INOVELON®

rufinamide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé^* à 100 mg (ovale, sécable, légèrement convexe, avec « E261 » gravé sur une face, l’autre étant lisse ; rose) : Boîte de 10, sous plaquettes thermoformées.

Comprimé pelliculé^* à 200 mg et à 400 mg (ovales, sécables, légèrement convexes, avec respectivement « E262 » et « E263 » gravés sur une face, l’autre étant lisse ; roses) : Boîtes de 60, sous plaquettes thermoformées. ^* Le comprimé peut être divisé en deux parties égales.

COMPOSITION

	p cp
Rufinamide (DCI)	100 mg
ou	200 mg
ou	400 mg

Excipients (communs) : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, croscarmellose sodique, hypromellose, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale anhydre. Pelliculage : Opadry 00F44042 (hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane E 171, talc et oxyde de fer rouge E 172).

Teneur en lactose monohydraté : 20 mg/cp 100 mg ; 40 mg/cp 200 mg ; 80 mg/cp 400 mg.

INDICATIONS

Inovelon est indiqué comme traitement adjuvant dans le traitement des crises d’épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients âgés de 4 ans ou plus.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement par Inovelon doit être instauré par un médecin spécialiste en pédiatrie ou en neurologie et expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie.

Inovelon est administré par voie orale. Il doit être pris avec de l’eau deux fois par jour le matin et le soir, en deux doses égales. Un effet de l’alimentation ayant été observé, il est préférable de prendre Inovelon au cours des repas (cf Pharmacocinétique). Si le patient a des difficultés pour avaler, il est possible d’écraser les comprimés et de les prendre avec un demi-verre d’eau.

Utilisation chez les enfants âgés de 4 ans ou plus et de moins de 30 kg :

Patients de < 30 kg ne recevant pas de valproate : Le traitement doit être instauré à une dose journalière de 200 mg. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la posologie peut être augmentée par paliers de 200 mg/jour, tous les 2 jours, jusqu’à la dose maximale recommandée de 1000 mg/jour. Des doses pouvant atteindre 3600 mg/jour ont été étudiées chez un nombre limité de patients.
Patients de < 30 kg traités aussi par le valproate : Le valproate diminuant significativement la clairance d’Inovelon, il est recommandé de diminuer la dose maximale d’Inovelon chez les patients de < 30 kg recevant un traitement concomitant par le valproate. Le traitement doit être instauré à la posologie journalière de 200 mg. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, après un intervalle de temps d’au moins 2 jours, la posologie peut être augmentée de 200 mg/jour, jusqu’à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.

Utilisation chez les adultes et les enfants âgés 4 ans ou plus et de plus de 30 kg :

Le traitement doit être instauré à la posologie journalière de 400 mg. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée par paliers de 400 mg/jour, tous les 2 jours, jusqu’à la dose maximale recommandée indiquée dans le tableau ci-dessous.

Poids corporel	30,0-50,0 kg	50,1-70,0 kg	>= 70,1 kg
Dose maximale recommandée (mg/jour)	1800	2400	3200

Des doses pouvant atteindre 4000 mg/jour (pour un poids corporel allant de 30 à 50 kg) ou 4800 mg/jour (pour un poids supérieur à 50 kg) ont été étudiées chez un petit nombre de patients.

Sujets âgés :: Il existe peu de données sur l’utilisation d’Inovelon chez les sujets âgés. Les paramètres pharmacocinétiques du rufinamide n’étant pas altérés chez les sujets âgés (cf Pharmacocinétique), il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients de plus de 65 ans.

Patients insuffisants rénaux :: Une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère a indiqué qu’aucune adaptation posologique n’était nécessaire chez ces patients (cf Pharmacocinétique).

Patients insuffisants hépatiques :: Son emploi n’a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques. Il est recommandé d’augmenter la dose avec prudence et précaution lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L’utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave n’est pas recommandée.

Effet des aliments :: Inovelon doit être pris de préférence au cours des repas (cf Pharmacocinétique).

Arrêt du traitement par Inovelon :: L’arrêt du traitement doit être progressif. Dans les essais cliniques, le traitement par Inovelon était arrêté en réduisant la dose d’environ 25 % tous les 2 jours.

En cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses, une évaluation clinique est nécessaire.

Des études non contrôlées en ouvert suggèrent une efficacité maintenue à long terme, bien qu’aucune étude contrôlée n’ait été conduite sur des périodes de plus trois mois.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés triazolés ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Lors des études de développement clinique, il a été observé des cas d’état de mal épileptique sous rufinamide, alors qu’aucun cas n’a été observé avec le placebo. Ces événements ont conduit à l’arrêt du rufinamide dans 20 % des cas. Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué si de nouveaux types de crises d’épilepsie apparaissent et/ou si la fréquence de l’état de mal épileptique augmente par rapport à l’état initial du patient.

Les antiépileptiques, dont Inovelon, doivent être arrêtés progressivement afin de réduire le risque possible de crises d’épilepsie à l’arrêt. Dans les études cliniques, le traitement était arrêté en réduisant la dose d’environ 25 % tous les 2 jours. Les données sur l’arrêt des traitements antiépileptiques associés, une fois l’épilepsie contrôlée par l’adjonction d’Inovelon, sont insuffisantes.

Le traitement par le rufinamide a été associé à des vertiges, une somnolence, une ataxie et des troubles de la marche, qui pourraient augmenter la survenue de chutes accidentelles dans cette population (cf Effets indésirables). Les patients et les aidants doivent exercer leur vigilance jusqu’à ce qu’ils soient familiarisés avec les effets possibles de ce médicament.

Des cas de syndrome grave d’hypersensibilité au médicament antiépileptique sont survenus en association avec le traitement par rufinamide. Les signes et symptômes étaient variés ; cependant les patients présentaient généralement, mais pas exclusivement, de la fièvre et une éruption cutanée associés à une atteinte d’autres organes/systèmes. Parmi les autres manifestations on peut citer une lymphadénopathie, des anomalies des épreuves fonctionnelles hépatiques et une hématurie. Les manifestations du trouble étant variables, d’autres signes et symptômes d’organes/systèmes non observés jusqu’ici peuvent apparaître. Ce syndrome s’est produit peu de temps après l’instauration du traitement par le rufinamide et dans la population pédiatrique. En cas de suspicion de cette réaction, il convient d’arrêter le rufinamide et d’instaurer un autre traitement. Tous les patients développant une éruption cutanée sous rufinamide doivent être étroitement surveillés.

Dans le cadre d’une étude approfondie portant sur l’espace QT, le rufinamide a entraîné un raccourcissement de l’espace QTc, proportionnel à sa concentration. Bien que le mécanisme sous-jacent et la pertinence de ce résultat en terme d’innocuité ne soient pas connus, les cliniciens doivent utiliser leur jugement clinique avant de prescrire du rufinamide à des patients exposés à un risque accru de raccourcissement de l’intervalle QTc (par exemple, dans le cas d’un syndrome congénital du QT court ou chez les patients ayant des antécédents familiaux de ce syndrome).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Inovelon. Les médecins doivent tenter de s’assurer de l’utilisation d’un moyen de contraception approprié et doivent exercer leur jugement clinique pour évaluer si les contraceptifs oraux ou les doses des composants du contraceptif oral sont adaptés à l’état clinique particulier de la patiente (cf Interactions).

Inovelon contient du lactose. Ne pas administrer en cas de problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Effets possibles d’autres médicaments sur Inovelon :

Autres médicaments antiépileptiques :
Les concentrations de rufinamide peuvent être abaissées lors de l’administration concomitante avec la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la vigabatrine ou la primidone.
Lorsque l’administration de valproate est instaurée chez des patients traités par Inovelon, une augmentation importante des concentrations plasmatiques de rufinamide peut être observée. Les augmentations sont plus marquées chez les patients de faible poids (< 30 kg). Par conséquent, une diminution de la dose d’Inovelon chez les patients de < 30 kg doit être envisagée lors de l’instauration d’un traitement par le valproate (cf Posologie/Mode d’administration).
L’introduction ou l’arrêt de ces médicaments ou l’adaptation de leur posologie pendant le traitement par Inovelon peut nécessiter une adaptation de la posologie d’Inovelon.
Aucune modification significative de la concentration de rufinamide n’est observée après l’administration concomitante de lamotrigine, de topiramate ou de benzodiazépines.

Effet possible d’Inovelon sur d’autres médicaments :

Autres médicaments antiépileptiques :
Les interactions pharmacocinétiques entre le rufinamide et les autres agents antiépileptiques ont été évaluées chez les patients épileptiques en utilisant un modèle de pharmacocinétique de population. Le rufinamide ne semble pas avoir d’effet clinique pertinent sur les concentrations à l’équilibre de la carbamazépine, de lamotrigine, de phénobarbital, de topiramate ou de valproate.
Le rufinamide étant susceptible de diminuer la clairance de la phénytoïne et d’accroître les concentrations plasmatiques moyennes à l’équilibre de la phénytoïne en cas d’association, une réduction de la dose de phénytoïne doit être envisagée.
Contraceptifs oraux : L’administration concomitante pendant 14 jours de 800 mg de rufinamide deux fois par jour et d’un contraceptif oral combiné comprenant 35 µg d’éthinylestradiol et 1 mg de noréthindrone a entraîné une diminution de l’ASC_0-24 moyenne de 22 % pour l’éthinylestradiol et de 14 % pour la noréthindrone. Aucune étude n’a été menée avec les autres contraceptifs oraux et avec les implants contraceptifs. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et sous contraceptif hormonal d’utiliser un moyen de contraception supplémentaire sûr et efficace (cf Mises en garde/Précautions d’emploi et Grossesse/Allaitement).
Enzymes du cytochrome P450 :
Le rufinamide est métabolisé par hydrolyse et n’est pas métabolisé de façon importante par les enzymes du cytochrome P450.De plus, le rufinamide n’inhibe pas l’activité des enzymes du cytochrome P450 (cf Pharmacocinétique). Ainsi, il est improbable que des interactions cliniquement significatives dues à l’inhibition du système du cytochrome P450 par le rufinamide se produisent. Il a été montré que le rufinamide induisait l’enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et pouvait ainsi réduire les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cette enzyme. L’effet était léger à modéré. L’activité moyenne du CYP3A, évaluée par la clairance du triazolam, a été augmentée de 55 % après 11 jours de traitement par le rufinamide à raison de 400 mg deux fois par jour. L’exposition au triazolam a été réduite de 36 %. Des doses plus fortes de rufinamide peuvent entraîner une induction plus marquée. Il n’est pas exclu que le rufinamide puisse également diminuer l’exposition à des médicaments métabolisés par d’autres enzymes ou transportés par des protéines de transport telles que la glycoprotéine P.
Il est recommandé de surveiller attentivement les patients traités par des médicaments métabolisés par le système enzymatique CYP3A, pendant 2 semaines, au début ou après l’arrêt du traitement par Inovelon ou après une variation importante de la posologie. Il peut s’avérer nécessaire d’envisager une adaptation de la posologie du médicament administré de façon concomitante. Ces recommandations doivent également être prises en considération lorsque le rufinamide est utilisé en même temps que des médicaments avec une marge thérapeutique étroite comme la warfarine ou la digoxine.
Une étude spécifique d’interaction chez des sujets sains n’a mis en évidence aucune influence du rufinamide à une dose de 400 mg deux fois par jour sur les paramètres pharmacocinétiques de l’olanzapine, un substrat du CYP1A2.
Alcool : Il n’existe aucune donnée relative à l’interaction entre le rufinamide et l’alcool.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général :: Il a été montré que dans la descendance de femmes épileptiques, la prévalence de malformations est deux à trois fois plus élevée que le taux d’environ 3 % dans la population générale. Dans la population traitée, on a observé une augmentation des malformations sous polythérapie. Toutefois, la part respective du traitement et/ou de la maladie n’a pas été établie.; De plus, le traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu car l’aggravation de la maladie est préjudiciable à la mère et au foetus.

Risque lié au rufinamide :: Les études chez l’animal n’ont mis en évidence aucun effet tératogène, mais une foetotoxicité en présence d’une toxicité maternelle (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.; Il n’existe pas de données sur l’utilisation du rufinamide chez la femme enceinte.; En prenant en considération ces données, le rufinamide ne doit pas être administré pendant la grossesse ainsi que chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception à moins d’une nécessité absolue.; Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Inovelon. Les médecins doivent tenter de s’assurer de l’utilisation d’un moyen de contraception approprié et doivent exercer leur jugement clinique pour évaluer si les contraceptifs oraux, ou les doses des composants du contraceptif oral, sont adaptés à l’état clinique particulier de la patiente (cf Interactions).; Si les femmes traitées par le rufinamide planifient une grossesse, l’indication de ce produit doit être pesée minutieusement. Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par le rufinamide ne doit pas être interrompu car l’aggravation de la maladie est préjudiciable à la mère et au foetus.; Il n’existe pas de données sur l’excrétion du rufinamide dans le lait maternel. En raison de ses effets délétères possibles sur le nourrisson allaité, il convient d’éviter l’allaitement pendant le traitement de la mère par le rufinamide.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Inovelon peut provoquer vertiges, somnolence et vision trouble. L’effet d’Inovelon sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être léger à important selon la sensibilité individuelle. Il convient de conseiller aux patients de se montrer prudents au cours des activités nécessitant une grande vigilance, comme la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Pendant le programme de développement clinique, plus de 1900 patients avec différents types d’épilepsie, ont été exposés au rufinamide. Céphalées, vertiges, fatigue et somnolence ont été globalement les effets indésirables les plus fréquemment rapportés. Les effets indésirables les plus fréquemment observés à une incidence plus élevée que pour le placebo chez des patients atteints de syndrome de Lennox-Gastaut ont été la somnolence et les vomissements. L’intensité des effets indésirables était généralement légère à modérée. Le taux d’interruption pour effets indésirables chez les patients souffrant de syndrome de Lennox-Gastaut a été de 8,2 % pour les patients recevant Inovelon et de 0 % pour les patients recevant un placebo. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant un arrêt du traitement dans le groupe Inovelon ont été les éruptions cutanées et les vomissements.

Les effets indésirables rapportés avec une incidence supérieure à celle du placebo, au cours des études en double aveugle dans le syndrome de Lennox-Gastaut ou dans la population globale exposée au rufinamide sont énumérés ci-dessous par terme de préférence MedDRA, classe de système /organe et par fréquence.

Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100).

Infections et infestations :

Fréquent : pneumonie, grippe, rhinopharyngite, infection auriculaire, sinusite, rhinite.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : hypersensibilité^*.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : anorexie, troubles de l’alimentation, diminution de l’appétit.

Affections psychiatriques :

Fréquent : Anxiété, insomnie.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : somnolence^*, céphalées, vertiges^*.
Fréquent : état de mal épileptique^*, convulsions, troubles de la coordination^*, nystagmus, hyperactivité psychomotrice, tremblement.

Affections oculaires :

Fréquent : diplopie, vision trouble.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Fréquent : vertige.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : épistaxis.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées, vomissements.
Fréquent : douleurs abdominales hautes, constipation, dyspepsie, diarrhée.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : élévation des enzymes hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée^*, acné.

Affections musculosquelettiques et systémiques et infections osseuses :

Fréquent : mal de dos.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquent : oligoménorrhée.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : fatigue.
Fréquent : trouble de la marche^*.

Investigations :

Fréquent : perte de poids.

Blessure, intoxication :

Fréquent : traumatisme crânien, contusion.

^* Cf Mises en garde/Précautions d’emploi.

SURDOSAGE

Après un surdosage aigu, l’estomac peut être vidé par lavage gastrique ou vomissement provoqué. Il n’existe pas d’antidote spécifique pour Inovelon. Un traitement symptomatique doit être instauré et peut comprendre une hémodialyse (cf Pharmacocinétique).

L’administration répétée de 7200 mg/jour n’a été associée à aucun signe ou symptôme majeur.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, dérivés du carboxamide (code ATC : N03AF03).

Mécanisme d’action :: Le rufinamide module l’activité des canaux sodiques, prolongeant leur état inactif. Le rufinamide est actif chez divers modèles animaux d’épilepsie.

Expérience clinique :: Inovelon a été administré dans le cadre d’une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, à des doses pouvant atteindre 45 mg/kg/jour pendant 84 jours, à 139 patients dont les crises d’épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut (comprenant à la fois des absences atypiques et des chutes brutales sans perte de conscience) sont mal contrôlées. Des patients (âgés de 4 à 30 ans) recevant 1 à 3 antiépileptiques concomitants à dose fixe ont été inclus. Chaque patient devait avoir présenté au moins 90 crises dans le mois ayant précédé l’entrée dans l’étude. On a observé une amélioration significative des trois critères principaux d’efficacité : la modification du pourcentage de la fréquence totale des crises d’épilepsie après 28 jours de la phase d’entretien, par rapport à sa valeur initiale (- 35,8 % sous Inovelon contre – 1,6 % sous placebo, p = 0,0006), le nombre de crises toniques/atoniques (- 42,9 % sous Inovelon contre 2,2 % sous placebo, p = 0,0002) et le score d’intensité des crises résultant de l’évaluation globale effectuée par le parent/tuteur à la fin de la phase en double aveugle (forte ou très forte amélioration chez 32,2 % des patients sous Inovelon contre 14,5 % dans le bras placebo, p = 0,0041).; Le modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population a démontré que la réduction de la fréquence des crises totales et des crises toniques/atoniques, l’amélioration de l’évaluation globale de l’intensité des crises et l’augmentation de la probabilité de réduction de la fréquence des crises étaient dépendantes des concentrations du rufinamide.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 6 heures après l’administration. L’augmentation du pic de concentration (Cmax) et de l’ASC plasmatique du rufinamide est proportionnellement inférieure à la dose chez des sujets sains à jeun ou non et chez les patients, probablement en raison d’une absorption limitée par la dose. Après des doses uniques, les aliments augmentent la biodisponibilité (ASC) du rufinamide d’environ 34 % et le pic de concentration plasmatique de 56 %.

Distribution :: Dans les études in vitro, seule une petite fraction de rufinamide (34 %) était liée aux protéines sériques humaines, l’albumine représentant environ 80 % de cette liaison. Ceci indique un risque minimum d’interactions médicamenteuses par déplacement à partir des sites de liaison lors de l’administration concomitante d’autres médicaments. Le rufinamide était distribué de façon homogène entre les érythrocytes et le plasma.

Métabolisme :: Le rufinamide est presque exclusivement éliminé par métabolisme. La principale voie de métabolisme est l’hydrolyse du groupe carboxylamide en dérivé acide le CGP 47292, pharmacologiquement inactif. Le métabolisme via le cytochrome P450 est très minime. La formation de petites quantités de conjugués au glutathion ne peut être totalement exclue.; Le rufinamide a démontré peu ou aucune capacité significative in vitro à agir comme inhibiteur compétitif ou de par son mécanisme d’action pour les enzymes suivantes du P450 humain : CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ou CYP4A9/11-2.

Élimination :: La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 6 à 10 heures chez les sujets sains et les patients épileptiques. Administré deux fois par jour à 12 heures d’intervalle, le rufinamide s’accumule dans la limite prédite par sa demi-vie terminale, indiquant que les paramètres pharmacocinétiques du rufinamide sont indépendants du temps (pas d’auto-induction du métabolisme).; Dans une étude de radiomarquage chez trois volontaires sains, la molécule mère (rufinamide) était le principal composant radioactif dans le plasma, représentant environ 80 % de la radioactivité totale et le métabolite CGP 47292 ne constituant que 15 % environ. L’excrétion rénale était la voie prédominante d’élimination des produits liés au médicament, représentant 84,7 % de la dose.

Linéarité/non linéarité :: La biodisponibilité du rufinamide est dépendante de la dose. Lorsque la dose augmente, la biodisponibilité diminue.

Pharmacocinétique dans les populations particulières de patients :

Sexe : Le modèle de pharmacocinétique de population a été utilisé pour évaluer l’influence du sexe sur les paramètres pharmacocinétiques du rufinamide. Ces évaluations indiquent que le sexe n’a pas d’effet, pertinent sur le plan clinique, sur la pharmacocinétique du rufinamide
Insuffisance rénale : La pharmacocinétique d’une dose unique de 400 mg de rufinamide n’a pas été modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale chronique et sévère par rapport aux volontaires sains. Cependant, les concentrations plasmatiques étaient réduites d’environ 30 % lorsqu’une hémodialyse était pratiquée après l’administration de rufinamide, ce qui laisse penser que cette technique peut se révéler utile en cas de surdosage (cf Posologie/Mode d’administration et Surdosage).
Insuffisance hépatique : Aucune étude n’a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques. Inovelon ne doit donc pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.
Enfants (de 2 à 12 ans) : La clairance du rufinamide est généralement plus faible chez les enfants que chez les adultes ; cette différence est liée à la taille corporelle. Aucune étude n’a été réalisée chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants de moins de 2 ans.
Sujets âgés : Une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains âgés n’a pas mis en évidence de différence significative des paramètres pharmacocinétiques par rapport aux adultes plus jeunes.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicologie standard n’ont mis en évidence aucun risque particulier aux doses cliniques pertinentes.

La toxicité observée chez les chiens à des doses comparables à l’exposition humaine à la dose maximale recommandée ont été des anomalies hépatiques comprenant des thrombus biliaires, une cholestase et une élévation des enzymes hépatiques que l’on pense être dus à une sécrétion biliaire accrue dans cette espèce. Aucun signe de risque associé n’a été identifié dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le singe.

Dans les études de toxicité sur la reproduction et le développement, on a observé une diminution de la croissance foetale et de la survie et certains cas de mort-nés secondaires à la toxicité maternelle. Cependant, aucun effet morphologique et fonctionnel, y compris l’apprentissage ou la mémoire, n’a été observé sur la descendance. Inovelon ne s’est pas avéré tératogène pour les souris, les rats et les lapins.

Le rufinamide n’a pas montré d’effet génotoxique et n’a pas eu d’effet carcinogène. Dans l’étude de carcinogenèse chez la souris, on a observé une fibrose de la moelle osseuse à des niveaux d’exposition comparables à ceux de l’exposition clinique. Cet effet indésirable n’a pas été décrit lors des études cliniques mais pourrait s’avérer pertinent pour l’homme. Des tumeurs osseuses bénignes (ostéomes) et une hyperostose observées chez la souris ont été considérées comme le résultat de l’activation d’un virus spécifique de la souris par les ions fluorures libérés au cours du métabolisme oxydatif du rufinamide.

Concernant le potentiel immunotoxique, on a observé un petit thymus et une involution thymique chez les chiens lors d’une étude sur 13 semaines avec une réponse significative à la dose la plus élevée chez les mâles. Dans l’étude sur 13 semaines, des modifications de la moelle osseuse et des organes lymphoïdes ont été décrites chez les femelles à la forte dose, mais avec une incidence faible. Chez les rats, on a observé un appauvrissement de la moelle osseuse et une atrophie du thymus uniquement dans l’étude du pouvoir carcinogène.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en neurologie.
AMM	EU/1/06/378/001 ; CIP 3400938284614 (RCP rév 11.03.2010) 100 mg.
	EU/1/06/378/009 ; CIP 3400938176124 (RCP rév 11.03.2010) 200 mg.
	EU/1/06/378/014 ; CIP 3400938176292 (RCP rév 11.03.2010) 400 mg.


Prix :	7.71 euros (10 comprimés à 100 mg).
	78.51 euros (60 comprimés à 200 mg).
	151.79 euros (60 comprimés à 400 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l’AMM : Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, Royaume-Uni.

Laboratoire EISAI
Tour Manhattan
5/6, place de l’Iris. 92095 Paris-La Défense 2
Info médic : Tél : 01 47 67 00 05

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