant et pendant l’accouplement et en début de gestation, une diminution de la consommation de nourriture et du poids corporel, une perturbation du cycle oestral, une baisse du taux de naissances vivantes et de survie de la progéniture, et un retard de croissance chez les jeunes rats à des taux d’exposition systémique (aire sous la courbe ou ASC) estimés correspondre, au plus, à l’exposition maximale en clinique ont été rapportés. Dans une étude d’embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée de malformations cardiaques et du squelette a été observée à des taux d’exposition systémique (ASC) inférieurs à l’exposition maximale en clinique. Dans une autre étude testant une forte dose d’un sel différent de duloxétine, aucune malformation n’a été observée. Dans les études de toxicité prénatale/post-natale chez le rat, la duloxétine a induit des effets indésirables comportementaux chez les jeunes rats à des taux d’exposition systémique inférieurs (ASC) à l’exposition maximale en clinique.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/04/296/006 ; CIP 3400937023757 (RCP rév 27.01.2011) 7 gélules à 30 mg.
	EU/1/04/296/001 ; CIP 3400936586451 (RCP rév 27.01.2011) 28 gélules à 30 mg.
	EU/1/04/296/002 ; CIP 3400936586512 (RCP rév 27.01.2011) 28 gélules à 60 mg.
	EU/1/04/296/008 ; CIP 3400957077730 RCP (rév 27.01.2011) 100 gélules à 60 mg.


Prix :	5.71 euros (7 gélules à 30 mg).
	21.25 euros (28 gélules à 30 mg).
	32.12 euros (28 gélules à 60 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Non remboursable et non agréé Collect dans l’indication « Traitement du trouble anxiété généralisée ».
Modèle hospitalier : Collect.

LILLY FRANCE SAS
13, rue Pagès. 92158 Suresnes cdx
Standard : Tél : 01 55 49 34 34
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél : 01 55 49 32 51 ou N° Vert : 08 00 00 36 36
Fax : 01 55 49 33 07
Logistique produits :
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Site web : http://www.lilly.fr

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