ROVALCYTE® poudre pour solution buvable

valganciclovir

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution buvable à 50 mg/ml sous forme de granulé (blanc à légèrement jaune)^* : Flacon de 100 ml avec bouchon de sécurité enfant + 2 seringues pour administration orale graduées tous les 25 mg jusqu’à 500 mg, boîte unitaire. ^* lorsque la poudre est dissoute, il se forme une solution limpide, incolore à brune.

COMPOSITION

	p ml^*
Valganciclovir (DCI)	50 mg
(sous forme de chlorhydrate : 5,5 g/flacon)

Excipients : povidone, acide fumarique, benzoate de sodium (E 211), saccharine sodique, mannitol, arôme Tuttifrutti (maltodextrines [maïs], propylèneglycol, gomme arabique [E 414] et substances aromatisantes naturelles principalement composées d’arôme banane, ananas et pêche).

Teneur en sodium : 0,188 mg/ml.

Chaque flacon contient 12 g de poudre pour solution buvable. Après reconstitution, le volume de la solution est de 100 ml, correspondant à un volume utilisable minimum de 88 ml.

^* de solution reconstituée

INDICATIONS

Traitement d’attaque et traitement d’entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients atteints de syndrome d’immunodéficience acquise (sida).
Traitement prophylactique des infections à CMV chez les patients CMV-négatif ayant bénéficié d’une transplantation d’organe solide à partir d’un donneur CMV-positif.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Attention : Il est essentiel d’observer strictement les recommandations posologiques afin d’éviter un surdosage (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Surdosage).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par le valganciclovir oral à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de 5 mg/kg deux fois par jour.

L’exposition systémique au ganciclovir après administration de 900 mg de solution buvable de valganciclovir est équivalente à celle après administration de 900 mg de valganciclovir sous forme de comprimés.

Posologie standard chez l’adulte :

Traitement d’attaque de la rétinite à CMV :: Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir deux fois par jour pendant 21 jours. Un traitement d’attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Traitement d’entretien de la rétinite à CMV :: En poursuite d’un traitement d’attaque ou chez les patients présentant une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir une fois par jour. Le traitement d’attaque peut être répété chez les patients dont la rétinite s’aggrave ; toutefois, la possibilité d’une résistance virale au médicament devra être envisagée.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d’organes solides :: Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandée est de 900 mg une fois par jour ; le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu’à 100 jours après celle-ci.; La prophylaxie peut être poursuivie jusqu’à 200 jours après la transplantation (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables, Pharmacodynamie).; Chez les patients transplantés d’un organe solide autre que le rein, la posologie recommandée est de 900 mg une fois par jour, le traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu’à 100 jours après celle-ci.

Instructions posologiques particulières :

Insuffisants rénaux :

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique). Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenue à partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formule suivante :

Chez l’homme = [ (140 – âge [ans] x poids corporel [kg]) ] / [ (72) x (0,011 x créatinine sérique [micromoles/l]) ]

Chez la femme = 0,85 x la valeur chez l’homme.

Clcr (ml/min)	Posologie du valganciclovir : Traitement d’attaque	Posologie du valganciclovir : Traitement d’entretien-Prophylaxie
>= 60	900 mg 2 fois par jour	900 mg 1 fois par jour
40-59	450 mg 2 fois par jour	450 mg 1 fois par jour
25-39	450 mg 1 fois par jour	225 mg 1 fois par jour
10-24	225 mg 1 fois par jour	125 mg 1 fois par jour
< 10	200 mg 3 fois par semaine après dialyse	100 mg 3 fois par semaine après dialyse

Patients hémodialysés :: Une adaptation posologique est nécessaire pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min ; cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique) et une posologie recommandée est indiquée dans le tableau ci-dessus.

Insuffisants hépatiques :: La sécurité et l’efficacité de Rovalcyte n’ont pas été étudiées chez l’insuffisant hépatique (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Enfants et adolescents (en dessous de 18 ans) :: Rovalcyte ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans suite à un manque de données concernant sécurité et efficacité dans cette population (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Patients âgés :: La sécurité et l’efficacité de Rovalcyte n’ont pas été établies dans cette population.

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :: Cf Mises en garde et Précautions d’emploi : Avant de débuter le traitement.; En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine au cours du traitement par Rovalcyte, l’administration de facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l’interruption du traitement doivent être envisagées (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Mode d’administration :

Rovalcyte est administré par voie orale et doit, dans la mesure du possible, être pris au cours d’un repas (cf Pharmacocinétique).

Rovalcyte poudre pour solution buvable doit être préalablement reconstitué avant administration orale (cf Modalités de manipulation et d’élimination). 2 seringues pour administration orale avec des graduations de 25 mg à 500 mg sont fournies. Il est recommandé aux patients d’utiliser la seringue.

CONTRE-INDICATIONS

Rovalcyte est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l’un des excipients.
Du fait de la similarité de structure chimique de Rovalcyte avec celle de l’aciclovir et du valaciclovir, une réaction d’hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. De ce fait, Rovalcyte est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l’aciclovir ou au valaciclovir.
Rovalcyte est contre-indiqué durant l’allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

En raison du caractère tératogène, la poudre Rovalcyte et la solution reconstituée doivent être manipulées avec précaution. L’inhalation doit être évitée. En cas de contact de la poudre ou de la solution avec la peau, la surface doit être soigneusement lavée avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, ceux-ci doivent être immédiatement et soigneusement rincés avec de l’eau.
Avant l’initiation du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le foetus. Dans les études chez l’animal, le ganciclovir s’est révélé mutagène, tératogène, aspermatogénique et carcinogène ainsi qu’un agent altérant la fertilité chez les femelles. Rovalcyte doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l’homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales et des cancers (cf Sécurité préclinique). Il est également probable que Rovalcyte provoque une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement.
Les hommes doivent être informés de la nécessité d’avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s’il est certain que la partenaire n’est pas à risque de procréer (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement, Effets indésirables, Sécurité préclinique).
Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une myélosuppression et une anémie d’origine centrale, de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par Rovalcyte (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra être entrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/µl ou la valeur de l’hémoglobine inférieure à 8 g/dl (cf Posologie et Mode d’administration, Effets indésirables).
Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte (cf Posologie et Mode d’administration, Effets indésirables, Pharmacodynamie).
Rovalcyte doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d’origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.
Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombre des plaquettes durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux. Chez les patients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de caractère sévère, il est recommandé d’envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (cf Posologie et Mode d’administration, Effets indésirables).
Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (cf Posologie et Mode d’administration, Pharmacocinétique).
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de l’imipénème-cilastatine et du ganciclovir. Rovalcyte ne doit pas être utilisé en même temps que l’imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (cf Interactions).
Chez les patients traités par Rovalcyte et par (a) la didanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine) ou (c) des substances modifiant la fonction rénale, la recherche de signes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (cf Interactions).
L’essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation, tel que décrit dans la rubrique Pharmacodynamie, n’a pas inclus de patients ayant reçu une greffe de poumon ou d’intestin. Par conséquent, l’expérience chez ces patients transplantés reste limitée.
Tenir compte de la teneur en sodium pour les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium (cf Composition).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Interactions avec le valganciclovir :: Aucune étude in vivo d’interactions médicamenteuses avec Rovalcyte n’a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Interactions avec le ganciclovir :

Imipénème-cilastatine : Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de façon concomitante du ganciclovir et de l’imipénème-cilastatine. Ces médicaments ne devront pas être utilisés de façon concomitante sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Probénécide : L’administration de probénécide et de ganciclovir oral a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative de l’exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanisme d’interaction faisant intervenir une compétition pour la sécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant du probénécide et Rovalcyte doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité du ganciclovir.

Zidovudine : L’administration de zidovudine à des patients traités par le ganciclovir oral s’est accompagnée d’une augmentation faible (17 %) mais statistiquement significative de l’ASC de la zidovudine. Lorsque la zidovudine est administrée de façon concomitante avec le ganciclovir, une tendance vers des concentrations plus faibles en ganciclovir a été relevée mais non statistiquement significative. Toutefois, comme la zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d’induire une neutropénie et une anémie, certains patients peuvent ne pas tolérer un traitement simultané par ces deux produits à la posologie usuelle (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Didanosine : Les concentrations plasmatiques de didanosine se sont révélées constamment augmentées en cas d’administration concomitante de ganciclovir (par voie intraveineuse ou orale). Aux doses orales de 3 et 6 g de ganciclovir par jour, une augmentation de l’ASC de la didanosine comprise entre 84 et 124 % a été observée ; de même, aux doses intraveineuses de 5 et 10 mg de ganciclovir/kg/jour, une augmentation de l’ASC de la didanosine comprise entre 38 et 67 % a été observée. Aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations de ganciclovir n’a été observé. Les patients devront être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité de la didanosine (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Mycophénolate mofétil : Compte tenu des résultats d’une étude par administration unique aux doses recommandées de mycophénolate mofétil (MMF) par voie orale et de ganciclovir par voie intraveineuse et des effets connus de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du MMF et du ganciclovir, on peut s’attendre à ce que l’administration concomitante de ces médicaments (susceptibles d’entrer en compétition pour la sécrétion tubulaire rénale) conduise a des augmentations des concentrations du glucuronide phénolique de l’acide mycophénolique (MPAG) et du ganciclovir. Aucune modification importante de la pharmacocinétique de l’acide mycophénolique (MPA) n’est attendue et il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie du MMF. Chez les insuffisants rénaux devant recevoir simultanément du MMF et du ganciclovir, la posologie recommandée pour le ganciclovir sera respectée et les patients seront étroitement surveillés. Le MMF et le ganciclovir pouvant tous deux potentiellement entraîner des neutropénies et des leucopénies, les patients doivent être surveillés en raison de cette toxicité additive.
Zalcitabine : Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée après administration concomitante de ganciclovir et de zalcitabine. Le valganciclovir et la zalcitabine peuvent tous deux provoquer une neuropathie périphérique et les patients devront être surveillés en ce qui concerne la survenue de tels événements.
Stavudine : Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration associée de stavudine et de ganciclovir par voie orale.
Triméthoprime : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lorsque du triméthoprime et du ganciclovir oral ont été administrés en association. Toutefois, une augmentation potentielle de la toxicité est attendue, ces composés étant tous deux connus comme des myélosuppresseurs ; les deux médicaments ne devront donc être utilisés de façon concomitante que si les bénéfices potentiels justifient les risques encourus.
Autres antirétroviraux : Aux concentrations rencontrées en clinique, il est peu probable qu’un effet synergique ou antagoniste se manifeste sur l’inhibition du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) en présence de ganciclovir ou sur l’inhibition du CMV en présence de divers antirétroviraux. Les interactions métaboliques avec, par exemple, les antiprotéases ou les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), sont improbables car le système du cytochrome P450 n’intervient pas dans le métabolisme du valganciclovir et du ganciclovir.

Autres interactions médicamenteuses potentielles :: La toxicité peut être accrue lorsque le valganciclovir est administré avec ou immédiatement avant ou après d’autres médicaments inhibant la réplication des populations cellulaires en division rapide, notamment celles de la moelle osseuse, des testicules et des couches germinatives de la peau et de la muqueuse digestive. De tels médicaments sont, par exemple, la dapsone, la pentamidine, la flucytosine, la vincristine, la vinblastine, l’adriamycine, l’amphotéricine B, les associations triméthoprime/sulfamide, les analogues nucléosidiques et l’hydroxyurée.; Le ganciclovir étant excrété par le rein (cf Pharmacocinétique), la toxicité peut également être accrue lors de l’administration concomitante de valganciclovir et de médicaments susceptibles de réduire la clairance rénale du ganciclovir, et donc d’augmenter l’exposition au ganciclovir. La clairance rénale du ganciclovir peut être diminuée par deux mécanismes : (a) une néphrotoxicité, provoquée par des médicaments tels que le cidofovir et le foscarnet, et (b) une inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire active du rein provoquée, par exemple, par d’autres analogues nucléosidiques.; De ce fait, on n’envisagera d’associer tous ces médicaments au valganciclovir que si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de Rovalcyte chez la femme enceinte. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d’action pharmacologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chez l’animal (cf Sécurité préclinique), il existe un risque théorique de tératogénicité chez l’homme.

Rovalcyte ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient le risque tératogène potentiel pour l’enfant.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d’avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement par Rovalcyte et pendant au moins 90 jours après ce traitement, sauf s’il est certain que la partenaire n’est pas à risque de procréer (cf Sécurité préclinique).

Aucune donnée n’est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans le lait maternel ; toutefois, l’éventualité d’une excrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactions indésirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. De ce fait, l’allaitement maternel doit être arrêté (cf Contre-indications).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Des convulsions, une sédation, des étourdissements, une ataxie et/ou une confusion ont été rapportés lors d’un traitement par Rovalcyte et/ou ganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuvent affecter l’aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Lors d’un traitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirables imputables à l’utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous les effets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovir avaient déjà été observés avec le ganciclovir. Les réactions indésirables médicamenteuses le plus fréquemment rapportées suite à l’administration de valganciclovir chez les adultes sont la neutropénie, l’anémie et la diarrhée.

Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée, par comparaison au ganciclovir utilisé par voie intraveineuse. De plus, le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de neutropénie et de leucopénie, par comparaison au ganciclovir utilisé par voie orale.

La neutropénie de caractère sévère (< 500 PNN/mm³) est rencontrée plus fréquemment chez les patients atteints de rétinite à CMV et traités par valganciclovir que chez les patients transplantés d’organes solides recevant du valganciclovir.

La fréquence des réactions indésirables rapportées au cours des essais cliniques avec, le valganciclovir, le ganciclovir oral ou le ganciclovir intraveineux, est présentée dans la liste ci-dessous. Les fréquences sont définies comme très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) et rare (>= 1/10 000, < 1/1000). Les réactions indésirables décrites proviennent d’essais cliniques chez des patients atteints de sida en traitement d’attaque ou d’entretien de la rétinite à CMV, ou chez des patients transplantés de foie, de rein ou de coeur pour la prophylaxie de la maladie à CMV. Le terme sévère entre parenthèses indique que la réaction indésirable a été rapportée chez les patients avec une intensité à la fois légère/modérée et sévère/menaçant le pronostic vital et ce, à la fréquence spécifiée.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations :

Fréquent : candidose buccale, sepsis (bactériémie, virémie), cellulite, infection des voies urinaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : neutropénie (sévère), anémie.
Fréquent : anémie sévère, thrombopénie (sévère), leucopénie (sévère), pancytopénie (sévère).
Peu fréquent : myélosuppression.
Rare : anémie aplasique.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : diminution de l’appétit, anorexie.

Affections psychiatriques :

Fréquent : dépression, anxiété, confusion, troubles de la pensée.
Peu fréquent : agitation, trouble psychotique, hallucination.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées, insomnie, dysgueusie (perturbations du goût), hypoesthésies, paresthésies, neuropathie périphérique, étourdissements, convulsions.
Peu fréquent : tremblements.

Affections oculaires :

Fréquent : oedème maculaire, décollement de la rétine, douleur oculaire, corps flottants.
Peu fréquent : troubles de la vision, conjonctivite.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Fréquent : douleur auriculaire.
Peu fréquent : surdité.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : arythmies.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : dyspnée.
Fréquent : toux.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : diarrhée.
Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, constipation, flatulence, dysphagie.
Peu fréquent : distension abdominale, ulcérations buccales, pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : troubles de la fonction hépatique (sévères), augmentation des phosphatases alcalines, augmentation des ASAT.
Peu fréquent : augmentation des ALAT.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : dermite, sueurs nocturnes, prurit.
Peu fréquent : alopécie, urticaire, sécheresse cutanée.

Affections musculosquelettiques, systémiques et osseuses :

Fréquent : douleurs dorsales, myalgie, arthralgie, crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : diminution de la clairance rénale de la créatinine, altération de la fonction rénale.
Peu fréquent : hématurie insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : infertilité masculine.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : fatigue, fièvre, frissons, douleur, douleur dans la poitrine, malaise, asthénie.

Investigations :

Fréquent : perte de poids, augmentation de la créatininémie.

Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

SURDOSAGE

Expérience du surdosage en valganciclovir :: Un adulte a développé une myélosuppression fatale (aplasie médullaire) après plusieurs jours de traitement à une dose au moins 10 fois supérieure à celle recommandée, compte tenu du degré d’insuffisance rénale du patient (clairance de la créatinine diminuée).; On peut aussi s’attendre à ce qu’un surdosage en valganciclovir puisse se traduire par une toxicité rénale accrue (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).; L’hémodialyse et l’hydratation pourraient être bénéfiques en permettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patients ayant reçu un surdosage en valganciclovir (cf Pharmacocinétique).

Expérience du surdosage en ganciclovir intraveineux :

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur le marché. Dans certains cas, aucun événement indésirable n’a été rapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants :

Toxicité hématologique : pancytopénie, myélosuppression, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie.
Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique.
Néphrotoxicité : aggravation de l’hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine.
Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée, vomissement.
Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : anti-infectieux pour usage systémique, antiviraux pour usage systémique, antiviraux d’action directe (code ATC : J05AB14).

Mécanisme d’action :: Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2′- désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.; Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), les Herpes virus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpes virus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l’hépatite B (VHB).; Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97. Une phosphorylation ultérieure sous l’influence de kinases cellulaires conduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulaire lent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis en évidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMV, avec des demi-vies respectives de 18 heures et de 6 à 24 heures, après élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.; L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par : (a) inhibition compétitive de l’incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN par l’ADN-polymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphate dans l’ADN viral, provoquant l’arrêt de l’élongation de l’ADN viral ou la limitant très fortement.

Activité antivirale :: L’activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM (3,5 µg/ml).; L’effet antiviral clinique de Rovalcyte a été démontré dans le traitement de patients atteints du sida et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée (essai clinique WV15376). L’excrétion urinaire de CMV a été diminuée de 46 % des patients (32/69) à l’entrée dans l’étude à 7 % des patients (4/55) après 4 semaines de traitement par Rovalcyte.

Efficacité clinique :

Traitement de la rétinite à CMV :: Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d’attaque par Rovalcyte (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux (5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progression photographique de la rétinite à CMV à la 4^e semaine était comparable dans les deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patients sur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dans le groupe valganciclovir.; Après le traitement d’attaque, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement d’entretien par Rovalcyte à la dose de 900 mg par jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d’attaque et un traitement d’entretien par Rovalcyte et de 219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d’attaque par le ganciclovir intraveineux et un traitement d’entretien par Rovalcyte.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d’organes :

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif a été conduite chez des patients ayant reçu une greffe de coeur, de foie ou de rein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d’intestin n’ont pas été inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et qui ont reçu soit Rovalcyte (900 mg une fois par jour) soit du ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu’à 100 jours après celle-ci. L’incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMV ou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers mois suivant la transplantation était de 12,1 % dans le bras Rovalcyte (n = 239) et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cas s’est produite après l’arrêt de la prophylaxie (100 jours après la transplantation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans le bras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral. L’incidence du rejet aigu au cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisés dans le bras valganciclovir contre 36 % dans le bras ganciclovir oral avec une incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8 % des patients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a été conduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l’efficacité et la sécurité de la prolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir les comprimés de Rovalcyte (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivant la transplantation et soit jusqu’à 200 jours après celle-ci, soit jusqu’à 100 jours après celle-ci suivis de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les 12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableau ci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développé une maladie à CMV⁽¹⁾, population en ITT dans les 12 mois^*
	Maladie à CMV confirmée ou suspectée⁽²⁾	Maladie à CMV confirmée
Valganciclovir 900 mg 1 fois/jour 100 jours (N = 163)	71 (43,6 %) [35,8 % ; 51,5 %]	60 (36,8 %) [29,4 % ; 44,7 %]
Valganciclovir 900 mg 1 fois/jour 200 jours (N = 155)	36 (23,2 %) [16,8 % ; 30,7 %]	25 (16,1 %) [10,7 % ; 22,9 %]
Différence entre les groupes de traitement	20,3 % [9,9 % ; 30,8 %]	20,7 % [10,9 % ; 30,4 %]

⁽¹⁾ La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV ou par une maladie à CMV avec invasion tissulaire.

⁽²⁾ Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvée cliniquement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sans évaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMV avant cette période.

^* Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à 12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes de traitement était 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ont développé une maladie à CMV après une prophylaxie par Rovalcyte de 200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparé au nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par Rovalcyte de 100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l’incidence d’un rejet aigu prouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2 % (160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1 % (152/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte de greffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 jours jusqu’à 24 mois après la transplantation. L’incidence d’un rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2 % (28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0 % (17/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapporté jusqu’à 24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à 200 jours.

Résistance virale :

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après traitement chronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d’autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :: Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL) obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étude clinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d’organes :

Étude de comparateur actif :
La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dans des PMNL collectés : à J100 (fin de la prophylaxie) et en cas de suspicion de maladie à CMV jusqu’à 6 mois après transplantation. Parmi les 245 patients randomisés dans le bras ganciclovir, 198 échantillons à J100 ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance au ganciclovir n’a été observée.
Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) des patients du bras comparateur (ganciclovir oral).
Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 50 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n’a été observée. Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateur ganciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ont été observées, soit une incidence de résistance de 6,9 %.
Étude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation :
Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97 extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d’analyse de la résistance : patients qui ont eu une charge virale positive (> 600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirmée jusqu’à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance au ganciclovir.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints de sida et de rétinite à CMV et chez des patients transplantés d’organes solides.

Absorption :

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé à partir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. L’exposition systémique au valganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité absolue du ganciclovir issu du valganciclovir est d’environ 60 % pour l’ensemble des populations de patients étudiées et l’exposition résultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse de ganciclovir (cf ci-dessous).

Valganciclovir chez les patients VIH-positifs, CMV-positifs :
L’exposition systémique de patients positifs au VIH et au CMV après administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est la suivante :

Paramètre	Ganciclovir (5 mg/kg, IV) n = 18	Valganciclovir (900 mg, oral) n = 25
Paramètre	Ganciclovir (5 mg/kg, IV) n = 18	Ganciclovir	Valganciclovir
ASC (0-12 h) (µg x h/ml)	28,6 ± 9	32,8 ± 10,1	0,37 ± 0,22
Cmax (µg/ml)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1	0,18 ± 0,06

L’efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression de la rétinite à CMV s’est révélée corrélée avec l’exposition systémique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés d’organes solides :
L’exposition systémique à l’état d’équilibre de patients transplantés d’organes solides après administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir est la suivante :

Paramètre	Ganciclovir (1000 mg, 3 fois/jour) n = 82	Valganciclovir (900 mg, 1 fois/jour) n = 161
Paramètre	Ganciclovir	Ganciclovir
ASC (0-24 h) (µg x h/ml)	28 ± 10,9	46,3 ± 15,2
Cmax (µg/ml)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

Après administration orale de valganciclovir respectant l’algorithme d’adaptation posologique selon l’état de la fonction rénale, l’exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patients ayant reçu une greffe de coeur, de rein ou de foie.

Après administration de valganciclovir sous forme de solution buvable, des expositions systémiques au ganciclovir équivalentes ont été obtenues en comparaison aux comprimés.

Effet de l’alimentation :: La proportionnalité à la dose de l’ASC du ganciclovir après administration de 450 à 2625 mg de valganciclovir n’a été démontrée que chez le sujet ayant pris des aliments. Lorsque le valganciclovir était administré en présence d’aliments à la dose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la fois pour l’ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne du ganciclovir (environ 14 %), par comparaison à l’administration à jeun. En outre, les variations interindividuelles de l’exposition au ganciclovir diminuent lorsque Rovalcyte est pris avec des aliments. Rovalcyte a toujours été administré avec des aliments au cours des études cliniques. Il est donc recommandé d’administrer Rovalcyte avec des aliments (cf Posologie et Mode d’administration).

Distribution :: En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n’a pas été déterminée. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1 à 2 % sur des concentrations de 0,5 et 51 µg/ml. Le volume de distribution (Vd) du ganciclovir à l’état d’équilibre après administration intraveineuse était de 0,680 l/kg ± 0,161 (n = 114).

Métabolisme :: Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ; aucun autre métabolite n’a été détecté. Aucun métabolite du ganciclovir marqué par un isotope radioactif administré par voie orale (dose unique de 1000 mg) n’a représenté plus de 1 à 2 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou dans l’urine.

Élimination :: Après administration de Rovalcyte, l’excrétion rénale sous forme de ganciclovir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active est la principale voie d’élimination du valganciclovir. La clairance rénale représente 81,5 % ± 22 (n = 70) de la clairance systémique du ganciclovir. L’estimation Bayésienne post hoc de la clairance apparente moyenne du ganciclovir, chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 60 ml/min, est de 14,05 l/h ± 4,13. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance apparente moyenne du ganciclovir est de 8,46 l/h ± 1,67 (40 < ClCr [ml/min] < 60) et de 7,00 l/h ± 1,08 (25 < ClCr [ml/min] < 40).; La demi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est de 4,1 heures ± 0,9 chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières :

Insuffisants rénaux :
L’altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de la posologie est nécessaire chez l’insuffisant rénal (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).
Patients hémodialysés :
Chez les patients hémodialysés, Rovalcyte poudre pour solution buvable est recommandé car il permet une adaptation posologique : cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi.
Insuffisants hépatiques :
La sécurité et l’efficacité de Rovalcyte chez l’insuffisant hépatique n’ont pas été étudiées. L’insuffisance hépatique ne devrait pas affecter significativement la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu’il est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir ; par conséquent, les effets observés avec le ganciclovir sont également applicables au valganciclovir. Dans les études de sécurité préclinique, la toxicité du valganciclovir était la même que celle observée avec le ganciclovir et elle se manifestait à des degrés d’exposition au ganciclovir comparables ou inférieurs à ceux atteints chez l’homme lors du traitement d’attaque.

Ces observations étaient une gonadotoxicité (perte de cellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) qui étaient irréversibles, une myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose cellulaire muqueuse) qui étaient réversibles.

D’autres études ont montré que le ganciclovir est mutagène, carcinogène, tératogène, embryotoxique, aspermatogène (réduction de la fertilité des mâles) et qu’il réduit la fertilité des femelles.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

Solution reconstituée : 49 jours. A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Rovalcyte étant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l’homme, des précautions doivent être prises lors de la manipulation de la poudre et de la solution reconstituée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Éviter l’inhalation et le contact direct de la poudre et de la solution avec la peau et les muqueuses. En cas de contact, laver soigneusement avec de l’eau et du savon. Si de la poudre ou de la solution est en contact avec les yeux, rincer les yeux soigneusement avec de l’eau.

Il est recommandé que le pharmacien reconstitue Rovalcyte poudre pour solution buvable avant de le délivrer au patient.

Préparation de la solution buvable :

Mesurer 91 ml d’eau dans une éprouvette graduée.
Retirer le bouchon de sécurité enfant, ajouter l’eau dans le flacon, puis fermer le flacon avec le bouchon de sécurité enfant. Agiter le flacon fermé jusqu’à ce que la poudre soit dissoute en formant une solution limpide, incolore à brune.
Retirer le bouchon de sécurité enfant et introduire en poussant l’adaptateur flacon dans le goulot du flacon.
Refermer soigneusement le flacon avec le bouchon de sécurité enfant. Ceci permettra le positionnement adéquat de l’adaptateur flacon et assurera la sécurité du bouchon vis-à-vis des enfants.
Noter la date de péremption de la solution reconstituée sur l’étiquette du flacon.

(Cf Modalités de conservation.)

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400938673371 (2008, RCP rév 10.12.2010).


Prix :	276.24 euros (1 flacon + 2 seringues).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
Logistique produits :
Tél : 01 49 35 80 37. Fax : 01 49 35 80 01

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