DIACOMIT®

Teneur en sodium : 0,16 mg/gél à 250 mg ; 0,32 mg/gél à 500 mg.

Teneur en sodium : 0,11 mg/sach pdre à 250 mg ; 0,22 mg/sach pdre à 500 mg.

Teneur en aspartam : 2,5 mg/sach pdre à 250 mg ; 5 mg/sach pdre à 500 mg.

Teneur en sirop de glucose anhydre : 500 mg/sach pdre à 250 mg ; 1000 mg/sach pdre à 500 mg.

Teneur en sorbitol : 2,4 mg/sach pdre à 250 mg ; 4,8 mg/sach pdre à 500 mg.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
  
• Antécédents de psychose sous forme d’épisodes délirants.
  

• La carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital ne doivent pas être associés à Diacomit dans le traitement du syndrome de Dravet. La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d’apparition d’effets indésirables sous traitement par Diacomit (cf Posologie et Mode d’administration).
  
• En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l’appétit, nausées, vomissements) lors d’un traitement par Diacomit et valproate de sodium, le taux de croissance des enfants recevant cette association doit être surveillé étroitement.
  
• Une neutropénie peut être associée à l’administration de Diacomit, clobazam et valproate de sodium. La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par Diacomit. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six mois.
  
• La fonction hépatique doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par Diacomit. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois.
  
• Diacomit n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique, en raison de l’absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients.
  
• Le stiripentol est un inhibiteur des isoenzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450, et peut fortement augmenter les concentrations des médicaments métabolisés par celles-ci et accroître le risque d’effets indésirables (cf Interactions). Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase 1 du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4, et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres médicaments pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.
  
• Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d’un traitement par Diacomit.
  
• Diacomit poudre pour suspension buvable en sachet contient de l’aspartam, qui est une source de phénylalanine et peut donc être nocif chez les sujets phénylcétonuriques. Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (affection rare) ne doivent pas prendre ce médicament, car la formulation contient du glucose. Une petite quantité de sorbitol est présente parmi les composants d’aromatisation, et les patients atteints d’une intolérance congénitale au fructose ne doivent donc pas prendre ce médicament.
  

• L’influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie.
  
• L’effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de l’iso-enzyme CYP 3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’est pas connu. L’effet du stiripentol sur le métabolisme de ces médicaments n’est pas non plus connu.
  
• Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase 1 du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4, et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres médicaments pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.
  

• Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études in vitro et des essais cliniques. L’augmentation des concentrations à l’état d’équilibre lors de l’administration conjointe de Diacomit, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l’adulte et l’enfant, mais la variabilité interindividuelle est importante.
  
• Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4. Des interactions pharmacocinétiques d’origine métabolique peuvent donc être attendues avec d’autres médicaments. Ces interactions peuvent résulter en une augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables.
  
• La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol à des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP 2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole) ou 3A4 (par exemple inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels que astémizole et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine), en raison d’une augmentation du risque d’effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations supplémentaires concernant les antiépileptiques). Un contrôle des concentrations plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être nécessaire.
  
• Une administration conjointe avec des substrats de l’iso-enzyme CYP 3A4 dont l’indice thérapeutique est étroit doit être évitée en raison d’une forte augmentation du risque d’effets indésirables sévères.
  
• Les données sur l’inhibition potentielle de l’iso-enzyme CYP 1A2 sont limitées, et des interactions avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n’est pas recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais également un grand nombre d’aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (boissons de type cola par exemple), qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou le chocolat, qui contient des traces de théophylline.
  
• Le stiripentol ayant inhibé l’iso-enzyme CYP 2D6 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement obtenues dans le plasma, son association à des médicaments métabolisés par cette même iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques. Il s’agit notamment des produits suivants : bêtabloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des médicaments métabolisés par l’iso-enzyme CYP 2D6 quand cette dose est individuellement ajustée.
  

En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol :

• Alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle).
  
• Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil : accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque, et notamment de torsades de pointes.
  
• Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus) : augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme hépatique).
  
• Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.) : augmentation du risque d’effets indésirables dose-dépendants tels qu’une rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant).
  

• Midazolam, triazolam, alprazolam : les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’une diminution du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive.
  
• Théophylline, caféine : les concentrations plasmatiques de théophylline et de caféine peuvent augmenter en raison d’une inhibition du métabolisme hépatique de ces substances, ce qui peut aboutir à des manifestations de toxicité. Ces associations doivent être évitées.
  
• Chlorpromazine : le stiripentol potentialise l’effet dépresseur central de la chlorpromazine.
  
• Effets sur d’autres antiépileptiques : l’inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYP450 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (cf Posologie et Mode d’administration), valproate de sodium (cf Posologie et Mode d’administration), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anticonvulsivants avec risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anticonvulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.
  
• Topiramate :
  Lors de l’autorisation temporaire d’utilisation de Diacomit en France, le topiramate a été associé à Diacomit, au clobazam et au valproate de sodium chez 41 % des 230 patients. Aucune des observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration concomitante de stiripentol.
  
• Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l’inhibition de l’iso-enzyme CYP 2C19 ne devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit.
  
• Lévétiracétam : le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique d’origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’est donc à prévoir.
  

• Fréquent : Neutropénie. Une neutropénie persistante sévère disparaît habituellement de façon spontanée après l’arrêt de Diacomit.
  

• Très fréquent : Anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids (particulièrement en cas d’association au valproate de sodium).
  

• Très fréquent : Insomnie.
  
• Fréquent : Agressivité, irritabilité, troubles du comportement, comportement opposant, hyperexcitabilité, troubles du sommeil.
  

• Très fréquent : Somnolence, ataxie, hypotonie, dystonie.
  
• Fréquent : Hyperkinésie.
  

• Peu fréquent : Diplopie (en cas d’administration concomitante avec la carbamazépine).
  

• Fréquent : Nausées, vomissements.
  

• Peu fréquent : Photosensibilité, éruption, allergie cutanée, urticaire.
  

• Peu fréquent : Fatigue.
  

• Fréquent : Augmentation de la gammaGT (notamment en cas d’association à la carbamazépine et au valproate de sodium).
  
• Rare : Anomalies des tests de l’exploration fonctionnelle hépatique.
  

Groupe pharmacothérapeutique : Autres antiépileptiques (code ATC : N03AX17).

Chez l’animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des mammifères. Ce phénomène semble dû à l’inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’hippocampe du rat immature et augmentait la durée moyenne d’ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d’interactions pharmacocinétiques, le stiripentol potentialise l’effet d’autres anticonvulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium, phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP 450, notamment 3A4 et 2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique des autres antiépileptiques.

Les études pivots de Diacomit ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus, et présentant une EMSN.

Un programme d’autorisation temporaire d’utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d’au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez certains patients. La décision clinique d’administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint d’une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (cf Posologie et Mode d’administration).

Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d’autres antiépileptiques chez 41 enfants atteints d’une EMSN. Après une phase initiale d’un mois, le placebo (n = 20) ou le stiripentol (n = 21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse a été définie comme une diminution de plus de 50 % de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71 %) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5 %) dans le groupe placebo, sans disparition totale des crises (IC 95 % ; stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L’IC 95 % de la différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus élevée sous stiripentol (- 69 %) que sous placebo (+ 7 %, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité modérée (somnolence, diminution de l’appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet, 2000).

Ce médicament a obtenu une « autorisation conditionnelle ». Cela signifie que de nouvelles données sur ce médicament sont attendues, en particulier quant à l’efficacité du stiripentol en association à d’autres antiépileptiques à la dose maximale tolérée. Une étude est en cours en ce domaine. L’Agence européenne du médicament (EMEA) examinera chaque année les nouvelles informations sur le produit et le présent RCP sera actualisé si nécessaire.

Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires sains et des patients adultes.

Les études toxicologiques menées chez l’animal (rat, singe, souris) n’ont révélé aucun profil constant de toxicité, à l’exception d’une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non rongeurs. Cette observation semble imputable à une réponse adaptative à une charge métabolique hépatique élevée.

Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d’une étude chez la souris, mais non lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une dose toxique pour les mères (800 mg/kg/jour). Ces études ont été menées chez la souris et le lapin avant l’introduction des directives de Bonnes Pratiques de laboratoire. Les études des effets sur la fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et post-natal chez le rat n’ont révélé aucune observation particulière, à l’exception d’une diminution mineure de la survie des petits allaités par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/kg/jour (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). Les études du potentiel génotoxique n’ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène. Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, seule une faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les animaux traités par 200 ou 600 mg/kg/jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu 60 mg/kg/jour. Cette observation n’est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez les patients traités, en raison de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes hépatiques.

Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

Pas d’exigence particulière.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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