KALETRA®

lopinavir, ritonavir

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 100 mg/25 mg (gravé avec le logo Abbott et la mention « KC » ; jaune pâle) : Flacon de 60, boîte unitaire.

Comprimé pelliculé à 200 mg/50 mg (avec un embossage du logo Abbott et de « KA » ; jaune) :
Boîte de 120, sous plaquettes thermoformées de 8, dans 3 étuis (5 plaquettes par étui).Boîte de 120, sous plaquettes thermoformées de 12 (10 plaquettes).

Solution buvable à (80 mg + 20 mg)/ml (jaune pâle à jaune doré) : Flacons de 60 ml, avec seringues pour administration orale de 5 ml (graduations de 0,1 ml, de 0 à 5 ml), boîte de 5.

COMPOSITION

Comprimé pelliculé :	p comprimé à
	100/25 mg	200/50 mg
Lopinavir (DCI)	100 mg	200 mg
Ritonavir (DCI)	25 mg	50 mg

Excipients (communs) : copovidone, laurate de sorbitan, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique.Pelliculage : Cp à 100 mg/25 mg : dioxyde de titane, talc, macrogols type 3350 (polyéthylèneglycol 3350), oxyde ferrique jaune E 172 ; alcool polyvinylique.Cp à 200 mg/50 mg : hypromellose, macrogols type 400 (polyéthylèneglycol 400), hyprolose, silice colloïdale anhydre, polysorbate 80, dioxyde de titane, talc, macrogols type 3350 (polyéthylèneglycol 3350), oxyde ferrique jaune (E 172).

Solution buvable :	p 1 ml
Lopinavir (DCI)	80 mg
Ritonavir (DCI)	20 mg

Excipients : alcool (42 % v/v), sirop de maïs à haute concentration en fructose, propylèneglycol (cf Contre-indications), eau purifiée, glycérol, povidone, arôme Magnasweet-110 (mélange de monoammonium glycyrrhizinate et de glycérol), arôme vanille (acide p-hydroxybenzoïque, p-hydroxybenzaldéhyde, acide vanillique, vanilline, tournesol, éthyl vanilline), huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée, arôme barbe à papa (éthyl maltol, éthyl vanilline, acétoïne, dihydrocoumarines, propylèneglycol), acésulfame de potassium (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), saccharinate de sodium, chlorure de sodium, huile de menthe, citrate de sodium, acide citrique, menthol.

Teneur en : alcool (42 % v/v) : 356,3 mg/ml ; sirop de maïs à haute concentration en fructose : 168,6 mg/ml ; propylèneglycol : 152,7 mg/ml ; glycérol : 59,6 mg/ml ; huile de ricin Polyoxyl 40 hydrogénée : 10,2 mg/ml ; acésulfame de potassium : 4,1 mg/ml.

Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.

INDICATIONS

Kaletra est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de plus de 2 ans infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1).

Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours à Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l’historique du traitement des patients (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Les comprimés doivent être avalés en entier sans être ni mâchés, ni coupés, ni broyés.

La solution buvable est disponible pour les patients présentant des difficultés à avaler et est la forme recommandée chez l’enfant pour obtenir la posologie la plus précise en fonction de la surface corporelle.

Coût du traitement journalier : 15,47 euro(s) (4 cp à 200 mg/50 mg ou 10 ml sol buv) ; 16,69 euro(s) (8 cp à 100 mg/25 mg). Posologie :

Adulte et adolescent :

La posologie standard recommandée de Kaletra comprimé est de 400/100 mg (deux comprimés de 200/50 mg), deux fois par jour, administrés au cours ou en dehors d’un repas. Chez les patients adultes, dans les cas où une administration en une prise par jour est considérée comme nécessaire pour la prise en charge du patient, Kaletra comprimé peut être administré à raison de 800/200 mg (4 comprimés de 200/50 mg) une fois par jour au cours ou en dehors d’un repas. L’administration en une prise par jour devrait être limitée aux patients adultes ayant seulement très peu de mutations associées aux inhibiteurs de protéase (c’est-à-dire moins de 3 mutations aux inhibiteurs de protéase en accord avec les résultats de l’étude clinique ; cf Pharmacodynamie pour la description complète de la population) et devrait prendre en compte le risque de moindre maintien de la suppression virologique (cf Pharmacodynamie) et le risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée en deux prises par jour (cf Effets indésirables). La solution buvable est disponible pour les patients présentant des difficultés à avaler.
La posologie recommandée de Kaletra solution buvable est de 5 ml de solution buvable (400/100 mg) deux fois par jour à prendre au cours d’un repas.

Enfant âgé de 2 ans et plus :

La posologie adulte de Kaletra comprimé (400/100 mg, deux fois par jour) peut être utilisée chez les enfants pesant 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle (SC)^* de plus de 1,4 m². Chez les enfants pesant moins de 40 kg ou ayant une surface corporelle (SC)^* entre 0,5 et 1,4 m² et capables d’avaler des comprimés, se référer aux tableaux de recommandations posologiques de Kaletra 100 mg/25 mg ci-dessous. Avant de prescrire Kaletra 100 mg/25 mg comprimé chez les jeunes enfants, il faut s’assurer de leur capacité à avaler des comprimés entiers. Si un enfant n’est pas capable d’avaler correctement un comprimé de Kaletra, il faut prescrire la forme solution buvable de Kaletra. L’administration de Kaletra en une prise par jour n’a pas été évaluée chez les enfants.

Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour Kaletra 100 mg/25 mg comprimé, en fonction de la surface corporelle (SC)^*.

Recommandations posologiques chez l’enfant
Surface corporelle^* (m²)	Nombre recommandé de comprimés à 100/25 mg à prendre deux fois par jour
>= 0,5 à < 0,9	2 comprimés (200/50 mg)
>= 0,9 à < 1,4	3 comprimés (300/75 mg)
>= 1,4	4 comprimés (400/100 mg)

Pour plus de commodité pour les patients, la dose recommandée peut être atteinte en utilisant Kaletra 200 mg/50 mg comprimé seul ou en combinaison avec Kaletra 100 mg/25 mg comprimé.

Traitement coadministré (efavirenz, névirapine) chez l’enfant âgé de 2 ans et plus : le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour Kaletra 100 mg/25 mg comprimé, en fonction de la surface corporelle (SC)^*, en cas d’association avec l’efavirenz ou la névirapine chez l’enfant.

Recommandations posologiques chez l’enfant en cas de traitement associé avec efavirenz ou névirapine
Surface corporelle^* (m²)	Nombre recommandé de comprimés à 100/25 mg à prendre deux fois par jour
>= 0,5 à < 0,8	2 comprimés (200/50 mg)
>= 0,8 à < 1,2	3 comprimés (300/75 mg)
>= 1,2 à < 1,4	4 comprimés (400/100 mg)
>= 1,4	5 comprimés (500/125 mg)

Pour plus de commodité pour les patients, la dose recommandée peut être atteinte en utilisant Kaletra 200 mg/50 mg comprimé seul ou en combinaison avec Kaletra 100 mg/25 mg comprimé.

La posologie recommandée de Kaletra solution buvable chez l’enfant âgé de 2 ans et plus est de 230/57,5 mg/m² deux fois par jour au cours d’un repas, jusqu’à un maximum de 400/100 mg deux fois par jour. La posologie de 230/57,5 mg/m² pourrait être insuffisante chez certains enfants en cas d’association avec la névirapine ou l’efavirenz. Il est recommandé d’envisager une augmentation de la dose de Kaletra jusqu’à 300/75 mg/m² chez ces patients. Il est préférable d’administrer la dose à l’aide d’une seringue pour administration orale calibrée.

La solution buvable est la forme recommandée chez l’enfant pour obtenir la posologie la plus précise, en fonction de la surface corporelle. Cependant, s’il est jugé nécessaire de recourir aux capsules molles^** chez l’enfant, celles-ci doivent être utilisées avec des précautions particulières puisqu’elles ne permettent pas d’obtenir une posologie aussi précise. Ainsi, les enfants recevant les capsules molles pourraient être exposés à des doses supérieures (avec un risque de toxicité accru) ou à des doses infrathérapeutiques (avec un risque d’efficacité insuffisante). Par conséquent, lorsque les enfants sont traités avec les capsules molles, les dosages plasmatiques peuvent être un moyen utile de s’assurer de l’exposition à la dose appropriée de lopinavir chez un patient particulier.

Recommandations posologiques chez l’enfant pour une posologie de 230/57,5 mg/m²
Surface corporelle^* (m²)	Posologie deux fois par jour (en mg)	Posologie deux fois par jour pour les capsules molles (en mg)
0,25	0,7 ml (57,5/14,4 mg)	NA
0,4	1,2 ml (96/24 mg)	1 caps molle (133,3/33,3 mg)
0,5	1,4 ml (115/28,8 mg)	1 caps molle (133,3/33,3 mg)
0,75	2,2 ml (172,5/43,1 mg)	1 caps molle (133,3/33,3 mg)
0,8	2,3 ml (184/46 mg)	2 caps molles (266,6/66,6 mg)
1	2,9 ml (230/57,5 mg)	2 caps molles (266,6/66,6 mg)
1,25	3,6 ml (287,5/71,9 mg)	2 caps molles (266,6/66,6 mg)
1,3	3,7 ml (299/74,8 mg)	2 caps molles (266,6/66,6 mg)
1,4	4 ml (322/80,5 mg)	3 caps molles (400/100 mg)
1,5	4,3 ml (345/86,3 mg)	3 caps molles (400/100 mg)
1,75	5 ml (402,5/100,6 mg)	3 caps molles (400/100 mg)

^* La surface corporelle peut être calculée grâce à l’équation suivante :
SC (m²) = Racine carré de[taille (cm) × poids (kg)/3600].

^** Non commercialisées en France depuis janvier 2009.

Enfant de moins de 2 ans :: La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra chez les enfants de moins de deux ans n’a pas encore été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Pharmacocinétique mais aucune recommandation posologique ne peut être proposée.

Insuffisance hépatique :: Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation d’environ 30 % de l’exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement clinique n’est pas attendu (cf Pharmacocinétique). Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (cf Contre-indications).

Insuffisance rénale :: La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Mode d’administration :

Les comprimés Kaletra sont administrés par voie orale et doivent être avalés en entier sans être ni mâchés, ni coupés, ni broyés. Les comprimés Kaletra peuvent être pris au cours ou en dehors d’un repas.

Kaletra solution buvable est administré par voie orale et doit toujours être pris au cours d’un repas (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients.
Insuffisance hépatique sévère.
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est fortement dépendant de l’isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment l’astémizole, la terfénadine, le midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, cf Interactions), le triazolam, le cisapride, le pimozide, l’amiodarone, les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple : l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’ergonovine et la méthylergonovine), la lovastatine, la simvastatine, le sildénafil utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (pour l’utilisation du sildénafil chez les patients souffrant d’un dysfonctionnement érectile, cf Interactions) et le vardénafil.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en association avec le lopinavir et le ritonavir en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l’activité clinique du lopinavir et du ritonavir (cf Interactions).
La solution buvable est contre-indiquée chez les enfants de moins de 2 ans, les femmes enceintes, les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale et ceux traités par disulfirame ou métronidazole en raison du risque potentiel de toxicité de l’excipient propylèneglycol (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Patients présentant des pathologies associées :

Insuffisance hépatique :
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications). Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, consulter le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.
Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie postexposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l’instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d’autres antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave.
Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.
Insuffisance rénale :
La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Hémophilie :
Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le réinitier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Augmentation de la lipidémie :: Le traitement par Kaletra a entraîné des augmentations, parfois importantes, de la concentration du cholestérol total et des triglycérides. Les dosages des triglycérides et du cholestérol doivent être réalisés avant l’initiation d’un traitement par Kaletra et à des intervalles réguliers pendant le traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les valeurs basales sont élevées et présentant des antécédents de troubles du métabolisme lipidique. Des troubles du métabolisme lipidique doivent être traités si nécessaire (cf Interactions pour des informations complémentaires sur les interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG Co-A réductase).

Pancréatites :: Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas, les patients avaient des antécédents de pancréatites et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d’une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.; La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d’une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (cf Effets indésirables).

Hyperglycémie :: Des cas de survenue de diabète sucré, d’hyperglycémie et de décompensation de diabète sucré ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, les hyperglycémies ont été sévères et associées dans certains cas à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées, dont certaines nécessitaient un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie.

Redistribution de la masse grasse corporelle et troubles métaboliques :: Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu’un âge avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré, si nécessaire.

Ostéonécrose :: L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Allongement de l’intervalle PR :: Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculoventriculaire du 2^e ou du 3^e degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Kaletra doit être administré avec prudence chez ces patients (cf Pharmacodynamie).

Interactions médicamenteuses :

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (cf Contre-indications, Interactions).
L’association de Kaletra avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG Co-A réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (cf Interactions).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5) : une surveillance particulière doit être mise en oeuvre lors de la prescription du sildénafil ou du tadalafil pour le traitement d’un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La coadministration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs concentrations pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (cf Interactions). L’utilisation concomitante de vardénafil et du lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (cf Contre-indications). L’utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Une surveillance particulière doit être mise en oeuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’espace QT comme la chlorphéniramine, les quinidiniques, l’érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés, ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des événements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (cf Effets indésirables, Sécurité préclinique).
La coadministration de Kaletra et de la rifampicine n’est pas recommandée. La rifampicine associée à Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l’efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de posologie de Kaletra mais les risques de toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, cette coadministration doit être évitée à moins qu’elle ne soit strictement nécessaire (cf Interactions).
L’utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels qu’un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (cf Interactions).

Autres :

Kaletra ne guérit pas de l’infection par le VIH ni du sida. Il y a toujours un risque de transmission du virus VIH par contacts sexuels ou par contamination avec du sang pendant le traitement par Kaletra. Les précautions adaptées doivent être prises. Les personnes traitées par Kaletra peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l’infection par le VIH ou au sida.
Solution buvable :
- Les patients traités par la solution buvable, particulièrement ceux présentant une insuffisance rénale ou une défaillance du métabolisme du propylèneglycol (par exemple les patients d’origine asiatique) doivent être surveillés pour les effets indésirables potentiellement liés à la toxicité du propylèneglycol (c’est-à-dire convulsions, stupeur, tachycardie, hyperosmolarité, acidose lactique, toxicité rénale, hémolyse) : cf Contre-indications.
- En plus du propylèneglycol décrit ci-dessus, la solution buvable contient de l’alcool (42 % v/v), potentiellement nocif pour les patients présentant une maladie du foie, un alcoolisme, une épilepsie, une atteinte ou une maladie cérébrale, mais aussi pour les femmes enceintes et les enfants. Cela peut modifier ou augmenter les effets des autres médicaments. La solution buvable contient jusqu’à 0,8 g de fructose par dose si elle est administrée selon les recommandations posologiques. Cela peut ne pas convenir en cas d’intolérance au fructose. La solution buvable contient jusqu’à 0,3 g de glycérol par dose. Seulement en cas de doses importantes prises par inadvertance, cela peut entraîner des céphalées et des troubles gastro-intestinaux. De plus, l’huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et le potassium présents dans la solution peuvent provoquer des troubles gastro-intestinaux, uniquement à hautes doses prises par inadvertance.
- Les patients sous régime pauvre en potassium doivent être avertis.

INTERACTIONS

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La coadministration de Kaletra et des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d’augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra n’inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (cf Contre-indications).

Il a été observé que Kaletra induit son propre métabolisme in vivo et qu’il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l’efficacité des médicaments associés.

Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l’importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d’effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique Contre-indications.

Kaletra comprimés : toutes les études d’interaction, en l’absence d’indication contraire, ont été réalisées avec Kaletra capsule molle qui produit une exposition au lopinavir d’environ 20 % inférieure à celle produite par les comprimés à 200 mg/50 mg.

Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous.

Tableau des interactions :

Les interactions entre Kaletra et les médicaments coadministrés sont décrites dans le tableau ci-dessous (« ^ » signifie « augmentation », « V » signifie « diminution, « <-> » signifie « pas de changement », « 1 x/j » signifie « une fois par jour », « 2 x/j » signifie « deux fois par jour », « 3 x/j » signifie « trois fois par jour »).

Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c’est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).

Médicament coadministré par classe thérapeutique	Conséquences sur les concentrations des médicaments Modification quantitative (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin Mécanisme de l’interaction
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques/Nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Stavudine Lamivudine	Lopinavir <->
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Abacavir Zidovudine	Abacavir, Zidovudine : les concentrations peuvent être diminuées dû à une augmentation de la glucuronoconjugaison par Kaletra.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : La pertinence clinique de la diminution des concentrations d’abacavir et de zidovudine est inconnue.
Ténofovir, 300 mg 1 x/j	Ténofovir : ASC : ^ 32 % Cmax : <-> Cmin : ^ 51 % Lopinavir : <->
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Des concentrations de ténofovir plus élevées pourraient potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir, y compris les effets indésirables rénaux.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz, 600 mg 1 x/j	Lopinavir : ASC : V 20 % Cmax : V 13 % Cmin : V 42 %
Efavirenz, 600 mg 1 x/j (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg 2 x/j)	Lopinavir : <-> (par rapport au lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 x/j administré sans efavirenz)
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : La posologie de Kaletra comprimé doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors d’une association à l’efavirenz. Kaletra comprimé ne doit pas être administré en une prise par jour avec l’efavirenz.
Névirapine, 200 mg 2 x/j	Lopinavir : ASC : V 27 % Cmax : V 19 % Cmin : V 51 %
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : La posologie de Kaletra comprimé doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors d’une association à la névirapine. Kaletra comprimé ne doit pas être administré en une prise par jour avec la névirapine.
Association à d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)
Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.
Fosamprénavir/ritonavir (700/100 mg 2x/j) Lopinavir/ritonavir (400/100 mg 2x/j) ou	Fosamprénavir : diminution significative des concentrations d’amprénavir.
Fosamprénavir (1400 mg 2 x/j) Lopinavir/ritonavir (533/133 mg 2 x/j)
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : La coadministration de doses augmentées de fosamprénavir (1400 mg 2 x/j) et de lopinavir/ritonavir (533/133 mg 2 x/j), chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et des élévations des triglycérides sans augmentation de l’efficacité virologique par rapport aux doses standards de fosamprénavir/ritonavir. L’administration concomitante de ces médicaments n’est pas recommandée. Kaletra comprimé ne doit pas être administré en une prise par jour avec l’amprénavir.
Indinavir, 600 mg 2 x/j	Indinavir : ASC : <-> Cmin : ^ 3,5 fois Cmax : V (par rapport à l’indinavir 800 mg 3 x/j administré seul) Lopinavir : <-> (par rapport aux données historiques)
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Les doses adéquates pour cette association, quant à l’efficacité et la tolérance n’ont pas été établies.
Nelfinavir	Lopinavir : Concentrations : V
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Les doses adéquates pour cette association, quant à l’efficacité et la tolérance n’ont pas été établies. Kaletra comprimé ne doit pas être administré en une prise par jour avec le nelfinavir.
Saquinavir, 1000 mg 2 x/j	Saquinavir : <->
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Tipranavir/ritonavir, 500/100 mg 2 x/j	Lopinavir : ASC : V 55 % Cmin : V 47 % Cmax : V 70 %
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : L’administration concomitante de ces médicaments n’est pas recommandée.
Médicaments non antirétroviraux
Antisécrétoires gastriques
Oméprazole, 40 mg 1 x/j	Oméprazole : <-> Lopinavir : <->
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Ranitidine, 150 mg en dose unique	Ranitidine : <->
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Analgésiques
Fentanyl	Fentanyl : augmentation du risque d’effets indésirables (dépression respiratoire, sédation) due aux concentrations plasmatiques plus élevées suite à l’inhibition du CYP3A4 par Kaletra.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Une surveillance attentive des effets indésirables (notamment de la dépression respiratoire mais également de la sédation) est recommandée lors de l’administration concomitante du fentanyl avec Kaletra.
Antiarythmiques
Digoxine	Digoxine : les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées, dû à l’inhibition de la P-glycoprotéine par Kaletra. L’augmentation des concentrations de digoxine pourrait s’atténuer avec le temps à mesure du développement d’une induction de la P-gp.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Des précautions d’emploi doivent être observées et, si possible, la surveillance des concentrations plasmatiques de digoxine est recommandée en cas d’association de Kaletra et de digoxine. Une surveillance particulière doit être mise en oeuvre lors de la prescription de Kaletra à des patients prenant déjà de la digoxine car l’effet inhibiteur important du ritonavir sur la P-gp peut entraîner une augmentation significative des concentrations de digoxine. L’initiation d’un traitement par la digoxine chez des patients prenant déjà Kaletra pourrait entraîner une augmentation plus faible des concentrations de digoxine.
Bépridil Lidocaïne (voie systémique) Quinidine	Bépridil, lidocaïne (voie systémique), quinidine : les concentrations peuvent être augmentées en cas d’association avec Kaletra.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Des précautions d’emploi doivent être observées et la surveillance des concentrations plasmatiques est recommandée, si possible.
Antibiotiques
Clarithromycine	Clarithromycine : des augmentations modérées de l’ASC de la clarithromycine sont attendues à cause de l’inhibition du CYP3A par Kaletra.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Pour les patients insuffisants rénaux (CrCl < 30 ml/min), une diminution de la posologie de la clarithromycine doit être envisagée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Des précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration de clarithromycine et de Kaletra chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Antinéoplasiques
La plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase comme le dasatinib et le nilotinib Vincristine, vinblastine	La plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase comme le dasatinib et le nilotinib et également vincristine, vinblastine : risque d’augmentation des effets indésirables dus aux concentrations sériques plus élevées suite à l’inhibition du CYP3A4 par Kaletra.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Surveillance attentive de la tolérance de ces antinéoplasiques.
Anticoagulants
Warfarine	Warfarine : les concentrations peuvent être modifiées à cause de l’induction du CYP2C9 lors de la coadministration avec Kaletra.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Il est recommandé de surveiller l’INR (International Normalized Ratio).
Anticonvulsivants
Phénytoïne	Phénytoïne : les concentrations à l’état d’équilibre sont modérément diminuées, dû à l’induction du CYP2C9 et CYP2C19 par Kaletra. Lopinavir : les concentrations sont diminuées, dû à l’induction du CYP3A par la phénytoïne.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : La prudence est requise lors de l’administration de Kaletra avec la phénytoïne. Les concentrations de phénytoïne doivent être suivies en cas de coadministration avec le lopinavir/ritonavir Lors de la coadministration avec la phénytoïne, une augmentation posologique de Kaletra peut être envisagée. L’adaptation posologique n’a pas été évaluée en clinique. Kaletra comprimé ne doit pas être administré en une prise par jour avec la phénytoïne.
Carbamazépine Phénobarbital	Carbamazépine : Les concentrations sériques peuvent être augmentées, dû à l’inhibition du CYP3A par Kaletra. Lopinavir : les concentrations peuvent être diminuées, dû à l’induction du CYP3A par la carbamazépine et le phénobarbital.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : La prudence est requise lors de l’administration de Kaletra avec la carbamazépine ou le phénobarbital. Les concentrations de carbamazépine et de phénobarbital doivent être suivies en cas de coadministration avec le lopinavir/ritonavir. Lors de la coadministration avec la carbamazépine ou le phénobarbital, une augmentation posologique de Kaletra peut être envisagée. L’adaptation posologique n’a pas été évaluée en clinique. Kaletra comprimé ne doit pas être administré en une prise par jour avec la carbamazépine et le phénobarbital.
Antidépresseurs et anxiolytiques
Trazodone en dose unique (ritonavir, 200 mg 2 x/j)	Trazodone : ASC : ^ 2,4 fois Des effets indésirables (nausées, sensations vertigineuses, hypotension et syncope) ont été observés suite à la coadministration de trazodone et de ritonavir.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : On ne sait pas si l’association de lopinavir/ritonavir entraîne une augmentation similaire de l’exposition à la trazodone. L’association doit être utilisée avec prudence et une dose plus faible de trazodone doit être envisagée.
Antifongiques
Kétoconazole Itraconazole	Kétoconazole, Itraconazole : les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées, dû à l’inhibition du CYP3A par Kaletra.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Des posologies élevées de kétoconazole et d’itraconazole (> 200 mg/jour) ne sont pas recommandées.
Voriconazole	Voriconazole : les concentrations peuvent être diminuées.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : La coadministration de voriconazole et d’une faible dose de ritonavir (100 mg 2 x/j) comme celle contenue dans Kaletra doit être évitée sauf si l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole.
Antimycobactériens
Rifabutine, 150 mg 1 x/j	Rifabutine (molécule mère et métabolite actif 25-O-désacétyl) : ASC : ^ 5,7 fois Cmax : ^ 3,5 fois
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Lorsque la rifabutine est administrée avec Kaletra, une dose de rifabutine de 150 mg administrée 3 fois par semaine à jours fixes (par exemple, lundi-mercredi-vendredi) est recommandée. Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, dont la neutropénie et l’uvéite, est justifiée du fait de l’augmentation attendue de l’exposition à la rifabutine. Une réduction posologique supplémentaire de la rifabutine à 150 mg deux fois par semaine à des jours fixes est recommandée chez les patients ne tolérant pas la dose de 150 mg trois fois par semaine. A savoir que la posologie de 150 mg deux fois par semaine pourrait ne pas permettre une exposition optimale à la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à l’échec du traitement. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour Kaletra.
Rifampicine	Lopinavir : des diminutions importantes des concentrations peuvent être observées, dû à l’induction du CYP3A par la rifampicine.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : La coadministration de Kaletra avec la rifampicine n’est pas recommandée car les diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir peuvent diminuer significativement son efficacité thérapeutique. Une adaptation posologique de Kaletra à 400 mg/400 mg (c’est-à-dire Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) deux fois par jour a permis de compenser l’effet inducteur sur le CYP3A4 de la rifampicine. Cependant, une telle adaptation posologique peut être associée à une élévation des ALAT/ASAT et à une augmentation des troubles gastro-intestinaux. Par conséquent cette coadministration doit être évitée à moins qu’elle ne soit jugée strictement nécessaire. Si la coadministration ne peut être évitée, l’augmentation de posologie de Kaletra à 400 mg/400 mg deux fois par jour, associée à la rifampicine, doit se faire sous étroite surveillance de la tolérance et des concentrations plasmatiques. La posologie de Kaletra doit être augmentée progressivement après que le traitement par la rifampicine a été instauré (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Benzodiazépines
Midazolam	Midazolam (voie orale) : ASC : ^ 13 fois Midazolam (voie parentérale) : ASC : ^ 4 fois dû à l’inhibition du CYP3A par Kaletra
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Kaletra ne doit pas être coadministré avec le midazolam administré par voie orale (cf Contre-indications), tandis que des précautions doivent être prises en cas de coadministration de Kaletra avec le midazolam administré par voie parentérale. Si Kaletra est coadministré avec du midazolam administré par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.
Inhibiteurs des canaux calciques
Félodipine Nifédipine Nicardipine	Félodipine, nifédipine, nicardipine : les concentrations peuvent être augmentées à cause de l’inhibition du CYP3A par Kaletra.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Une surveillance clinique de l’efficacité et des effets indésirables est recommandée quand ces médicaments sont administrés concomitamment à Kaletra.
Corticostéroïdes
Dexaméthasone	Lopinavir : les concentrations peuvent être diminuées, dû à l’induction du CYP3A par la dexaméthasone.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Une surveillance clinique de l’efficacité virologique est recommandée quand ces médicaments sont coadministrés avec Kaletra.
Propionate de fluticasone, 50 µg par voie nasale 4 x/j (ritonavir, 100 mg 2 x/j)	Propionate de fluticasone : Concentrations plasmatiques : ^ Taux de cortisol : V 86 %
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A comme le budésonide. Par conséquent, l’administration concomitante de Kaletra et de ces glucocorticoïdes n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométasone) devra être envisagé et s’accompagner d’une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l’arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.
Dysfonctionnement érectile, Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5)
Tadalafil	Tadalafil : ASC : ^ 2 fois dû a l’inhibition du CYP3A par Kaletra
Sildénafil	Sildénafil : ASC : ^ 11 fois dû a l’inhibition du CYP3A par Kaletra
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Une attention particulière doit être portée lors de la prescription de sildénafil et de tadalafil à des patients recevant Kaletra, avec une surveillance accrue des effets indésirables dont hypotension, syncope, troubles de la vision et érection prolongée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). En cas de coadministration avec Kaletra, les doses de sildénafil ne doivent jamais dépasser 25 mg par 48 heures et celles de tadalafil ne doivent jamais dépasser 10 mg par 72 heures. La coadministration de Kaletra avec le sildénafil utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Vardénafil	Vardénafil : ASC : ^ 49 fois dû a l’inhibition du CYP3A par Kaletra
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : L’utilisation de vardénafil avec Kaletra est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Médicaments à base de plantes
Millepertuis (Hypericum perforatum)	Lopinavir : les concentrations peuvent être diminuées dû à l’induction du CYP3A par des préparations à base de plantes contenant du millepertuis.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à du lopinavir et du ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise du millepertuis doit être arrêtée et la charge virale doit être contrôlée si possible. Les concentrations de lopinavir et de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. Un ajustement posologique de Kaletra peut être nécessaire. L’effet inducteur peut persister durant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis (cf Contre-indications). En conséquence, Kaletra peut être administré en toute sécurité, 2 semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine Sirolimus (rapamycine) Tacrolimus	Ciclosporine, sirolimus (rapamycine), tacrolimus : les concentrations peuvent être augmentées à cause de l’inhibition du CYP3A par Kaletra.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les concentrations thérapeutiques jusqu’à ce que les concentrations plasmatiques de ces médicaments soient stabilisées.
Hypolipémiants
Lovastatine Simvastatine	Lovastatine, simvastatine : les concentrations plasmatiques peuvent être fortement augmentées, dû à l’inhibition du CYP3A par Kaletra.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Les augmentations des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l’association de ces médicaments avec Kaletra est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Atorvastatine	Atorvastatine : ASC : ^ 5,9 fois Cmax : ^ 4,7 fois dû a l’inhibition du CYP3A par Kaletra
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : L’association de Kaletra avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Rosuvastatine, 20 mg 1 x/j	Rosuvastatine : ASC : ^ 2 fois Cmax : ^ 5 fois Bien que la rosuvastatine soit faiblement métabolisée par le CYP3A4, une augmentation de ses concentrations plasmatiques a été observée. Le mécanisme de cette interaction pourrait résulter de l’inhibition de transporteurs protéiques.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : La prudence est recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées en cas de coadministration de Kaletra avec la rosuvastatine (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Fluvastatine Pravastatine	Fluvastatine, pravastatine : aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue. La pravastatine n’est pas métabolisée par le CYP450. La fluvastatine est partiellement métabolisée par le CYP2C9.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Si un traitement avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la fluvastatine ou la pravastatine sont recommandées.
Opioïdes
Buprénorphine, 16 mg 1 x/j	Buprénorphine : <->
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Méthadone	Méthadone : V
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : La surveillance des concentrations plasmatiques de méthadone est recommandée.
Contraceptifs oraux
Éthinyl-oestradiol	Éthinyl-oestradiol : V
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : En cas d’association de Kaletra et de contraceptifs contenant de l’éthinyl-oestradiol (quelle que soit la formulation du contraceptif, par exemple orale ou patch), des méthodes contraceptives additionnelles doivent être utilisées.
Sevrage tabagique
Bupropion	Bupropion et son métabolite actif, hydroxybupropion : ASC et Cmax : V ~ 50 %. Cet effet peut être dû à l’induction du métabolisme du bupropion.
Recommandation clinique concernant la coadministration avec Kaletra : Si la coadministration de lopinavir/ritonavir avec du bupropion est inévitable, elle doit être réalisée sous étroite surveillance clinique de l’efficacité du bupropion, sans dépasser les doses recommandées, malgré l’induction métabolique constatée.
Autres médicaments
En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue lors de l’association de Kaletra avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l’azithromycine ou le fluconazole.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l’infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l’animal ainsi que l’expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d’emploi pour le foetus.

Il n’y a pas d’études pertinentes et contrôlées concernant l’utilisation de Kaletra chez les femmes enceintes. Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n’a été rapportée chez plus de 600 femmes exposées au cours du 1^er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d’une étiologie commune n’a été observé. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Sur la base du nombre limité de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine.

Allaitement :

Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n’a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter la transmission postnatale du VIH.

Fécondité :

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité. Aucune donnée dans l’espèce humaine concernant l’effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n’est disponible.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets de Kaletra sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par Kaletra (cf Effets indésirables).

La solution buvable contient 42 % v/v d’alcool.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité d’emploi :: La sécurité d’emploi de Kaletra a été évaluée au cours d’études cliniques de phase II-IV chez plus de 2600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs), Kaletra était également associé à l’efavirenz ou à la névirapine.; La diarrhée, les nausées et vomissements, l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie ont été les effets indésirables le plus fréquemment liés au traitement par Kaletra durant ces études. Le risque de diarrhée peut être plus élevé avec la posologie en une prise par jour pour Kaletra comprimé. La diarrhée, les nausées et vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue d’effets indésirables liés au traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV pour 7 % des patients.; Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l’intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Tableau des effets indésirables :

Effets indésirables suite aux études cliniques et à l’expérience après commercialisation chez les patients adultes et enfants :

Les événements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence comprend tous les effets indésirables rapportés d’intensité modérée à sévère, quelle que soit l’évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont mentionnés par classe de système organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) et inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables avec une fréquence inconnue ont été identifiés lors du suivi après commercialisation.

Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation
Infections et infestations
Très fréquent	Infection respiratoire haute
Fréquent	Infection respiratoire basse, infections cutanées dont cellulite, folliculite et furoncle
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent	Anémie, leucopénie, neutropénie, lymphadénopathie
Affections du système immunitaire
Fréquent	Hypersensibilité dont urticaire et angioedème
Peu fréquent	Syndrome de restauration immunitaire
Affections endocriniennes
Peu fréquent	Hypogonadisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Anomalie du glucose sanguin dont diabète sucré, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, perte de poids, perte de l’appétit
Peu fréquent	Prise de poids, augmentation de l’appétit
Affections psychiatriques
Fréquent	Anxiété
Peu fréquent	Rêves anormaux, diminution de la libido
Affections du système nerveux
Fréquent	Céphalée (dont migraine), neuropathie (dont neuropathie périphérique), étourdissement, insomnie
Peu fréquent	Accident cérébrovasculaire, convulsions, dysgueusie, agueusie, tremblement
Affections oculaires
Peu fréquent	Altération de la vision
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent	Acouphène, vertiges
Affections cardiaques
Peu fréquent	Athérosclérose comme infarctus du myocarde, bloc atrioventriculaire, insuffisance de la valve tricuspide
Affections vasculaires
Fréquent	Hypertension
Peu fréquent	Thrombose veineuse profonde
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Diarrhée, nausée
Fréquent	Pancréatite⁽¹⁾, vomissement, reflux gastro-oesophagien, gastroentérite et colite, douleur abdominale (haute et basse), distension abdominale, dyspepsie, hémorroïdes, flatulence
Peu fréquent	Hémorragie gastro-intestinale dont ulcère gastro-intestinal, duodénite, gastrite et hémorragie rectale, stomatite et ulcères buccaux, incontinence fécale, constipation, bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Fréquent	Hépatite dont augmentation des ASAT, ALAT, gammaGT
Peu fréquent	Stéatose hépatique, hépatomégalie, angiocholite, hyperbilirubinémie
Inconnu	Ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	Lipodystrophie acquise dont amaigrissement facial, éruption dont éruption maculopapulaire, dermatite/éruption dont eczéma et dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes, prurit
Peu fréquent	Alopécie, capillarite, vascularite
Inconnu	Syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquent	Myalgie, douleur musculosquelettique dont arthralgie et douleur dorsale, anomalies musculaires comme faiblesse musculaire et spasmes
Peu fréquent	Rhabdomyolyse, ostéonécrose
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent	Diminution de la clairance de la créatinine, néphrite, hématurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent	Dysfonctionnement érectile, troubles menstruels, aménorrhée, ménorragie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent	Fatigue dont asthénie

⁽¹⁾ Cf Mises en garde et Précautions d’emploi : Pancréatites et lipides.

Description d’effets indésirables particuliers :: Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le budésonide (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Interactions).; Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.; Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).; Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au traitement par association d’antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est inconnue (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Enfants :: Chez les enfants de 2 ans et plus, le profil de sécurité d’emploi est similaire à celui observé chez les adultes (cf tableau ci-dessus).

SURDOSAGE

L’expérience, chez l’homme, de surdosage aigu avec Kaletra est limitée.

Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation, des tremblements.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de Kaletra. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. L’élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l’élimination de la substance non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs de protéase (code ATC : J05AE06).

Mécanisme d’action :: Le lopinavir est responsable de l’activité antivirale de Kaletra. L’inhibition des protéases du VIH-1 et du VIH-2 rend l’enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui entraîne la production de particules VIH immatures et incapables d’initier de nouveaux cycles infectieux.

Effets sur l’électrocardiogramme :: L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3^e jour. Les différences maximales des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de 400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L’allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l’allongement de l’intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3^e jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l’état d’équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.; Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3^e jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque du 2^e ou du 3^e degré (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Activité antivirale in vitro :: L’activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour 5 souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l’absence et en présence de 50 % de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour les souches de VIH-1 IIIB dans les cellules MT4 a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.

Résistance :

Sélection de résistance in vitro :: Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l’association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par Kaletra. L’analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L’analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu’une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l’indinavir, mais n’est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l’amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.

Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV :: Dans les études cliniques avec un nombre limité d’isolats analysés, la sélection de résistance au lopinavir n’a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.

Analyse de la résistance chez des patients prétraités par un IP :: La sélection d’une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l’analyse d’isolats longitudinaux de 19 sujets prétraités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète, soit un rebond viral après une réponse initiale à Kaletra et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l’émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L’augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l’inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI50 comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).

Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase :: L’activité antivirale du lopinavir in vitro sur 112 isolats cliniques de patients en échec d’une monothérapie ou d’un traitement avec une ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane de la CE50 du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et 44 fois supérieure à la CE50 pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90.; En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par Kaletra et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un traitement par Kaletra.; Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles d’interprétation en vigueur pour analyser les résultats d’un test de résistance.

Activité antivirale de Kaletra chez les patients en échec d’un traitement par un inhibiteur de protéase :: La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par Kaletra, en se référant aux résultats initiaux de l’analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d’antiprotéases. La CE50 du lopinavir pour les 56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE50 pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec Kaletra, l’efavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une charge virale <= 400 copies/ml a été observée chez 93 % (25/27), 73 % (11/15), 25 % (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au lopinavir < 10 fois, de 10 à 40 fois et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91 % (21/23), 71 % (15/21) et 33 % (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n’ayant pas été préalablement exposés ni à Kaletra ni à l’efavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l’activité antivirale de l’efavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas Kaletra.

Résistance croisée :: Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitement par Kaletra chez les patients prétraités par un IP : la présence d’une résistance croisée à d’autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d’une étude de phase III de Kaletra chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase. L’augmentation médiane de la CI50 du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s’ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l’indinavir, au saquinavir et à l’atazanavir. Des diminutions modestes de l’activité de l’amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI50 de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI50 de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit d’Aptivus pour plus d’informations sur l’utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l’infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.

Résultats cliniques :

Les effets de Kaletra (en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge virale et taux de cellules T CD4+) ont été étudiés au cours d’études cliniques contrôlées d’une durée de 48 à 360 semaines.

Chez l’adulte :

Patients naïfs de tout traitement antirétroviral :
L’étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg 2 fois par jour) ou nelfinavir (750 mg 3 fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 259 cellules/mm³ (de 2 à 949 cellules/mm³) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log10 copies/ml (de 2,6 à 6,8 log10 copies/ml).

Résultats à la semaine 48 : étude M98-863
	Kaletra (N = 326)	Nelfinavir (N = 327)
Charge virale < 400 copies/ml⁽¹⁾	75 %	63 %
Charge virale < 50 copies/ml⁽¹⁾⁽²⁾	67 %	52 %
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm³)	207	195

⁽¹⁾ Analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique.

⁽²⁾

p < 0,001.

cf au-dessus

L’étude M05-730 (pour Kaletra comprimé) était une étude randomisée, ouverte, multicentrique évaluant le traitement par Kaletra 800/200 mg une fois par jour par rapport à Kaletra 400/100 mg deux fois par jour, en association avec le ténofovir DF (300 mg une fois par jour) et l’emtricitabine (200 mg une fois par jour), chez 664 patients naïfs de traitement antirétroviral. Du fait de l’interaction pharmacocinétique entre Kaletra et le ténofovir (cf Interactions), les résultats de cette étude pourraient ne pas être strictement extrapolables lorsque d’autres médicaments antirétroviraux sont associés à Kaletra. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Kaletra 800/200 mg une fois par jour (333 patients) ou Kaletra 400/100 mg deux fois par jour (331 patients). Une stratification supplémentaire a été réalisée dans chacun des groupes (comprimé versus capsule molle, 1:1). Pendant les 8 premières semaines de l’étude, les patients ont reçu soit les comprimés, soit les capsules molles puis tous les patients ont reçu les comprimés en une ou deux fois par jour jusqu’à la fin de l’étude. Selon le protocole, la non-infériorité de l’administration en une prise par jour par rapport à celle en deux prises par jour était démontrée si la limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC95) pour la différence de pourcentage des répondeurs (« une fois par jour » moins « deux fois par jour ») excluait – 12 % à la semaine 48. L’âge moyen des patients inclus était de 39 ans (de 19 à 71 ans) ; 75 % étaient de type caucasien et 78 % des hommes. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 216 cellules/mm³ (de 20 à 775 cellules/mm³) et celle de la charge virale de 5,0 log10 copies/ml (de 1,7 à 7,0 log10 copies/ml).

Pourcentage de répondeurs (charge virale < 50 copies/ml) à la semaine 48 et à la semaine 96
	1 fois/j	2 fois/j	Différence [IC95]
Patients n’ayant pas terminé l’étude = échec	Semaine 48
	257/333 (77,2 %)	251/331 (75,8 %)	1,3 % [- 5,1 ; 7,8]
	Semaine 96
	216/333 (64,9 %)	229/331 (69,2 %)	– 4,3 % [- 11,5 ; 2,8]
Données observées	Semaine 48
	257/295 (87,1 %)	250/280 (89,3 %)	– 2,2 % [- 7,4 ; 3,1]
	Semaine 96
	216/247 (87,4 %)	229/248 (92,3 %)	– 4,9 % [- 10,2 ; 0,4]
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm³)	Semaine 48
	186	198
	Semaine 96
	238	254

Au cours des 96 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 25 patients du groupe « une fois par jour » et pour 26 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », aucun patient n’a présenté de résistance au lopinavir ; dans le groupe « deux fois par jour », 1 patient, qui avait une résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement, a présenté une résistance additionnelle au lopinavir durant l’étude.

Une réponse virologique prolongée à Kaletra (associé à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d’une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement. 100 patients ont été initialement traités par Kaletra au cours de l’étude (dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par jour, soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à la dose de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. 39 patients (39 %) ont arrêté l’étude, pour 16 d’entre eux (16 %) en raison d’effets indésirables, dont un associé au décès du patient. 61 patients ont terminé l’étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l’étude).

Résultats à la semaine 360 : étude M97-720
	Kaletra (N = 100)
Charge virale < 400 copies/ml	61 %
Charge virale < 50 copies/ml	59 %
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm³)	501

Au cours des 360 semaines de traitement, l’analyse génotypique des isolats viraux conduite avec succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n’a pas mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (amino-acides en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l’inhibiteur de la protéase.

Patients prétraités par des antirétroviraux :
L’étude M97-765 (pour Kaletra solution) est une étude randomisée, en double aveugle, évaluant Kaletra à deux posologies (400/100 mg et 400/200 mg, 2 fois par jour) en association à la névirapine (200 mg, 2 fois/jour) et deux inhibiteurs de la transcriptase inverse chez 70 patients prétraités par un seul inhibiteur de protéase et naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La médiane du taux initial de CD4 était de 349 cellules/mm³ (de 72 à 807 cellules/mm³) et la médiane de la charge virale de 4 log10 copies/ml (de 2,9 à 5,8 log10 copies/ml).

Résultats à la semaine 24 : étude M97-765
	Kaletra 400/100 mg (N = 36)
Charge virale < 400 copies/ml (ITT)^*	75 %
Charge virale < 50 copies/ml (ITT)^*	58 %
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm³)	174

^* Analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique.

Résultats à la semaine 48 : étude M98-957
	Kaletra 400/100 mg (N = 57)
Charge virale < 400 copies/ml (ITT)^*	65 %
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm³)	94

Analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique.

Réponse virologique des sujets de l’étude 802 à la semaine 48
	1 fois/j	2 fois/j	Différence [IC95]
Patients n’ayant pas terminé l’étude = échec	171/300 (57 %)	161/299 (53,8 %)	3,2 % [- 4,8 ; 11,1]
Données observées	171/225 (76,0 %)	161/233 (72,2 %)	3,8 % [- 4,3 ; 11,9]
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm³)	135	122

Chez l’enfant :

L’étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de Kaletra dont 44 % des patients étaient naïfs et 56 % prétraités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m² de surface corporelle ou 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m² de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients prétraités ont reçu de la névirapine et jusqu’à 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m² de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients 1 an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de cellules T CD4+ était de 838 cellules/mm³ et la charge virale plasmatique initiale avait une valeur moyenne de 4,7 log10 copies/ml.

Résultats à la semaine 48 : étude M98-940
	Patients naïfs d’antirétroviraux (N = 44)	Patients prétraités (N = 56)
Charge virale < 400 copies/ml	84 %	75 %
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm³)	404	284

PHARMACOCINÉTIQUE

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n’a été observée entre les 2 groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l’isoforme CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir et augmente donc les concentrations plasmatiques du lopinavir. Au cours des essais cliniques, l’administration de Kaletra à la posologie de 400/100 mg 2 fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d’obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l’état d’équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques de ritonavir représentent moins de 7 % de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg 2 fois/jour. La CE50 antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir. L’activité antivirale de Kaletra est, par conséquent, due au lopinavir.

Absorption :: Plusieurs doses de Kaletra de 400/100 mg 2 fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen ± SD (Cmax) de 12,3 µg/ml ± 5,4, atteint approximativement 4 heures après l’administration. A l’état d’équilibre, les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 8,1 µg/ml ± 5,7. L’ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures présentait une valeur moyenne de 113,2 µg x h/ml ± 60,5. La biodisponibilité absolue du lopinavir associée au ritonavir n’a pas été établie chez l’homme.

Effets de l’alimentation sur l’absorption orale :

Solution buvable : les capsules molles et la solution buvable de Kaletra sont bioéquivalentes avec une alimentation sans restriction (alimentation à teneur lipidique modérée). L’administration d’une dose unique de 400/100 mg de Kaletra capsule molle avec un repas lipidique modéré (500-682 kcal, composé de 22,7 à 25,1 % de lipides) a été associée respectivement à une augmentation moyenne de 48 % et de 23 % de l’ASC et de la Cmax du lopinavir par rapport à une administration à jeun. Pour la solution buvable de Kaletra, les augmentations correspondantes de l’ASC et de la Cmax du lopinavir ont été respectivement de 80 et 54 %. L’administration de Kaletra capsule molle avec un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 55,8 % de lipides) a augmenté l’ASC et la Cmax du lopinavir respectivement de 96 à 43 % pour les capsules molles et respectivement de 130 à 56 % pour la solution buvable. Kaletra doit être administré avec un repas pour augmenter sa biodisponibilité et diminuer la variabilité.
Comprimé pelliculé : une administration d’une dose unique de Kaletra comprimé à la posologie de 400/100 mg au cours d’un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 56 % de lipides) n’a entraîné aucune modification significative ni de la Cmax ni de l’ASC par comparaison aux valeurs obtenues après une administration à jeun. Par conséquent, Kaletra comprimé peut être administré au cours ou en dehors des repas. Kaletra comprimé a également montré une moindre variabilité pharmacocinétique quel que soit le régime alimentaire par comparaison à Kaletra capsule molle.

Distribution :: A l’état d’équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99 %. Le lopinavir se lie à la fois à l’alpha-1-glycoprotéine acide (alpha-1GPA) et à l’albumine, avec toutefois une affinité supérieure pour l’alpha-1GPA. A l’état d’équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de Kaletra de 400/100 mg 2 fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.

Biotransformation :: Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques. Une étude chez l’homme avec du lopinavir radiomarqué au C14 a montré que 89 % de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de Kaletra était due à la molécule mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l’homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d’une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale. L’effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l’induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.

Élimination :: Après une dose de 400/100 mg de C14 lopinavir/ritonavir, environ 10,4 % ± 2,3 et 82,6 % ± 2,5 de la dose administrée de C14 lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces. Environ 2,2 % et 19,8 % de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3 % de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir était de 6 à 7 l/h.; Administration en une prise par jour (pour Kaletra comprimé) :; Les données pharmacocinétiques de Kaletra en une prise par jour ont été évaluées chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement antirétroviral. Kaletra 800/200 mg a été administré en association avec 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de ténofovir, en une prise par jour pour les trois antirétroviraux. L’administration répétée de Kaletra 800/200 mg une fois par jour, pendant 2 semaines, sans contrainte d’alimentation chez 16 patients, a conduit à un pic de concentration plasmatique (Cmax) moyenne du lopinavir de 14,8 µg/ml ± 3,5, survenant 6 heures environ après la prise. La concentration résiduelle (Crés) moyenne à l’équilibre avant la prise du matin était de 5,5 µg/ml ± 5,4. L’ASC sur 24 heures du lopinavir était de 206,5 µg x h/ml ± 89,7.; En comparaison avec l’administration en deux prises par jour, l’administration en une prise par jour est associée à une diminution d’environ 50 % des Cmin et Crés.

Populations particulières :

Enfants : les données de pharmacocinétique sont limitées chez les enfants de moins de 2 ans. La pharmacocinétique de Kaletra solution buvable à la posologie de 300/75 mg/m² 2 fois par jour et 230/57,5 mg/m² 2 fois par jour a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. A l’état d’équilibre, les valeurs moyennes de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin de lopinavir ont été respectivement de 72,6 µg x h/ml ± 31,1, 8,2 µg/ml ± 2,9 et 3,4 µg/ml ± 2,1, après une posologie de Kaletra de 230/57,5 mg/m² 2 fois par jour sans névirapine (n = 12) et respectivement de 85,8 µg x h/ml ± 36,9, 10 µg/ml ± 3,3 et 3,6 µg/ml ± 3,5, après une posologie de Kaletra de 300/75 mg/m² 2 fois par jour avec névirapine (n = 12). La posologie de Kaletra de 230/57,5 mg/m² 2 fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 mg/m² 2 fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg 2 fois par jour sans névirapine. L’administration de Kaletra en une prise par jour n’a pas été évaluée chez les enfants.
Les capsules molles et la solution buvable de Kaletra sont bioéquivalentes au cours d’une prise sans restriction alimentaire.
Sexe, race et âge : la pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l’âge ou le sexe n’a été observée chez les adultes. Des différences pharmacocinétiques dues à l’origine ethnique n’ont pas été identifiées.
Insuffisance rénale : la pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale ; toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique : dans une étude à doses répétées de lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l’équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d’environ 30 % des concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n’est attendu (cf Posologie et Mode d’administration).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d’identifier les organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des modifications hépatiques à type d’hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence focale ont été observées. Pendant la période d’exposition, ces modifications ont été comparables ou inférieures à celles observées durant la période d’exposition clinique chez l’homme ; les doses chez l’animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée.

Une dégénérescence tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à deux fois la dose recommandée chez l’homme, les reins n’ont pas été endommagés chez les rats ni chez les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces modifications ont été réversibles lors de l’interruption de la substance active et n’ont pas été observées chez la souris ni chez le chien. Un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkilocytose a été observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté chez les rongeurs et les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la souris.

Au cours d’études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30 % aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de 15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l’homme à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n’ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n’ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l’ASC cardiaque à 72 heures représentait approximativement 50 % de l’ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est raisonnable de s’attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.

Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l’électrocardiogramme associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un désordre électrolytique. La pertinence clinique de ces données précliniques n’est pas connue ; toutefois, les effets cardiaques potentiels du médicament chez l’homme ne peuvent être exclus (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables).

Chez le rat, une embryofoetotoxicité (avortement, diminution de la viabilité foetale, diminution du poids du foetus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses maternotoxiques. L’exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages maternotoxiques et toxiques pour le développement postnatal a été inférieure à l’exposition thérapeutique destinée à l’homme.

Des études de carcinogenèse à long terme de l’association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l’homme. Des études de carcinogenèse menées chez le rat n’ont pas révélé de potentiel tumoral. L’association lopinavir/ritonavir ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo, comportant notamment le test d’Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucleus sur la souris et le test d’aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Comprimé :

Durée de conservation :

Comprimé à 100 mg/25 mg : 2 ans.
Comprimé à 200 mg/50 mg : 3 ans.

Pas de précaution particulière de conservation.

Solution buvable :

Durée de conservation :: 2 ans.

Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). En cours d’utilisation, si la solution buvable est placée en dehors du réfrigérateur, ne pas la conserver au-dessus de 25 °C et ne plus l’utiliser après 42 jours (6 semaines). Il est conseillé d’inscrire la date de sortie du réfrigérateur sur le conditionnement.

Éviter l’exposition à une chaleur excessive.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/01/172/006 ; CIP 3400938442014 (RCP rév 18.04.2011) cp à 100 mg/25 mg.
	EU/1/01/172/005 ; CIP 3400937610018 (RCP rév 18.04.2011) cp à 200 mg/50 mg (15 plaq).
	EU/1/01/172/008 ; CIP 3400949409648 (RCP rév 18.04.2011) cp à 200 mg/50 mg (10 plaq).
	EU/1/01/172/003 ; CIP 3400935668196 (RCP rév 18.04.2011) sol buv.

Mis sur le marché en 2001 (solution buvable), en 2006 (comprimé pelliculé à 200 mg/50 mg, 15 plaquettes), en 2008 (comprimé pelliculé à 100 mg/25 mg) et en 2010 (comprimé pelliculé à 200 mg/50 mg, 10 plaquettes).


Prix :	125.19 euros (60 comprimés à 100 mg/25 mg).
	464.14 euros (120 comprimés à 200 mg/50 mg).
	464.14 euros (5 flacons de 60 ml).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9312072 (cp à 100 mg/25 mg) : 1.688 euros.
	UCD 9286995 (cp à 200 mg/50 mg) : 3.376 euros.
	UCD 9229158 (flacon sol buv) : 81.031 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l’AMM : Abbott Laboratories Limited, Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4XE, Royaume-Uni.

ABBOTT FRANCE
10, rue d’Arcueil. BP 90233
94528 Rungis cdx. Tél : 01 45 60 25 00
Site web : http://www.abbott.fr

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