RASILEZ®

aliskiren

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 150 mg (rond, biconvexe, portant l’inscription « IL » sur une face et « NVR » sur l’autre ; rose clair) et à 300 mg (ovale, biconvexe, portant l’inscription « IU » sur une face et « NVR » sur l’autre ; rouge clair) : Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées.Modèles hospitaliers : Boîtes de 56.

COMPOSITION

	p cp
Aliskiren (DCI) hémifumarate exprimé en aliskiren	150 mg
ou	300 mg

Excipients (communs) : crospovidone, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone, silice colloïdale anhydre, hypromellose, macrogol, talc, oxyde de fer noir (E 172), oxyde de fer rouge (E 172), dioxyde de titane (E 171).

INDICATIONS

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

La dose recommandée de Rasilez est de 150 mg une fois par jour. Chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée, la posologie peut être augmentée jusqu’à 300 mg une fois par jour.

Coût du traitement journalier : 0,69 euro(s) (150 mg) ; 0,82 euro(s) (300 mg).L’effet antihypertenseur est notable dans les deux semaines (85 à 90 %) suivant l’initiation du traitement avec une dose de 150 mg une fois par jour.

Rasilez peut être utilisé seul ou en association avec d’autres antihypertenseurs (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie).

Rasilez doit être pris avec un repas léger une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour.

Rasilez ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Insuffisance rénale :: Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère (cf Pharmacocinétique).

Patient âgé (plus de 65 ans) :: Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients âgés.

Enfant et adolescent (moins de 18 ans) :: Rasilez ne doit pas être utilisé chez l’enfant et les adolescents en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Antécédents d’angioedèmes avec l’aliskiren.
Angioedème héréditaire ou idiopathique.
2^e et 3^e trimestres de grossesse (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Utilisation concomitante d’aliskiren avec la ciclosporine et l’itraconazole, deux inhibiteurs hautement puissants de la gp-P, ainsi qu’avec d’autres inhibiteurs puissants de la gp-P (ex : quinidine) : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Les patients recevant d’autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine (SRA) et/ou les patients ayant une fonction rénale altérée ou un diabète ont un risque accru d’hyperkaliémie durant le traitement par aliskiren.

L’aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère (classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA]).

En cas de diarrhée sévère et persistante, le traitement par Rasilez doit être arrêté.

Angioedèmes :: Comme avec d’autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des cas d’angioedèmes ou des symptômes évocateurs d’un angioedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont été rapportés chez des patients traités par l’aliskiren.; Un certain nombre de ces patients avaient des antécédents d’angioedème ou des symptômes évocateurs d’un angioedème qui, dans certains cas, avaient fait suite à l’utilisation d’autres médicaments susceptibles de provoquer un angioedème, incluant les inhibiteurs du SRA (inhibiteurs de l’enzyme de conversion [IEC] de l’angiotensine ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine [ARA]) : cf Effets indésirables.; Les patients ayant des antécédents d’angioedème peuvent avoir un risque accru de développer un angioedème pendant le traitement par l’aliskiren (cf Contre-indications, Effets indésirables). Des précautions doivent donc être prises en cas de prescription d’aliskiren chez les patients ayant des antécédents d’angioedème et ces patients doivent être surveillés étroitement pendant le traitement (cf Effets indésirables), en particulier en début de traitement.; En cas de survenue d’un angioedème, Rasilez doit être rapidement arrêté et un traitement approprié ainsi qu’une surveillance doivent être mis en place jusqu’à disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l’adrénaline doit être administrée en cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures nécessaires doivent être mises en place afin de maintenir les voies aériennes dégagées.

Patients ayant une déplétion sodée et/ou volémique :: Chez les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée importante (par exemple, patients recevant de fortes doses de diurétiques) une hypotension symptomatique peut survenir après l’initiation du traitement par Rasilez. Cette déplétion doit être corrigée avant l’administration de Rasilez, ou alors le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite.

Insuffisance rénale :: Au cours des études cliniques, Rasilez n’a pas été étudié chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine sérique >= 150 µmol/l ou 1,70 mg/dl chez les femmes et >= 177 µmol/l ou 2,00 mg/dl chez les hommes, et/ou débit de filtration glomérulaire [DFG] estimé < 30 ml/min), des antécédents de dialyse, un syndrome néphrotique ou une hypertension rénovasculaire. Les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère devront faire l’objet d’une attention particulière en raison d’un manque de données de tolérance pour Rasilez.; Comme pour les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré en présence de conditions prédisposant à une dysfonction rénale telles qu’une hypovolémie (ex : due à une perte de sang, à une diarrhée sévère et prolongée, à des vomissements prolongés, etc.), une maladie cardiaque, une maladie hépatique ou une maladie rénale. Une insuffisance rénale aiguë, réversible à l’arrêt du traitement, a été rapportée chez des patients à risque recevant l’aliskiren au cours de sa commercialisation. En cas de survenue de tout signe d’insuffisance rénale, l’aliskiren doit être rapidement arrêté.

Sténose de l’artère rénale :: Aucune donnée issue d’essais cliniques contrôlés n’est disponible concernant l’utilisation de Rasilez chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale, ou une sténose sur rein unique. Toutefois, comme avec les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, le risque d’insuffisance rénale, y compris d’insuffisance rénale aiguë, est augmenté lorsque les patients présentant une sténose de l’artère rénale sont traités par l’aliskiren. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez ces patients, En cas de survenue d’une insuffisance rénale, le traitement doit être arrêté.

Inhibiteurs modérés de la gp-P :: L’administration concomitante de 300 mg d’aliskiren avec 200 mg de kétoconazole ou 240 mg de vérapamil a entraîné une augmentation de 76 % ou 97 % de l’ASC de l’aliskiren, respectivement. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré avec des inhibiteurs modérés de la gp-P tels que le kétoconazole ou le vérapamil (cf Interactions).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Rasilez ne présente aucune interaction connue cliniquement pertinente avec les médicaments fréquemment utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ou le diabète.

Les produits étudiés au cours des études cliniques de pharmacocinétique incluent l’acénocoumarol, l’aténolol, le célécoxib, la pioglitazone, l’allopurinol, l’isosorbide-5-mononitrate, le ramipril et l’hydrochlorothiazide. Aucune interaction n’a été identifiée.

L’administration concomitante d’aliskiren avec le valsartan (V28 %), la metformine (V28 %), l’amlodipine (^29 %) ou la cimétidine (^19 %) a conduit à des modifications de la Cmax ou de l’ASC (aire sous la courbe) de Rasilez entre 20 % et 30 %. En cas d’administration avec l’atorvastatine, les valeurs à l’état d’équilibre de l’ASC et de la Cmax de Rasilez ont augmenté de 50 %. L’administration concomitante de Rasilez n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine, du valsartan, de la metformine ou de l’amlodipine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Rasilez ou de ces médicaments administrés simultanément n’est nécessaire.

Les biodisponibilités de la digoxine et du vérapamil peuvent être légèrement réduites par Rasilez.

Des données préliminaires suggèrent que l’irbésartan peut réduire l’ASC et la Cmax de Rasilez.

Au cours des études chez l’animal, il a été montré que la glycoprotéine P (gp-P) est un déterminant majeur de la biodisponibilité de Rasilez. Les inducteurs de la gp-P (millepertuis, rifampicine) peuvent donc réduire la biodisponibilité de Rasilez.

Interactions avec le CYP450 :: L’aliskiren n’inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A). L’aliskiren n’est pas un inducteur du CYP3A4. Aussi aucune influence sur l’exposition systémique de substances inhibant ou stimulant ces enzymes ou métabolisées par ces enzymes n’est attendue avec l’aliskiren. L’aliskiren est métabolisé de façon minime par les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent, aucune interaction due à l’inhibition ou à l’induction des isoenzymes du CYP450 n’est attendue. Toutefois, les inhibiteurs du CYP3A4 agissent souvent également sur la gp-P. Une augmentation de l’exposition à l’aliskiren au cours de l’administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 qui inhibent également la gp-P peut donc être attendue (cf infra : Interactions avec la glycoprotéine-P).

Interactions avec la glycoprotéine-P :: Au cours d’études précliniques, MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est apparu comme le principal système d’efflux impliqué dans l’absorption intestinale et l’excrétion biliaire d’aliskiren. La rifampicine, qui est un inducteur de la gp-P, a réduit la biodisponibilité de l’aliskiren d’environ 50 % dans une étude clinique. Les autres inducteurs de la gp-P (millepertuis) peuvent réduire la biodisponibilité de Rasilez. Bien que ceci n’ait pas été étudié pour l’aliskiren, la gp-P est connue pour contrôler également l’absorption tissulaire d’un grand nombre de substrats et les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter le rapport de la concentration tissulaire sur la concentration plasmatique. C’est pourquoi, les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Le potentiel d’interactions médicamenteuses au site gp-P dépendra probablement du degré d’inhibition de ce transporteur.

Inhibiteurs puissants de la gp-P :: Une étude d’interaction médicamenteuse en dose unique chez des volontaires sains a montré que la ciclosporine (200 et 600 mg) augmente la Cmax de 75 mg d’aliskiren d’environ 2,5 fois et l’ASC d’environ 5 fois. L’augmentation peut être plus importante avec des doses d’aliskiren plus élevées.; Chez des volontaires sains, l’itraconazole (100 mg) augmente l’ASC et la Cmax de l’aliskiren (150 mg) de 6,5 fois et de 5,8 fois, respectivement. Aussi, l’administration concomitante d’aliskiren avec des inhibiteurs puissants de la gp-P est contre-indiquée (cf Contre-indications).

Inhibiteurs modérés de la gp-P :: L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg) ou de vérapamil (240 mg) avec l’aliskiren (300 mg) a entraîné une augmentation de 76 % ou 97 % de l’ASC de l’aliskiren, respectivement. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s’attend à ce que les taux plasmatiques d’aliskiren atteignent les valeurs que l’on obtiendrait en cas de doublement de la dose d’aliskiren ; au cours d’études cliniques contrôlées, l’administration de doses d’aliskiren allant jusqu’à 600 mg, soit le double de la dose thérapeutique maximale recommandée, s’est avérée bien tolérée. Les études précliniques indiquent que l’administration concomitante d’aliskiren et de kétoconazole augmente l’absorption gastro-intestinale d’aliskiren et diminue l’excrétion biliaire. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré avec le kétoconazole, le vérapamil ou d’autres inhibiteurs modérés de la gp-P (clarithromycine, télithromycine, érythromycine, amiodarone).

Substrats de la gp-P ou inhibiteurs faibles :: Aucune interaction pertinente avec l’aténolol, la digoxine, l’amlodipine ou la cimétidine n’a été observée. En cas d’administration avec l’atorvastatine (80 mg), l’ASC et la Cmax d’aliskiren (300 mg) à l’état d’équilibre ont augmenté de 50 %.

Inhibiteurs des polypeptides transporteurs des anions organiques (OATP) :: Des études précliniques ont montré que l’aliskiren pourrait être un substrat des polypeptides transporteurs des anions organiques. Il existe donc une interaction potentielle entre les inhibiteurs des OATP et l’aliskiren lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante (voir interaction avec le jus de pamplemousse).

Furosémide :: Lorsque l’aliskiren a été coadministré avec le furosémide, l’ASC et la Cmax du furosémide ont été diminuées de 28 % et 49 %, respectivement. Il est donc recommandé que les effets du traitement par le furosémide lors de l’initiation et de l’ajustement du traitement soient surveillés afin d’éviter une éventuelle insuffisance de l’effet en cas de surcharge volémique.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) :: Comme avec les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, les AINS peuvent réduire l’effet antihypertenseur de l’aliskiren. Chez certains patients présentant une altération de la fonction rénale (patients déshydratés ou patients âgés), l’administration concomitante d’aliskiren avec les AINS peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, y compris jusqu’à une possible insuffisance rénale aiguë, qui est généralement réversible. Par conséquent, l’association d’aliskiren avec un AINS nécessite des précautions, en particulier chez les patients âgés.

Potassium et diurétiques épargneurs du potassium :: Sur la base de l’expérience acquise lors de l’utilisation d’autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs du potassium, de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres substances pouvant augmenter les taux sériques de potassium (par exemple l’héparine) peut entraîner une augmentation de la kaliémie. Si une administration concomitante est jugée nécessaire, des précautions devront être prises.

Jus de pamplemousse: La prise de jus de pamplemousse avec l’aliskiren a entraîné une diminution de l’ASC et de la Cmax de l’aliskiren. La prise concomitante avec 150 mg d’aliskiren a entraîné une diminution de 61 % de l’ASC de l’aliskiren et celle avec 300 mg d’aliskiren a entraîné une diminution de 38 % de l’ASC de l’aliskiren. Cette diminution est probablement due à une inhibition, par le jus de pamplemousse, des polypeptides transporteurs des anions organiques, résultant en une diminution de l’absorption de l’aliskiren au niveau du tractus gastro-intestinal. Par conséquent, en raison du risque d’échec thérapeutique, Rasilez ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Warfarine :: Les effets de Rasilez sur la pharmacocinétique de la warfarine n’ont pas été étudiés.

Prise de nourriture :: Il a été montré que les repas à haute teneur en graisse réduisent de façon substantielle l’absorption de Rasilez.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de l’aliskiren chez la femme enceinte. Rasilez n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin (cf Sécurité préclinique). D’autres substances agissant directement sur le SRA ont été associées à la survenue de malformations foetales sévères et de décès néonataux. Comme pour tout médicament agissant directement sur le SRA, Rasilez ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse ni chez les femmes envisageant une grossesse et est contre-indiqué pendant les 2^e et 3^e trimestres (cf Contre-indications). Les professionnels de santé prescrivant des substances agissant sur le SRA doivent avertir les femmes en âge de procréer des risques éventuels associés à l’utilisation de ces agents durant la grossesse. Par conséquent, si une grossesse est détectée pendant le traitement, Rasilez doit être interrompu.

Allaitement :

Dans l’espèce humaine, on ignore si l’aliskiren est excrété dans le lait maternel. Chez la rate, Rasilez est excrété dans le lait. Son utilisation n’est donc pas recommandée chez les femmes qui allaitent.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Néanmoins, l’attention doit être portée sur le fait que lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, des sensations vertigineuses ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement lors de la prise de tout traitement antihypertenseur. Rasilez n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

La sécurité d’emploi de Rasilez a été évaluée chez plus de 7800 patients, dont plus de 2300 patients traités pendant plus de 6 mois, et plus de 1200 patients traités pendant plus de 1 an. Aucun lien n’a été observé entre l’incidence des effets indésirables et le sexe, l’âge, l’indice de masse corporelle ou l’origine ethnique. Pour des doses allant jusqu’à 300 mg, le traitement par Rasilez a entraîné une incidence globale des effets indésirables comparable à celle du placebo. Les effets indésirables ont été généralement d’intensité légère et de nature transitoire, et n’ont nécessité que peu fréquemment une interruption du traitement. La diarrhée constitue l’effet indésirable le plus fréquent.

Les effets indésirables (cf liste infra) sont classés par ordre décroissant de fréquence, en utilisant la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hyperkaliémie.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : éruption cutanée.
Rare : angioedèmes.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : insuffisance rénale aiguë, altération de la fonction rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Peu fréquent : oedèmes périphériques.

Investigations :

Rare : diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite.
Rare : augmentation de la créatinine sanguine.

Des angioedèmes sont survenus durant le traitement par Rasilez. Dans les études cliniques contrôlées, des angioedèmes sont rarement survenus durant le traitement par Rasilez avec des fréquences comparables à celles observées sous traitement par le placebo ou par l’hydrochlorothiazide.

Des cas d’angioedèmes ou des symptômes évocateurs d’un angioedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont également été rapportés au cours de la commercialisation. Un certain nombre de ces patients avaient des antécédents d’angioedème ou des symptômes évocateurs d’un angioedème, qui, dans certains cas, étaient associés à l’administration d’autres médicaments susceptibles de provoquer un angioedème, incluant les inhibiteurs du SRA (IEC ou ARA).

En cas de signes suggérant une réaction d’hypersensibilité/un angioedème (en particulier difficultés à respirer, ou à avaler, ou gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue), les patients doivent arrêter le traitement et contacter le médecin (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Résultats de laboratoire :

Au cours d’études cliniques contrôlées, des modifications cliniquement significatives des paramètres biologiques standards ont été peu fréquemment associées à l’administration de Rasilez. Au cours d’études cliniques réalisées chez des patients hypertendus, Rasilez n’a exercé aucun effet cliniquement significatif sur le cholestérol total, le HDL-cholestérol, les triglycérides à jeun, le glucose à jeun ou l’acide urique.

Hémoglobine et hématocrite : De légères diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite (réductions moyennes d’environ 0,05 mmol/l et 0,16 %, respectivement) ont été observées. Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’une anémie. Cet effet s’observe également avec d’autres agents agissant sur le système rénine-angiotensine, tels que les IEC et les ARA.
Kaliémie : Chez les patients atteints d’hypertension artérielle essentielle et traités par Rasilez en monothérapie, les augmentations de la kaliémie étaient mineures et peu fréquentes (0,9 % par rapport à 0,6 % avec le placebo). Néanmoins, lors d’une étude dans laquelle Rasilez a été utilisé en association à un IEC chez des patients diabétiques, les augmentations de la kaliémie étaient plus fréquentes (5,5 %). C’est pourquoi, comme avec toute substance agissant sur le SRA, une surveillance régulière des électrolytes et de la fonction rénale est préconisée chez les patients présentant un diabète, une maladie rénale, ou une insuffisance cardiaque.

Au cours de la commercialisation :: Des altérations de la fonction rénale et des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients à risque (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Des oedèmes périphériques ainsi qu’une augmentation de la créatinine sanguine ont également été rapportés.

SURDOSAGE

Les données disponibles concernant un surdosage chez l’homme sont limitées. L’hypotension constituerait la manifestation la plus probable d’un surdosage, en raison de l’effet antihypertenseur de l’aliskiren. En cas d’hypotension symptomatique, un traitement approprié doit être instauré.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de la rénine (code ATC : C09XA02).

L’aliskiren est un inhibiteur direct de la rénine humaine, non peptidique, sélectif et puissant, actif par voie orale.

En inhibant l’enzyme rénine, l’aliskiren inhibe le SRA au point d’activation, en bloquant la conversion de l’angiotensinogène en angiotensine I et en réduisant les taux d’angiotensine I et d’angiotensine II. Alors que d’autres inhibiteurs du SRA (IEC et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II [ARA]) entraînent, par compensation, une élévation de l’activité rénine plasmatique (ARP), le traitement par l’aliskiren diminue l’ARP d’environ 50 à 80 % chez les patients hypertendus. Des réductions similaires ont été observées lorsque l’aliskiren a été associé à d’autres antihypertenseurs. Les conséquences cliniques des différences d’effet sur l’ARP ne sont pas connues à ce jour.

Hypertension :: Chez les patients hypertendus, l’administration une fois par jour de Rasilez à des doses de 150 mg et 300 mg a entraîné des diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique et diastolique qui ont été maintenues pendant toute la durée de l’intervalle de dose de 24 heures (maintien du bénéfice au petit matin) avec un rapport pic/vallée moyen pour la réponse diastolique allant jusqu’à 98 % pour la dose de 300 mg. 85 à 90 % de l’effet antihypertenseur maximal a été observé après 2 semaines de traitement. L’effet antihypertenseur s’est maintenu au cours du traitement à long terme, indépendamment de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle et de l’origine ethnique. Rasilez a été étudié chez 1864 patients âgés de 65 ans et plus et chez 426 patients âgés de 75 ans et plus.; Des études réalisées avec Rasilez utilisé en monothérapie ont montré des effets antihypertenseurs comparables à ceux d’autres classes d’antihypertenseurs, dont les IEC et les ARA. Comparé à un diurétique (hydrochlorothiazide [HCTZ]), Rasilez 300 mg abaisse la pression artérielle systolique/diastolique de 17,0/12,3 mmHg en comparaison à 14,4/10,5 mmHg pour l’HCTZ 25 mg après 12 semaines de traitement. Chez les patients diabétiques hypertendus, Rasilez en monothérapie s’est avéré bien toléré et efficace.; Des études sont disponibles en association avec Rasilez associé à l’hydrochlorothiazide (diurétique), au ramipril (IEC), à l’amlodipine (inhibiteur calcique), au valsartan (antagoniste des récepteurs de l’angiotensine), et à l’aténolol (bêtabloquant). Ces associations étaient bien tolérées. Rasilez a entraîné un effet antihypertenseur additif lorsqu’il a été associé à l’hydrochlorothiazide et au ramipril. Chez les patients n’ayant pas suffisamment répondu à une dose de 5 mg d’amlodipine (inhibiteur calcique), l’ajout de Rasilez 150 mg a permis une baisse de la pression artérielle similaire à celle obtenue par l’augmentation de la dose d’amlodipine à 10 mg, mais l’incidence des oedèmes a été plus faible (aliskiren 150 mg/amlodipine 5 mg 2,1 % versus amlodipine 10 mg 11,2 %). Rasilez en association avec le valsartan (antagoniste des récepteurs de l’angiotensine) a montré un effet antihypertenseur additif dans l’étude spécifiquement réalisée pour étudier l’effet de cette association.; Chez les patients obèses hypertendus n’ayant pas suffisamment répondu à l’HCTZ 25 mg, l’ajout de Rasilez 300 mg a permis une diminution supplémentaire de la pression artérielle comparable à celle obtenue par l’ajout d’irbésartan 300 mg ou d’amlodipine 10 mg. Chez les patients diabétiques hypertendus, Rasilez a permis des baisses supplémentaires de la pression artérielle lorsqu’il était associé au ramipril, avec une incidence plus faible de la toux (1,8 %), par rapport au ramipril seul (4,7 %).; Chez les patients traités lors d’études cliniques contrôlées, il n’a pas été mis en évidence d’hypotension survenant après la première dose ou d’effet sur la fréquence cardiaque. Une hypotension excessive a été observée de manière peu fréquente (0,1 %) chez les patients présentant une hypertension non compliquée traitée par Rasilez en monothérapie. L’hypotension a été également peu fréquente (< 1 %) durant le traitement en association avec d’autres antihypertenseurs. A l’arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue progressivement à sa valeur initiale en quelques semaines, sans mise en évidence d’un effet rebond sur la pression artérielle ou l’ARP.; Dans une étude de 3 mois chez 302 patients présentant une insuffisance cardiaque stable légère, tous traités par un traitement standard de l’insuffisance cardiaque stable, l’ajout de 150 mg de Rasilez a été bien toléré. Les taux de peptide natriurétique de type B (PNB) ont été réduits de 25 % dans le bras Rasilez par rapport au placebo. Toutefois, la significativité clinique de cette réduction est inconnue.; Dans une étude de 6 mois chez 599 patients hypertendus, diabétiques de type 2 et présentant une néphropathie, tous traités par 100 mg de losartan et un traitement antihypertenseur de fond optimisé, l’ajout de 300 mg de Rasilez a permis une diminution de 20 % versus placebo du rapport albumine/créatinine urinaire (RAC urinaire), c’est-à-dire de 58 mg/mmol à 46 mg/mmol. La proportion de patients présentant une diminution du RAC urinaire d’au moins 50 % entre la valeur initiale et la valeur finale était respectivement de 24,7 % et de 12,5 % pour Rasilez et le placebo. En l’absence d’un effet sur la pression artérielle, la pertinence clinique d’une réduction du RAC urinaire n’est pas établie. Rasilez n’a pas modifié la concentration sérique de créatinine, mais a été associé à une augmentation de la fréquence (4,2 % versus 1,9 % pour le placebo) de la concentration sérique de potassium >= 6,0 mmol/l, bien que cette fréquence n’ait pas été statistiquement significative.; Les effets bénéfiques de Rasilez sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires ainsi que sur l’atteinte d’organe cible ne sont actuellement pas connus.

Électrophysiologie cardiaque :: Aucun effet sur l’intervalle QT n’a été rapporté dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo et comparateur actif, utilisant un électrocardiogramme standard et un Holter.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale, le pic des concentrations plasmatiques d’aliskiren est atteint après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l’aliskiren est d’environ 2 à 3 %. Les repas à haute teneur en graisse réduisent la Cmax de 85 % et l’ASC de 70 %. Après une administration quotidienne en prise unique, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 5 à 7 jours et sont environ 2 fois plus élevées qu’après la prise de la dose initiale.

Distribution :: Après administration intraveineuse, le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 135 litres, indiquant que l’aliskiren se distribue principalement dans l’espace extravasculaire. La liaison de l’aliskiren aux protéines plasmatiques est modérée (47-51 %) et ne dépend pas de la concentration.

Métabolisme et élimination :: La demi-vie moyenne est d’environ 40 heures (allant de 34 à 41 heures). L’aliskiren s’élimine principalement dans les selles sous forme inchangée (78 %). Environ 1,4 % de la dose orale totale est métabolisé. L’enzyme responsable de ce métabolisme est le CYP3A4. Après une administration orale, environ 0,6 % de la dose est retrouvé dans les urines. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique moyenne est d’environ 9 l/h.

Linéarité/non-linéarité :: L’exposition à l’aliskiren a augmenté de façon proportionnellement plus importante que l’augmentation de la dose. Après administration d’une dose unique dans l’intervalle de dose de 75 à 600 mg, un doublement de la dose résulte en une augmentation de l’ASC et de la Cmax d’environ 2,3 et 2,6 fois, respectivement. A l’état d’équilibre, la non-linéarité peut être plus prononcée. Les mécanismes responsables de la déviation de la linéarité n’ont pas été identifiés. Un mécanisme possible est la saturation des transporteurs au site d’absorption ou au niveau de la voie de clairance hépatobiliaire.

Caractéristiques des patients :: L’aliskiren est un traitement antihypertenseur efficace en prise unique quotidienne chez les patients adultes, indépendamment du sexe, de l’âge, de l’indice de masse corporelle et de l’origine ethnique.; L’ASC est 50 % plus élevée chez les personnes âgées (> 65 ans) que chez les sujets jeunes. Le sexe, le poids et l’origine ethnique n’ont aucune influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique de l’aliskiren.; La pharmacocinétique de l’aliskiren a été étudiée chez des patients présentant des degrés variables d’insuffisance rénale. Suite à une administration quotidienne en prise unique chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale, l’ASC relative et la Cmax de l’aliskiren à l’état d’équilibre ont été de 0,8 à 2 fois plus élevées par rapport aux taux observés chez des sujets sains. Cependant, ces modifications n’étaient pas corrélées au degré d’insuffisance rénale. Aucun ajustement de la posologie initiale de Rasilez n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère. Toutefois, il convient d’administrer le produit avec précaution chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale.; Aucune modification significative de la pharmacocinétique de l’aliskiren n’a été observée chez les patients atteint d’une maladie hépatique légère à sévère. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie initiale de l’aliskiren n’est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à sévère.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le potentiel carcinogène a été évalué lors d’une étude de 2 ans réalisée chez le rat et lors d’une étude de 6 mois réalisée chez la souris transgénique. Aucun potentiel carcinogène n’a été détecté. Un adénome colique et un adénocarcinome caecal rapportés chez le rat à la dose de 1500 mg/kg/jour n’ont pas été statistiquement significatifs. Bien que l’aliskiren ait un potentiel irritant connu, les marges de sécurité obtenues chez l’homme lors d’une étude réalisée chez des volontaires sains à la dose de 300 mg ont été considérées comme convenables avec un facteur 9 à 11 pour les concentrations fécales ou un facteur 6 pour les concentrations au niveau des muqueuses, par rapport à l’étude de carcinogénicité réalisée chez le rat à 250 mg/kg/jour.

Lors d’études de mutagénicité réalisées in vitro et in vivo, l’aliskiren s’est montré dénué de potentiel mutagène. Les essais incluaient des essais in vitro réalisés sur des cellules bactériennes et de mammifères ainsi que des évaluations in vivo réalisées chez le rat.

Les études de toxicité sur la reproduction réalisées avec l’aliskiren n’ont pas mis en évidence de toxicité embryofoetale ou de tératogénicité à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour chez le rat ou 100 mg/kg/jour chez le lapin. Chez le rat, l’administration de doses allant jusqu’à 250 mg/kg/jour n’a pas altérée la fertilité ni le développement pré et postnatal. Chez le rat et le lapin, les doses utilisées ont entraîné des expositions systémiques respectivement 1 à 4 fois et 5 fois supérieures à celles obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme (300 mg).

Les études de pharmacologie de sécurité n’ont révélé aucun effet indésirable sur le système nerveux central, respiratoire ou cardiovasculaire. Les résultats des études de toxicité à doses répétées chez l’animal étaient en rapport avec le potentiel irritant local connu ou les effets pharmacologiques attendus de l’aliskiren.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/07/405/023 ; CIP 3400939900841 (RCP rév 18.04.2011) 30 cp à 150 mg.
	EU/1/07/405/025 ; CIP 3400957644000 (RCP rév 18.04.2011) 56 cp à 150 mg.
	EU/1/07/405/033 ; CIP 3400939900902 (RCP rév 18.04.2011) 30 cp à 300 mg.
	EU/1/07/405/035 ; CIP 3400957644178 (RCP rév 18.04.2011) 56 cp à 300 mg.


Prix :	20.57 euros (30 comprimés à 150 mg).
	24.67 euros (30 comprimés à 300 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l’AMM : Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Royaume-Uni.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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