TORISEL®

1 ml de solution à diluer contient 25 mg de temsirolimus.

Diluant : polysorbate 80 (E 433), macrogol 400, éthanol anhydre.

Après dilution, la solution contient 10 mg/ml de temsirolimus (cf Modalités de manipulation et d’élimination).

Teneur en éthanol anhydre : 474 mg/flacon de solution à diluer ; 358 mg/flacon de diluant.

Une prémédication avec 25 à 50 mg de diphénhydramine en injection intraveineuse (ou un antihistaminique comparable) doit être instaurée environ 30 minutes avant le début de chaque perfusion de temsirolimus.

Le traitement par Torisel doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice clinique ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable. Aucun ajustement posologique n’est recommandé dans les populations étudiées (sexe, patients âgés).

Torisel doit être administré par perfusion intraveineuse (IV). Pour les instructions concernant la dilution et la préparation du médicament avant administration, cf Modalités de manipulation et d’élimination.

• Hypersensibilité au temsirolimus, à ses métabolites (notamment le sirolimus), au polysorbate 80 ou à l’un des excipients.
  
• L’utilisation du temsirolimus chez les patients atteints de lymphome des cellules du manteau présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n’est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  

• La fréquence et la sévérité des effets indésirables sont dose-dépendantes. Les patients recevant la dose initiale de 175 mg une fois par semaine pour le traitement du LCM doivent faire l’objet d’une étroite surveillance, afin de décider le cas échéant d’une réduction ou d’un espacement des doses.
  
• Population pédiatrique : l’utilisation du temsirolimus n’est pas recommandée chez les enfants en raison d’une insuffisance de données de tolérance.
  
• Population âgée : les résultats d’une étude de phase 3 dans le carcinome rénal montrent que les patients âgés (>= 65 ans) seraient plus à risque de développer certains effets indésirables, notamment des oedèmes, des diarrhées et des pneumonies. Les résultats d’une étude de phase 3 dans le lymphome des cellules du manteau montrent que les patients âgés (>= 65 ans) seraient plus à risque de développer certains effets indésirables, notamment : épanchement pleural, anxiété, dépression, insomnie, dyspnée, leucopénie, lymphopénie, myalgie, arthralgie, perte du goût, sensations vertigineuses, infection des voies respiratoires supérieures, mucite et rhinite.
  
• Altération de la fonction rénale : l’élimination du temsirolimus par les reins est négligeable, aucune étude n’a été réalisée chez des patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d’administration, Pharmacocinétique). Torisel n’a pas été étudié chez les patients sous hémodialyse.
  
• Insuffisance rénale : des cas d’insuffisance rénale (pouvant entraîner la mort) ont été observés chez des patients traités par Torisel pour un cancer rénal avancé et/ou avec une insuffisance rénale préexistante (cf Effets indésirables).
  
• Insuffisance hépatique :
  Le temsirolimus est éliminé principalement par le foie.
  
• Les résultats d’une étude d’escalade de doses en ouvert sur 112 sujets présentant des maladies malignes à un stade avancé et une fonction hépatique soit normale soit altérée ont montré qu’aucun ajustement posologique de temsirolimus n’est recommandé chez les patients ayant une numération plaquettaire de base >= 100 x 10⁹/l, avec un carcinome rénal avancé (CRA) et une insuffisance hépatique légère à modérée (bilirubine totale jusque 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] avec anomalie des ASAT, ou telle que définie selon la classe A ou B de Child-Pugh). Pour les patients avec un CRA et une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN avec anomalie des ASAT, ou telle que définie selon la classe C de Child-Pugh), la dose recommandée lorsque ces patients ont une numération plaquettaire de base >= 100 x 10⁹/l est de 10 mg IV une fois par semaine administrés en perfusion d’une durée de 30 à 60 minutes (cf Posologie et Mode d’administration).
  
• Saignements intracérébraux : les patients présentant des tumeurs du système nerveux central (tumeurs primaires du SNC ou métastases) et/ou recevant un traitement anticoagulant peuvent présenter un risque majoré de développer des saignements intracérébraux (pouvant entraîner la mort) lorsqu’ils reçoivent en même temps du temsirolimus.
  
• Thrombocytopénie et neutropénie : des cas de thrombocytopénie et/ou de neutropénie de grades 3 et 4 ont été observés dans l’essai clinique LCM (cf Effets indésirables). Les patients traités par temsirolimus qui développent une thrombocytopénie sont à plus haut risque de saignement, notamment d’épistaxis (cf Effets indésirables). Les patients traités par temsirolimus et souffrant initialement d’une neutropénie sont à risque de développer une neutropénie fébrile.
  
• Infections : une immunodépression est possible et la survenue d’infections, notamment d’infections opportunistes, doit faire l’objet d’une surveillance attentive. Chez les patients recevant une dose de 175 mg par semaine pour le traitement du LCM, les infections (notamment de grades 3 et 4) ont été substantiellement plus nombreuses comparativement à ceux recevant des doses inférieures et à ceux traités par une chimiothérapie conventionnelle.
  
• Cataractes : des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d’interféron-alpha.
  
• Hypersensibilité/réactions liées à la perfusion :
  Des réactions d’hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion (notamment des réactions mettant en jeu le pronostic vital et de rares réactions fatales) ont été associées à l’administration de temsirolimus. Ces réactions sont notamment à type de bouffées vasomotrices, douleur thoracique, dyspnée, hypotension, apnée, perte de conscience, hypersensibilité et anaphylaxie (cf Effets indésirables). Ces réactions peuvent survenir très précocement lors de la première perfusion mais peuvent également survenir lors des perfusions suivantes. Les patients doivent être surveillés précocement pendant la perfusion et un traitement symptomatique approprié doit être mis à disposition. La perfusion de temsirolimus doit être interrompue chez tous les patients ayant des réactions sévères à la perfusion et un traitement médical approprié doit être administré. Une évaluation du bénéfice-risque doit être faite avant de continuer le traitement par temsirolimus chez les patients ayant eu des réactions sévères ou mettant en jeu leur pronostic vital.
  
• En cas d’apparition d’une réaction d’hypersensibilité pendant la perfusion de Torisel en dépit de la prémédication, la perfusion doit être aussitôt interrompue et le patient maintenu en observation pendant un minimum de 30 à 60 minutes (selon la sévérité de la réaction). Le médecin pourra décider de reprendre le traitement après administration d’un antagoniste des récepteurs H1 (diphénhydramine ou antihistaminique comparable) et d’un antagoniste des récepteurs H2 (famotidine IV 20 mg ou ranitidine IV 50 mg) dans les 30 minutes précédant la reprise de la perfusion de Torisel. L’administration de corticoïdes peut être envisagée bien que l’efficacité du traitement corticoïde dans ce contexte n’ait pas été établie. La perfusion peut être reprise à un rythme plus lent (jusqu’à 60 minutes) et doit être achevée dans les six heures suivant la dilution de Torisel dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
  
• La prémédication des patients avec un antihistaminique H1 étant recommandée avant le début de la perfusion intraveineuse de temsirolimus, le temsirolimus sera utilisé avec prudence en cas d’antécédents d’hypersensibilité à cette classe d’antihistaminique ou de contre-indication médicale au traitement antihistaminique.
  
• Des réactions d’hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioedèmes, des dermatites exfoliatives et des vascularites, ont été associées à l’administration orale du sirolimus.
  
• Hyperglycémie/intolérance au glucose/diabète : les patients doivent être prévenus que le traitement avec Torisel peut être associé à une élévation de la glycémie chez les patients diabétiques et non diabétiques. Dans l’essai clinique de phase 3 dans le carcinome rénal, une hyperglycémie a été rapportée chez 26 % des patients comme événement indésirable. Dans l’essai clinique LCM, un essai clinique de phase 3 dans le lymphome des cellules du manteau, parmi les événements indésirables, une hyperglycémie a été rapportée chez 11 % des patients. Ce phénomène peut imposer l’instauration d’un traitement par insuline et/ou un agent hypoglycémiant ou l’augmentation de la dose habituelle de ces médicaments. Les patients seront informés qu’ils doivent signaler toute sensation de soif excessive ou toute augmentation du volume ou de la fréquence des mictions.
  
• Pneumopathie interstitielle : des cas de pneumonie interstitielle non spécifique, pouvant être fatale, ont été rapportés sous traitement par Torisel en perfusion IV une fois par semaine. Certains de ces patients étaient asymptomatiques ou avaient des symptômes mineurs, la pneumonie ayant été détectée par tomodensitométrie ou radiographie thoracique. D’autres présentaient des symptômes de type dyspnée, toux et fièvre. Certains patients ont nécessité l’arrêt de Torisel ou une corticothérapie et/ou une antibiothérapie, tandis que d’autres patients ont pu continuer le traitement sans autre intervention. Il est recommandé que les patients subissent une évaluation radiographique initiale par tomodensitométrie ou radiographie thoracique avant le début du traitement par Torisel. Des évaluations de suivi périodiques doivent être envisagées. Il est recommandé de suivre les patients avec attention pour la survenue de symptômes cliniques respiratoires ; les patients doivent être informés de signaler rapidement toute apparition ou aggravation de symptômes respiratoires. Si des symptômes respiratoires significatifs surviennent, envisager l’arrêt de l’administration de Torisel jusqu’à disparition des symptômes et amélioration des signes radiographiques liés à la pneumonie. Un traitement empirique par corticostéroïdes et/ou antibiotiques doit être envisagé.
  
• Hyperlipidémie : l’utilisation de Torisel a été associée à une élévation des triglycérides et du cholestérol sériques. Dans l’essai clinique carcinome rénal, des événements indésirables à type d’hyperlipidémie ont été observés chez 27 % des patients. Dans l’essai clinique LCM, une hyperlipidémie a été rapportée comme événement indésirable chez 9,3 % des patients. La survenue d’un tel événement peut nécessiter l’instauration d’un traitement hypolipémiant ou l’augmentation de la dose habituelle de ce traitement. Un dosage des triglycérides et du cholestérol sériques doit être effectué avant et pendant la durée du traitement par Torisel.
  
• Complications de la cicatrisation : l’utilisation de Torisel a été associée à une mauvaise cicatrisation. Torisel doit donc être utilisé avec prudence dans la phase péri-opératoire.
  
• Administration concomitante du temsirolimus et du sunitinib : l’association du temsirolimus et du sunitinib a entraîné une toxicité dose-limitante. Des toxicités dose-limitantes (éruption maculopapuleuse érythémateuse de grade 3, goutte ou cellulite/phlegmon nécessitant une hospitalisation) ont été observées chez deux patients sur trois traités dans la première cohorte d’une étude de phase 1, à une posologie de temsirolimus de 15 mg par voie intraveineuse une fois par semaine, et de sunitinib de 25 mg par voie orale une fois par jour (pendant 28 jours, suivis par une pause thérapeutique de 2 semaines).
  
• Administration concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) : des réactions à type d’oedème angioneurotique (notamment des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) ont été observées chez certains patients traités de façon concomitante par le temsirolimus et des IEC (cf Interactions).
  
• Inducteurs du CYP3A : les agents tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis sont de puissants inducteurs du cytochrome CYP3A4/5 et sont susceptibles de réduire l’exposition totale aux fractions actives, le temsirolimus et son métabolite, le sirolimus. Par conséquent, chez les patients atteints d’un carcinome rénal, l’administration continue au-delà de 5 à 7 jours avec des agents possédant un potentiel d’induction du CYP3A4/5 doit être évitée. Chez les patients atteints d’un lymphome des cellules du manteau, il est recommandé d’éviter la coadministration d’inducteurs du CYP3A4/5, en raison d’une augmentation des doses de temsirolimus (cf Interactions).
  
• Inhibiteurs du CYP3A : les agents tels que les antiprotéases (nelfinavir, ritonavir), les antifongiques (par exemple itraconazole, kétoconazole, voriconazole) et la néfazodone sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et sont susceptibles d’augmenter les concentrations sanguines des fractions actives, le temsirolimus et son métabolite le sirolimus. L’administration concomitante d’agents possédant un fort potentiel d’inhibition du CYP3A4 doit donc être évitée. Un traitement concomitant avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple aprépitant, érythromycine, fluconazole, vérapamil, jus de pamplemousse) ne doit être administré avec prudence que chez les patients recevant 25 mg, et doit être évité chez les patients recevant des doses de temsirolimus supérieures à 25 mg (cf Interactions). Des traitements alternatifs avec des agents sans potentiel d’inhibition du CYP3A4 devront être envisagés.
  
• Vaccinations : les immunosuppresseurs peuvent modifier les réponses à la vaccination. Durant le traitement par Torisel, la vaccination pourra être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants (par exemple ROR, polio oral, BCG, fièvre jaune, varicelle, typhoïde TY21) doit être évitée pendant toute la durée du traitement par Torisel.
  
• Excipients : après la première dilution de Torisel 25 mg/ml solution à diluer avec 1,8 ml de diluant prélevé, le mélange solution à diluer-diluant contient 35 % d’éthanol (alcool) en volume, c’est-à-dire jusqu’à 0,693 g par dose de 25 mg de Torisel, soit l’équivalent de 17,6 ml de bière ou de 7,3 ml de vin par dose. Les patients auxquels on administre la dose plus élevée de 175 mg de Torisel pour le traitement initial du LCM peuvent recevoir jusqu’à 4,85 g d’éthanol (l’équivalent de 123 ml de bière ou 51 ml de vin par dose).
  
• Dangereux pour les patients souffrant d’alcoolisme.
  
• A prendre en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients atteints d’une maladie du foie ou d’épilepsie.
  
• La quantité d’alcool dans ce médicament peut modifier les effets d’autres médicaments.
  
• La quantité d’alcool dans ce médicament peut altérer l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
  

• Administration concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) : des réactions à type d’oedème angioneurotique (notamment des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) ont été observées chez certains patients traités de façon concomitante par le temsirolimus et des IEC (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• Inducteurs du CYP3A : l’administration intraveineuse concomitante de Torisel et de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4/5, n’a eu aucun effet significatif sur la Cmax (concentration maximale) et l’ASC (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps) du temsirolimus ; toutefois, par rapport à Torisel en monothérapie, cette association a réduit la Cmax et l’ASC du sirolimus respectivement de 65 % et 56 %. L’administration concomitante d’agents possédant un potentiel d’induction du CYP3A4/5 doit donc être évitée (par exemple la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.
  
• Inhibiteurs du CYP3A :
  L’administration concomitante de Torisel 5 mg et du kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, n’a eu aucun effet significatif sur la Cmax ou l’ASC du temsirolimus ; il a toutefois été constaté une augmentation d’un facteur 3,1 de l’ASC du sirolimus et d’un facteur 2,3 de l’ASCsom (temsirolimus + sirolimus) par rapport à Torisel en monothérapie. L’effet sur la concentration de la fraction non liée du sirolimus n’a pas été déterminé, mais il est attendu qu’il soit plus important que celui sur la concentration dans le sang total, à cause de la liaison saturable aux hématies. Cet effet peut être également plus prononcé à la dose de 25 mg. Les substances fortement inhibitrices de l’activité du CYP3A4 (par exemple le nelfinavir, le ritonavir, l’itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, la néfazodone) entraînent donc une augmentation des concentrations sanguines de sirolimus. L’administration concomitante de Torisel avec ces agents doit donc être évitée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• Un traitement concomitant avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple le diltiazem, le vérapamil, la clarithromycine, l’érythromycine, l’aprépitant, l’amiodarone) ne doit être administré avec prudence que chez les patients recevant 25 mg, et doit être évité chez les patients recevant des doses de temsirolimus supérieures à 25 mg.
  
• Interaction avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP3A4 : chez 23 sujets sains, la concentration de désipramine, substrat du CYP2D6, n’a été aucunement affectée par l’administration concomitante de 25 mg de temsirolimus. L’administration concomitante de Torisel et d’agents métabolisés par le CYP2D6 ne semble pas avoir d’effets cliniquement significatifs chez les patients présentant un carcinome rénal. Pour les patients présentant un lymphome des cellules du manteau, l’effet d’une dose de 175 mg ou de 75 mg de temsirolimus sur les CYP2D6 ou 3A4 n’a pas été étudié. Cependant, sur la base des résultats des études in vitro sur les microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques obtenues après une dose de 175 mg de temsirolimus sont susceptibles d’entraîner l’inhibition des CYP3A4/5 et CYP2D6 (cf Pharmacocinétique). Par conséquent, il est recommandé d’utiliser avec précaution l’administration concomitante de temsirolimus à la dose de 175 mg avec les médicaments métabolisés par les CYP3A4/5 ou CYP2D6 et ayant une marge thérapeutique étroite.
  
• Interactions avec les médicaments substrats de la glycoprotéine-P : dans une étude in vitro, le temsirolimus inhibait le transport des substrats de la glycoprotéine-P (P-gP) avec une valeur de l’IC50 de 2 µM. In vivo, l’inhibition de la P-gP n’a pas été recherchée, mais les concentrations Cmax moyennes de temsirolimus sont de 2,6 µM chez les patients LCM ayant reçu la dose de 175 mg IV de temsirolimus. Par conséquent, lors de l’administration simultanée de temsirolimus avec des médicaments substrats de la P-gP (par exemple : digoxine, vincristine, colchicine et paclitaxel), une surveillance étroite des effets indésirables liés aux médicaments coadministrés doit être faite.
  
• Agents amphiphiles : le temsirolimus a été associé à des phospholipidoses chez le rat. Il n’a pas été décrit de phospholipidoses chez les souris ou les singes traités par le temsirolimus, ni chez les patients traités par le temsirolimus. Bien qu’il n’ait pas été montré de risque de développer une phospholipidose pour les patients recevant du temsirolimus, il est possible que l’administration combinée de temsirolimus avec d’autres agents amphiphiles, tels que l’amiodarone ou les statines, entraîne une élévation du risque de toxicité pulmonaire amphiphile.
  

En l’absence de connaissance quant au risque lié à l’exposition au temsirolimus durant les premières semaines de grossesse, il faut informer les femmes en âge de procréer de ne pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Torisel.

Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable et efficace pendant la durée du traitement par Torisel (cf Sécurité préclinique).

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du temsirolimus chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Les études de reproduction chez l’animal ont montré l’embryo/foetotoxicité du temsirolimus, qui se manifestait par une augmentation de la mortalité et une réduction du poids foetal (associé à un retard pour l’ossification du squelette) chez le rat et le lapin. Des effets tératogènes (omphalocèle) ont été observés chez le lapin (cf Sécurité préclinique).

Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. Torisel ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le risque pour l’embryon soit justifié par le bénéfice attendu pour la mère.

On ne sait pas si le temsirolimus est excrété dans le lait maternel. L’excrétion du temsirolimus dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez l’animal. Cependant, le sirolimus, le principal métabolite du temsirolimus, est excrété dans le lait de rates allaitantes. En raison du risque d’effets indésirables provoqués par le temsirolimus chez les enfants allaités, l’allaitement doit être arrêté durant le traitement.

Chez le rat mâle, une fertilité diminuée et une réduction partiellement réversible de la quantité de spermatozoïdes ont été rapportées (cf Sécurité préclinique).

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de protéine kinase (code ATC : L01XE09).

Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères). Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP-12), puis le complexe protéine/temsirolimus se lie à son tour à la protéine mTOR et en inhibe l’activité, qui consiste à réguler la division cellulaire. In vitro, à concentrations élevées (10 à 20 µM), le temsirolimus peut se lier à la protéine mTOR et l’inhiber en l’absence de FKBP-12. Une relation dose-effet biphasique a été observée pour l’inhibition de la croissance cellulaire. Les fortes concentrations ont entraîné une inhibition complète de la croissance cellulaire in vitro, tandis que l’inhibition médiée par le complexe FKBP-12/temsirolimus seul a entraîné une diminution d’environ 50 % de la prolifération cellulaire. L’inhibition de l’activité de la protéine mTOR se traduit, à des concentrations nanomolaires, par un retard de croissance au stade G1 des cellules tumorales traitées, et, à des concentrations micromolaires, par l’arrêt de la croissance de ces cellules au stade G1, arrêt consécutif à l’interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire que sont par exemple les cyclines de type D, c-myc et l’ornithine décarboxylase. Une fois l’activité de la protéine mTOR inhibée,sa capacité de phosphorylation, et par conséquent son aptitude à contrôler l’activité des facteurs de traduction des protéines (4E-BP 1 et S6K, tous deux en aval de mTOR dans la voie PI3 kinase/AKT) qui régulent la division cellulaire, se trouve bloquée.

Outre la régulation des protéines du cycle cellulaire, la protéine mTOR peut également réguler la traduction des facteurs inductibles par l’hypoxie HIF-1 et HIF-2 alpha. Ces facteurs de transcription régulent la capacité des tumeurs à s’adapter aux micro-environnements hypoxiques et à produire le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) responsable de l’angiogenèse. L’action antitumorale du temsirolimus peut donc également résulter, du moins en partie, de sa capacité à abaisser fortement les concentrations en HIF et VEGF au sein de la tumeur ou dans le microenvironnement de celle-ci, compromettant ainsi la formation des vaisseaux sanguins qui nourrissent la tumeur.

Les effets indésirables non observés au cours des études cliniques mais constatés chez l’animal à des niveaux d’expositions comparables à l’exposition clinique voire plus faibles, et susceptibles d’être cliniquement pertinents, ont été les suivants : vacuolisation des cellules des îlots pancréatiques (rat), dégénérescence tubulaire testiculaire (souris, rat et singe), atrophie lymphoïde (souris, rat et singe), inflammation des cellules mixtes du cæcum/côlon (singe), phospholipidose pulmonaire (rat).

Des singes ont présenté une diarrhée avec inflammation de cellules mixtes du cæcum ou du côlon qui a été associée à une réponse inflammatoire et peut avoir pour origine une rupture de la flore intestinale normale.

Des réponses inflammatoires généralisées, révélées par l’augmentation des taux de fibrinogène et de neutrophiles et/ou des variations de la protidémie, ont été observées chez la souris, le rat et le singe, bien que dans certains cas, ces modifications pathologiques cliniques aient été imputées à une inflammation cutanée ou intestinale telle que décrite ci-dessus. Chez certains animaux, aucune observation clinique ni aucun remaniement histologique spécifiques n’évoquaient une inflammation.

Une batterie de tests tant in vitro (mutation bactérienne inverse sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli, mutation directe sur cellules lymphomateuses de souris et aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois) qu’in vivo (micronucleus chez la souris) a démontré l’absence de génotoxicité du temsirolimus.

Le temsirolimus n’a fait l’objet d’aucune étude de carcinogenèse. Cependant le sirolimus, principal métabolite du temsirolimus chez l’être humain, a été carcinogène chez la souris et le rat. Les effets suivants ont été rapportés chez la souris et/ou le rat dans les études de carcinogenèse conduites : leucémie granulocytique, lymphome, adénome et carcinome hépatocellulaires, et adénome testiculaire.

Des réductions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par exemple atrophies tubulaires et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez la souris, le rat et le singe. Chez le rat, ces changements étaient accompagnés d’une réduction du poids des organes sexuels accessoires (épididymes, prostate, vésicules séminales). Les études de toxicité de la reproduction chez l’animal ont montré une fertilité diminuée et une réduction partiellement réversible de la quantité de spermatozoïdes chez le rat mâle. Les expositions chez l’animal étaient plus faibles que celles observées chez l’homme recevant des doses cliniquement pertinentes de temsirolimus.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

Torisel 25 mg/ml solution à diluer pour solution pour perfusion ne doit pas être ajouté directement à des solutions pour perfusion aqueuses. L’adjonction directe de Torisel 25 mg/ml solution à diluer à des solutions aqueuses entraîne la précipitation du médicament.

Veiller à toujours diluer Torisel 25 mg/ml solution à diluer pour solution pour perfusion avec le diluant fourni avant toute adjonction à une solution pour perfusion. Uniquement après la dilution initiale de Torisel 25 mg/ml solution à diluer avec 1,8 ml de diluant prélevé, Torisel doit être injecté dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Après dilution, Torisel contient du polysorbate 80, connu pour augmenter le taux d’extraction du di-(2-éthylhexyl)phthalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Il convient de tenir compte de cette incompatibilité pendant la préparation et l’administration de Torisel. Le respect des recommandations figurant aux rubriques Posologie/Mode d’administration et Modalités de manipulation/Élimination est impératif.

Les poches et dispositifs médicaux en PVC ne doivent pas être utilisés pour l’administration de préparations contenant du polysorbate 80, car le polysorbate 80 libère du DEHP à partir du PVC.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver les flacons à l’abri de la lumière, dans l’emballage extérieur.

Pendant la manipulation et la préparation des solutions, Torisel doit être tenu à l’abri d’une lumière ambiante excessive et de la lumière du soleil.

Après dilution, Torisel contient du polysorbate 80, connu pour augmenter le taux d’extraction du di-(2-éthylhexyl)phthalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Par conséquent, les poches et dispositifs médicaux en PVC ne doivent pas être utilisés pour la préparation, la conservation et l’administration de solutions pour perfusions de Torisel.

Les poches et conditionnements venant au contact de Torisel doivent être fabriqués en verre, en polyoléfine ou en polyéthylène.

Liste Des Sections Les Plus Importantes :

• pathologies
• Medicaments
• Medicaments injectables
• Traitement D’Urgence
• Guide Infirmier Des Examens De Laboratoire
• Infirmiers En Urgences
• Fiche Technique Medical
• Techniques De Manipulations En Radiologie Medicale
• Bibliotheque_medicale