ZANEXTRA®

Teneur en lactose monohydraté : 92,0 mg/cp.

• Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patients insuffisamment contrôlés par l’administration d’énalapril 20 mg seul.
  
• L’association fixe Zanextra 20 mg/10 mg ne doit pas être utilisée en initiation de traitement de l’hypertension.
  

• Hypersensibilité aux substances actives (énalapril ou lercanidipine), aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou aux inhibiteurs calciques de type dihydropyridines ou à l’un des excipients.
  
• Au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Mises en garde/Précautions d’emploi et Grossesse/Allaitement).
  
• Obstacle à l’éjection du ventricule gauche, y compris sténose aortique.
  
• Insuffisance cardiaque congestive non traitée.
  
• Angor instable.
  
• Infarctus du myocarde datant de moins d’un mois.
  
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), patients dialysés.
  
• Insuffisance hépatique sévère.
  
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4, ciclosporine, jus de pamplemousse (cf Interactions)
  
• Antécédents d’angioedème lié à un traitement antérieur par un IEC.
  
• Angioedème héréditaire ou idiopathique.
  

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les inhibiteurs de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d’une hyperkaliémie peut dépendre de l’existence de facteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d’association avec les médicaments sus-cités.

• Diurétiques épargneurs potassiques ou supplémentation de potassium : les IEC atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs potassiques (exemple : spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les sels de remplacement contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Si leur utilisation concomitante est indiquée en raison d’une hypokaliémie avérée, ils devront être administrés avec prudence et nécessiteront un contrôle fréquent de la kaliémie (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
  
• Lithium : les effets réversibles suivants ont été rapportés lors de l’administration simultanée de lithium et d’IEC (augmentation des concentrations sériques de lithium et effets toxiques). L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter les concentrations sériques de lithium et accroître la toxicité avec les IEC. De ce fait, l’administration d’énalapril et de lithium est déconseillée. Cependant, si cette association est nécessaire, une surveillance étroite des concentrations sériques de lithium doit être mise en place (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
  
• Estramustine : risque de majoration des effets indésirables à type d’oedème angioneurotique (angioedème) : cf Mises en garde/Précautions d’emploi.
  

• Antidiabétiques : des études épidémiologiques ont suggéré que l’administration concomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut entraîner un effet hypoglycémiant plus important, voire un risque d’hypoglycémie. Ces cas sont plus susceptibles de survenir dans les premières semaines du traitement associé, ainsi que chez des patients ayant une insuffisance rénale.
  
• Diurétiques thiazidiques et diurétiques de l’anse : un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peut entraîner une déplétion de la volémie et un risque d’hypotension lors de l’instauration d’un traitement par énalapril (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Les effets hypotenseurs peuvent être diminués par un arrêt du diurétique, en corrigeant la volémie, par l’apport de sel ou en instaurant un traitement avec une dose faible d’énalapril.
  
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : un traitement chronique par AINS peut réduire l’effet antihypertenseur d’un IEC. Les AINS et les IEC ont un effet cumulatif sur l’augmentation de la kaliémie, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. Cet effet est généralement réversible. Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë peut se produire, et ceci particulièrement chez les patients ayant une fonction rénale altérée tels que les patients âgés ou déshydratés.
  
• Baclofène : majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire.
  
• Ciclosporine : la ciclosporine augmente le risque d’hyperkaliémie avec les IEC.
  
• Alcool : l’alcool augmente l’effet hypotenseur des IEC.
  

• Amifostine : majoration de l’effet antihypertenseur.
  
• Antidépresseurs tricycliques/neuroleptiques/anesthésiques/narcotiques : l’administration concomitante de certains médicaments anesthésiques, d’antidépresseurs tricycliques, de neuroleptiques et d’IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
  
• Corticoïdes, tétracosactide (voie générale), sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d’Addison : réduction de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée induite par les corticoïdes).
  
• Autres antihypertenseurs : l’administration concomitante d’énalapril et d’autres antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs de l’énalapril. L’administration concomitante de trinitrine et d’autres nitrates ou d’autres vasodilatateurs peut réduire davantage la pression artérielle.
  
• Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes ou procaïnamide (voie générale) : l’administration concomitante avec les IEC peut entraîner une augmentation des risques de leucopénie.
  
• Antiacides : les antiacides induisent une diminution de la biodisponibilité des IEC.
  
• Sympathomimétiques : les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC. Une diminution des amines vasopressives (exemple : adrénaline) est possible, mais insuffisante pour exclure leur utilisation.
  
• Acide acétylsalicylique et thrombolytiques : l’administration concomitante d’énalapril et d’acide acétylsalicylique (à des doses appropriées pour une prophylaxie cardiovasculaire) ou d’énalapril et de thrombolytiques ne pose pas de difficulté.
  
• Sels d’or : des réactions nitritoïdes (caractérisées par des symptômes à type de bouffées vasomotrices du visage, de nausées, de vomissements et d’hypotension) ont été notifiées dans quelques rares cas de patients recevant un traitement par des sels d’or injectables (aurothiomalate sodique) et un traitement concomitant par un IEC, notamment l’énalapril.
  

• Inhibiteurs du CYP3A4 : la lercanidipine étant métabolisée par l’enzyme CYP3A4, l’administration simultanée d’inhibiteurs et d’inducteurs du CYP3A4 peut interagir avec le métabolisme et l’excrétion de la lercanidipine. L’association de lercanidipine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) est contre-indiquée (cf Contre-indications). Une étude d’interaction avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a montré une augmentation marquée des concentrations plasmatiques de lercanidipine (une augmentation d’un facteur 15 de l’aire sous la courbe [AUC] et une augmentation d’un facteur 8 de la Cmax de l’énantiomère S-lercanidipine).
  
• Ciclosporine : la ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées simultanément (cf Contre-indications). L’administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques des deux médicaments. Une étude sur des volontaires jeunes et sains a montré que les concentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque la ciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alors que l’AUC de la ciclosporine augmente de 27 %. L’administration simultanée de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une élévation des concentrations plasmatiques de lercanidipine d’un facteur 3 et une augmentation de 21 % de l’AUC de la ciclosporine.
  
• Jus de pamplemousse : la lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse (cf Contre-indications). Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipine peut être inhibé par la prise de jus de pamplemousse, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité systémique et de l’effet hypotenseur de la lercanidipine.
  

• Alcool : l’alcool doit être évité compte tenu qu’il peut potentialiser l’effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
  
• Substrats du CYP3A4 : une attention particulière est nécessaire en cas d’association de lercanidipine avec des substrats du CYP3A4 comme la terfénadine, l’astémizole, les antiarythmiques de classe III (exemple : amiodarone, quinidine).
  
• Inducteurs du CYP3A4 : en cas d’administration concomitante de lercanidipine et d’inducteurs du CYP3A4, comme les anticonvulsivants (exemple : phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine, une attention particulière est requise car l’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pression artérielle doit donc être contrôlée plus fréquemment.
  
• Digoxine : l’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patients sous traitement chronique par la ß-méthyldigoxine n’a mis en évidence aucun signe d’interaction pharmacocinétique. Lors d’un traitement par digoxine chez des volontaires sains après administration de 20 mg de lercanidipine, une augmentation moyenne de 33 % de la Cmax de la digoxine a été mise en évidence, alors que ni l’AUC, ni la clairance rénale n’ont été significativement modifiées. Les signes cliniques d’une intoxication à la digoxine doivent être étroitement surveillés chez les patients sous traitement concomitant par digoxine.
  

• Midazolam : après administration orale simultanée de 20 mg de midazolam chez des volontaires âgés, l’absorption de la lercanidipine augmente (d’environ 40 %) et son pic d’absorption diminue (Tmax passant de 1,75 à 3 heures). Les concentrations de midazolam sont restées inchangées.
  
• Métoprolol : lors de l’administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, un ß-bloquant éliminé majoritairement par voie hépatique, la biodisponibilité du métoprolol est restée inchangée, alors que celle de la lercanidipine a été réduite de 50 %. Cet effet peut être causé par la diminution du flux sanguin hépatique par les ß-bloquants et pourrait donc également se produire avec d’autres spécialités de cette classe thérapeutique. Néanmoins, l’administration concomitante de lercanidipine et des ß-bloquants est sans danger.
  
• Cimétidine : l’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg de cimétidine n’entraîne aucune modification significative des concentrations plasmatiques de lercanidipine. À doses plus élevées, la prudence est de rigueur car la biodisponibilité de la lercanidipine, et par conséquent son effet hypotenseur, peuvent être augmentés.
  
• Fluoxétine : une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4), réalisée chez des volontaires sains âgés de 65 ans ± 7 (moyenne, écart-type), n’a pas montré de modification clinique significative de la pharmacocinétique de la lercanidipine
  
• Simvastatine : l’administration répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine simultanément à 40 mg de simvastatine, n’a entraîné aucune modification significative de l’AUC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentation de 56 % de l’AUC de la simvastatine et une augmentation de 28 % de l’AUC de son principal métabolite actif, le ß-hydroxyacide. Il est peu probable que de telles modifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucune interaction n’est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir, tel qu’il est indiqué pour ce type de médicaments.
  
• Warfarine : l’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontaires sains à jeun n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.
  

L’énalapril et l’énalaprilate sont présents dans le lait maternel.

L’excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel est inconnue.

En conséquence, l’utilisation de Zanextra est déconseillée pendant l’allaitement.

Dans quelques cas de fécondation in vitro, les inhibiteurs calciques ont été associés à des modifications biochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, ce qui peut altérer la fonction spermatique. En cas d’échecs répétés de la fécondation in vitro, et en l’absence d’une autre explication, la possibilité que les inhibiteurs calciques soient à l’origine de ces échecs doit être envisagée.

• Peu fréquent : angioedème^*.
  

• Peu fréquent : thrombocytopénie.
  

• Peu fréquent : hypertriglycéridémie^*.
  

• Peu fréquent : anxiété^*.
  

• Fréquent : céphalées, vertiges (y compris vertiges orthostatiques).
  

• Peu fréquent : palpitations.
  

• Fréquent : bouffées vasomotrices.
  
• Peu fréquent : hypotension^*.
  

• Fréquent : toux.
  
• Peu fréquent : douleur pharyngolaryngée^*.
  

• Peu fréquent : douleur abdominale, constipation^*, dyspepsie^*, nausées^*, affection de la langue^*.
  

• Peu fréquent : érythème^*, éruption cutanée^*.
  

• Peu fréquent : arthralgie^*.
  

• Peu fréquent : nycturie^*.
  

• Fréquent : oedèmes périphériques.
  
• Peu fréquent : asthénie, fatigue, sensation d’hyperthermie^*.
  

• Peu fréquent : augmentation des ALAT, augmentation des ASAT.
  

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et inhibiteur calcique (énalapril et lercanidipine) ; code ATC : C09BB02.

Zanextra 20 mg/10 mg est une association fixe d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (énalapril 20 mg) et d’un inhibiteur calcique (lercanidipine 10 mg).

Dans une étude pivot de phase III, en double aveugle, de traitement complémentaire, réalisée chez 327 patients non répondeurs à l’énalapril 20 mg (définis par une pression artérielle diastolique comprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique comprise entre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique a été de – 9,8 mmHg avec l’association énalapril 20 mg/lercanidipine 10 mg, par rapport au groupe sous monothérapie (- 6,7 mmHg, p = 0,013) ; la réduction de la pression artérielle diastolique a été de – 9,2 mmHg pour le groupe sous association fixe contre – 7,5 mmHg (p = 0,015) pour le groupe sous monothérapie.

Le taux de répondeurs n’a pas été significativement supérieur avec l’association fixe par rapport à la monothérapie : 53 % contre 43 % (p = 0,076) pour la pression artérielle diastolique et 41 % contre 33 % (p = 0,116) pour la pression artérielle systolique. Un pourcentage supérieur, mais non significatif de patients sous association fixe a présenté une normalisation de la pression artérielle diastolique (48 % versus 37 %, p = 0,055) et de la pression artérielle systolique (33 % versus 28 %, p = 0,325) par rapport aux patients sous monothérapie. Il n’existe pas de donnée sur l’association énalapril 20 mg/lercanidipine 20 mg.

Le maléate d’énalapril est un sel de l’énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive.

Après absorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Puisque l’ECA est identique à la kininase II, l’énalapril peut également inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effets thérapeutiques de l’énalapril n’est pas encore compris.

Bien que le mécanisme par lequel l’énalapril réduit la pression artérielle soit principalement attribué à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a un effet antihypertenseur même chez les patients ayant des concentrations de rénine basses.

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne une diminution de leur pression artérielle en position debout et allongée, sans augmentation significative de leur fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, un contrôle optimal de la pression artérielle n’est obtenu qu’après plusieurs semaines de traitement. Une interruption brutale du traitement par énalapril n’est pas associée à une augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalement entre 2 et 4 heures après l’administration orale d’une dose unique d’énalapril. Le début de l’effet antihypertenseur est généralement observé après une heure et la réduction maximale de la pression artérielle est observée entre 4 et 6 heures après l’administration. La durée de l’effet est dose-dépendante, cependant, aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.

Des études hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertension artérielle essentielle ont démontré que la réduction de la pression artérielle était associée à une diminution de la résistance artérielle périphérique et une augmentation du débit cardiaque avec peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. Suite à l’administration d’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté tandis que le taux de filtration glomérulaire est resté inchangé. Il n’y a pas eu de signe de rétention sodée ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant des taux faibles de filtration glomérulaire avant traitement, ces taux ont généralement augmenté.

Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques ayant une affection rénale, ont mis en évidence des diminutions de l’albuminurie et de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurie totale après l’administration d’énalapril.

La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridines qui inhibe le flux transmembranaire de calcium vers le muscle cardiaque et les muscles lisses. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est basé sur un effet relaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi la résistance périphérique totale. Grâce à son coefficient de partage membranaire élevé, la lercanidipine possède un effet antihypertenseur prolongé et est dépourvue d’effet inotrope négatif en raison de sa forte sélectivité vasculaire.

Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par la lercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n’a été observée que dans de rares cas chez les patients hypertendus. Comme avec d’autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effet antihypertenseur de la lercanidipine résulte principalement de son énantiomère S.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors de l’administration concomitante d’énalapril et de lercanidipine.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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